Extracto
Antecedentes
Debido a los resultados inconsistentes y no concluyentes, se realizó un meta-análisis para obtener una estimación más precisa de la asociación entre el
miR-499
rs3746444 polimorfismo y el riesgo de cáncer.
Metodología /Principales conclusiones
Una búsqueda sistemática de la Pubmed, base de datos EMBASE (Excerpta Medica) y base de datos de bases de datos (CBM) literatura biomédica china se realizó con la última actualización de la búsqueda el 6 de mayo de 2012. el odds ratio (OR) y su intervalo de confianza del 95% (IC del 95%) se utilizaron para evaluar la fuerza de la asociación. Un total de 15 estudios independientes incluyendo 7.188 casos y 8.548 controles se utilizaron en el metanálisis. En el presente meta-análisis, se encontró una asociación significativa entre el
miR-499 polimorfismo rs3746444
y el riesgo de cáncer en el análisis global (G frente A: OR = 1,10, IC del 95% 1.1 a 1.19,
P
= 0,03; GG + AG contra AA: OR = 1,15, IC del 95% 1.2 a 1.30,
P
= 0,02; GG frente AG + AA: CI OR = 1,07, 95% 0,89-1,28 ,
P
= 0,50; GG en comparación con AA: OR = 1,13, IC del 95%: 0,98 a 1,31,
P
= 0,09; AG contra AA: OR = 1,16, IC del 95%: 1,02 a 1,33 ,
P
= 0,03). En el análisis de subgrupos según la etnia,
miR-499 polimorfismo rs3746444
se asoció significativamente con el riesgo de cáncer en la población asiática. En el análisis de subgrupos según el tipo de cáncer,
miR-499
polimorfismo rs3746444 se asoció significativamente con el cáncer de mama.
Conclusiones /Importancia
Este meta-análisis sugiere una asociación significativa entre
miR-499 polimorfismo rs3746444
y el riesgo de cáncer. A gran escala y los estudios de casos y controles bien diseñados son necesarios para validar el riesgo identificado en el presente metaanálisis
Visto:. Wang F, G Sun, Zou Y, Li Y, Hao L, Pan F (2012) Asociación de
microARN-499 polimorfismo rs3746444
con el riesgo de cáncer: Evidencia de 7188 Casos y Controles 8548. PLoS ONE 7 (9): e45042. doi: 10.1371 /journal.pone.0045042
Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 23 Junio, 2012; Aceptado: August 11, 2012; Publicado: 10 Septiembre 2012
Copyright: © Wang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por becas de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81071986, 81001283, 30971530). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer sigue siendo una causa importante de mortalidad en todo el mundo [1]. Sobre la base de una nueva edición del Informe Mundial sobre el Cáncer de la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer, se estima que aproximadamente 12,7 millones de casos de cáncer y 7,6 millones de muertes por cáncer que se ha producido en 2008 [2]. Hasta el momento, todavía queda mucho por aprender sobre el mecanismo de la carcinogénesis. El aumento de la tasa de incidencia y mortalidad principales investigadores especulan tasa a que los factores dietéticos, infecciosas, culturales, ambientales y /o genéticos pueden estar implicados en la etiología de la enfermedad. Sobre todo, hay una clara evidencia de que los factores genéticos juegan un papel importante en la predisposición individual al cáncer [3].
Los microARN (miRNA) son un subconjunto de los ARN no codificantes cortos y endógenos que regulan la expresión de genes en el puesto -transcriptional nivel, ya sea a través de la represión o la degradación del ARNm de la traducción [4]. MiRNAs se consideran como elemento regulador clave en las redes de expresión génica, lo que puede influir en muchos procesos biológicos, incluyendo la diferenciación celular, la proliferación, la apoptosis y la tumorigénesis [5]. polimorfismo de nucleótido único (SNP) es el tipo más común de variación genética en el genoma humano. SNPs que reside dentro de los genes miARN podría potencialmente alterar diversos procesos biológicos al influir en la biogénesis de miARN y alterar la selección de objetivos [6]. Además, estudios previos han demostrado que las expresiones alteradas de miRNAs juegan un papel crítico en el desarrollo del cáncer [7] - [8]. Por lo tanto, SNPs en miRNAs a su vez puede influir en la susceptibilidad individual a los cánceres.
Se identificó un polimorfismo importante en el
miR-499
con una A al cambio G (rs3746444). El
miR-499 polimorfismo rs3746444
implica un A & gt; G sustitución de nucleótidos que conduce a un cambio de A: T par a G: U desajuste en la estructura del tallo de
miR-499
precursor [ ,,,0],9]. Hasta la fecha, una serie de estudios de casos y controles se han realizado para investigar la asociación entre este polimorfismo y el riesgo de cáncer en poblaciones diversas y múltiples tipos de cáncer [9] - [22]. Sin embargo, estos resultados reportados fueron inconsistentes y no concluyentes. Por lo que sabemos, no hay meta-análisis tuvo como objetivo investigar la asociación de
miR-499 polimorfismo rs3746444
con el riesgo de cáncer. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis para obtener una estimación más precisa de la asociación para ayudarnos a entender mejor la relación entre este polimorfismo y el riesgo de cáncer.
Materiales y Métodos
Identificación de los estudios elegibles
Para examinar la asociación entre el
miR-499 polimorfismo rs3746444
y el riesgo de cáncer, una búsqueda sistemática de la Biblioteca Nacional de Medicina de la base de datos PubMed, Excerpta Medica base de datos (Embase) y la Chinese Biomedical Literature Database EE.UU. (CBM) se realizó con la última actualización de la búsqueda, el 6 de mayo de 2012. las palabras claves utilizadas en las búsquedas incluyen: "O microARN mir O miRNA", "cáncer o carcinoma o tumor o neoplasia", "gen o polimorfismo o alelo o variante", y "499 O rs3746444". La búsqueda se llevó a cabo sin restricción en idiomas o de publicación años
criterios
inclusión y exclusión
Los criterios de inclusión fueron:. 1) Evaluación de
miR-499 polimorfismo rs3746444 y
cánceres; 2) un diseño de casos y controles; 3) suficientes datos publicados para estimar un odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC); 4) sólo se incluyeron los manuscritos de texto completo. Los criterios de exclusión incluyeron: 1) la duplicación de las publicaciones anteriores; 2) resumen, comentario, crítica y editorial. Cuando hubo múltiples publicaciones de la misma población, sólo se incluyó el estudio más grande. Cuando un estudio informó los resultados en diferentes grupos étnicos, los tratamos como estudios separados. Cuando un estudio incluyó sujetos de diferentes países, se extrajeron los datos por separado.
Datos de extracción
La información se extrae cuidadosamente de todas las publicaciones elegibles de forma independiente por dos de los autores de acuerdo con los criterios de inclusión mencionados anteriormente. Las discrepancias se resolvieron mediante discusión entre los dos autores. Si estos dos autores no pudieron llegar a un consenso, a continuación, un tercer autor fue consultado para resolver el conflicto. Artículos identificados para este meta-análisis incluyó un estudio de casos y controles y los datos completos, incluyendo el nombre del primer autor, los sujetos región /país, año de publicación, el cáncer de tipos, definición y número de casos y controles, alelo, así como el genotipo las frecuencias de los dos grupos de casos y controles. Sus listas de referencias Se realizaron búsquedas manuales para identificar los estudios elegibles adicionales. Si los datos de frecuencia de genotipos originales no estaban disponibles en los artículos pertinentes, una solicitud de datos adicionales se enviará al autor correspondiente.
Métodos estadísticos
Se utilizó la lista de verificación PRISMA como el protocolo de los meta-análisis y seguido la directriz (Tabla S1) [23]. Se evaluó Hardy-Weinberg (HWE) para cada estudio mediante la prueba de Chi-cuadrado en los grupos de control.
P Hotel & lt; 0,05 se consideró representativa de salida de HWE. Para el metanálisis, OR y IC del 95% se calcularon para estimar la asociación entre el
miR-499
rs3746444 polimorfismo y el riesgo de cáncer en base a las frecuencias reportadas de alelos y genotipos de casos y controles. Los OR agrupados se llevan a cabo para la comparación de alelos (G frente a A), modelo dominante (GG + AG contra AA), modelo recesivo (GG frente AG + AA), la comparación homocigoto (GG frente AA) y la comparación de heterocigotos (AG contra AA), respectivamente. La importancia de la OR agrupados se determinó por el
Z
-test. La heterogeneidad entre los estudios se evaluó mediante la prueba de Chi-cuadrado Q-estadística basada, y, cuando no es estadísticamente significativa (basado en
P Hotel & gt; 0,10), un modelo de efectos fijos (usando el método de Mantel-Haenszel ) se utilizó para el meta-análisis [24] - [25]. De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios (usando el método de DerSimonian y Laird) para estimar el resumen OR e IC del 95% [26]. La heterogeneidad también se cuantificó mediante el uso de la etiqueta
I
estadística -squared,
Me
2
= 100% x (Q-DF) /Q [27].
evaluación del sesgo de publicación
gráficos de embudo fueron creados para mostrar gráficamente la evidencia de sesgo de publicación, en la que se trazó el error estándar del logaritmo favor o en contra de su OR. Una parcela asimétrica sugirió un posible sesgo de publicación. asimetría del gráfico en embudo fue evaluado por el método de prueba de regresión lineal de Egger [28]. La importancia de la intersección se determinó por el
t-test
(
P Hotel & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa representante de sesgo de publicación). La intersección
a
proporciona una medida de la asimetría, y cuanto mayor sea su desviación de cero cuanto más pronunciada la asimetría
Los análisis se realizaron utilizando el software Review Manager 4.2 (Cochrane Collaboration, http:. //www.cc-ims.net/RevMan/relnotes.htm/) y Stata versión 10 (StataCorp LP, College Station, Texas, EE.UU.). Un
valor de p
inferior a 0,05 se consideró estadísticamente significativo en el estudio, y todos los
Los valores P
eran dos caras.
Resultados
Características de las los estudios
había 104 artículos relacionados con las palabras de búsqueda (PubMed: 27; Embase: 60; CBM: 17). El diagrama de flujo de la Figura 1 resume el proceso de selección de los estudios. Entre estos, 14 publicaciones cumplieron los criterios de inclusión [9] - [22]. En el estudio de Catucci et al. [20], las RUP se presentaron por separado de acuerdo a diferentes países, Alemania e Italia. Por lo tanto, los tratamos como estudios separados. Por lo tanto, se utilizaron un total de 15 estudios independientes incluyendo 7.188 casos y 8.548 controles en el meta-análisis. La Tabla 1 enumera los estudios identificados y sus características principales. Había once estudios de origen asiático [9] - [14], [16], [17], [19], [21] - [22] y cuatro estudios de ascendencia caucásica [15], [18], [20 ]. Los resultados de Hardy-Weinberg prueba de equilibrio para la distribución del genotipo de la población de control se muestran en la Tabla 1. La distribución de genotipos en los controles en 11 de 15 estudios fue de acuerdo con HWE [9] - [12], [16] , [18] - [22].
principales resultados
los principales resultados de este meta-análisis y la prueba de heterogeneidad se muestran en la Tabla 2. en primer lugar, analiza la asociación en la población general. A continuación, con el fin de obtener la consecuencia exacta de la relación entre el
miR-499 polimorfismo rs3746444
y la susceptibilidad al cáncer, se realizaron análisis estratificados según su origen étnico y el cáncer de tipos. Cuando la prueba Q de la heterogeneidad no fue significativa, se realizó análisis utilizando los modelos de efectos fijos. Los modelos de efectos aleatorios se realizaron cuando se detectó heterogeneidad significativa entre los estudios.
Efectos generales para el metanálisis.
En el análisis general, se encontró una asociación significativa entre el
miR-499 polimorfismo rs3746444
y el riesgo de cáncer en el contraste alélica, modelo dominante y la comparación de heterocigotos (G frente a: OR = 1,10, IC del 95% 1.1 a 1.19,
P
= 0,03; GG + AG contra AA: OR = 1,15, IC del 95%: 01.02 a 01.30,
P
= 0,02; GG frente AG + AA: OR = 1,07, IC del 95%: 0,89 a 1,28,
P =
0,50; GG en comparación con AA: OR = 1,13, IC del 95%: 0,98 a 1,31,
P
= 0,09; AG contra AA: OR = 1,16, IC del 95%: 1,02 a 1,33,
P =
0,03).
El análisis de subgrupos de la etnia.
El análisis de subgrupos se estratificó por grupo étnico. El meta-análisis incluyó 11 estudios (4.278 casos y 5.029 controles) en población asiática y 4 estudios (2.910 casos y 3.519 controles) en la raza caucásica.
En la población asiática,
miR-499
rs3746444 polimorfismo se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer en todos los modelos genéticos excepto el modelo recesivo (G frente a: OR = 1,16, IC del 95% 1.4 a 1.28,
P = 0,005
; GG + AG contra AA: OR = 1,25, IC del 95%: 1,08 a 1,45,
P = 0,003
; GG frente AG + AA: OR = 1,05, IC del 95%: 0,78 a 1,41,
P
= 0,75; GG frente AA: OR = 1,23, IC del 95%: 1,01 a 1,50,
P
= 0,04; AG contra AA: OR = 1,28, IC 95% 1,08 a 1,52,
P
= 0,004). En la población caucásica, no se observó una asociación significativa entre el
miR-499 polimorfismo rs3746444
y el riesgo de cáncer en cualquier modelo genético (G frente A: OR = 0,98, IC del 95%: 0,90 a 1,07,
P
= 0,68; GG + AG contra AA: OR = 0,96, IC del 95%: 0,87 a 1,06,
P
= 0,43; GG frente AG + AA: = 1.06, IC 95% 0,87-1,29 O,
P
= 0,60; GG en comparación con AA: OR = 1,03, IC del 95%: 0,83 a 1,28,
P
= 0,78; AG contra AA: OR = 0,95; IC del 95%: 0,85 a 1,06,
P
= 0,34).
El análisis de subgrupos para los tipos de cáncer.
El análisis de subgrupos también se estratificó por tipos de cáncer. El meta-análisis incluyó 4 estudios (2.688 casos y 3.360 controles) basados en el cáncer de mama y 3 estudios (508 casos y 805 controles) basado en el cáncer de hígado.
En diferentes tipos de cáncer,
miR 499
polimorfismo rs3746444 se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer de mama en el contraste alélicas y modelo dominante (G frente a: OR = 1,10, IC 95%: 1,01-1,20,
P
= 0,04; GG + AG contra AA: OR = 1,13, IC del 95% 1.1 a 1.26,
P
= 0,03; GG frente AG + AA: OR = 1,07, IC del 95%: 0,71 a 1,59,
P
= 0,76; GG en comparación con AA: OR = 1,16, IC del 95%: 0,92 a 1,48,
P
= 0,21; AG contra AA: OR = 1,16; IC del 95%: 0,95 a 1,42,
P
= 0,14). No se encontró evidencia de asociación en cualquier modelo genético entre los
miR-499 polimorfismo rs3746444
y el riesgo de cáncer de hígado (G frente A: OR = 1,29, IC 95% 0,89 a 1,87,
P
= 0,18; GG + AG contra AA: OR = 1,23, IC del 95%: 0,94 a 1,60,
P
= 0,12; GG frente AG + AA: = 1.34, IC 95% 0,97-1,85 O,
P
= 0,08; GG en comparación con AA: OR = 1,56, IC del 95%: 0,69 a 3,48,
P
= 0,28; AG contra AA: OR = 1,15, IC del 95%: 0,86 a 1,52,
P
= 0,34).
Evaluación del sesgo de publicación
redireccionamiento parcela y la prueba de Egger se llevaron a cabo para evaluar el sesgo de publicación de los estudios incluidos. Los resultados de las pruebas de regresión lineal de Egger se muestran en la Tabla 3. Se utilizó la prueba de Egger para proporcionar evidencia estadística de simetría gráfico en embudo. En el análisis general, la prueba de Egger detectó evidencia de sesgo de publicación en el contraste de alelos (p = 0,022), el modelo dominante (p = 0,006) y la comparación de heterocigotos (P = 0,008). En el análisis de subgrupos, la prueba de Egger sólo detectó evidencia de sesgo de publicación en población asiática para el modelo dominante (p = 0,023) y la comparación de heterocigotos (P = 0,019). La forma de los gráficos en embudo reveló resultados similares.
Discusión
En el presente metaanálisis con 7.188 casos y 8.548 controles, se encontró una asociación significativa entre el
miR 499
polimorfismo rs3746444 y el riesgo de cáncer. En el análisis de subgrupos de población asiática,
miR-499 polimorfismo rs3746444
se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer. Del mismo modo, en el análisis de subgrupos de cáncer de mama, nuestros datos también indican que este polimorfismo puede ser un factor de riesgo.
En los últimos años, varios meta-análisis se han centrado en las variantes genéticas de
miR-146a
y
miR-196a2
genes en el riesgo de cáncer en general [29] - [33]. Para
miR-146a
rs2910164 polimorfismo, Xu et al. [29] y Qiu et al. [31] ambos mostraron que no se encontraron asociaciones significativas entre el análisis global. Sin embargo, cuatro meta-análisis han identificado que todo el
miR-196a2
alelo C es un factor de riesgo bajo de penetración para el desarrollo de cáncer, especialmente cáncer de mama y en las poblaciones de Asia [29], [30], [ ,,,0],32], [33]. Este hallazgo es similar a la de nuestro meta-análisis, lo que indica que las dos variantes genéticas (
miR-196a2
rs11614913 y
miR-499
rs3746444) puede haber polimorfismos funcionales con un valor potencial en el cáncer desarrollo.
la variación SNP dentro de la secuencia de los genes miARN puede o bien debilitar o reforzar la unión entre miARN y su objetivo. Por lo tanto, esto probablemente conducirá a una regulación correspondiente de la traducción del ARNm diana [5], [34]. En un estudio previo llevado a cabo Jazdzewski et al. [35], los datos sugieren que un polimorfismo común G /C dentro del
pre-miR-146a
secuencia de disminución de la generación de pre y madurar
miR-146a
expresión, condujo a una menor la inhibición eficiente de los genes diana, y contribuyó a la predisposición genética a carcinoma papilar de tiroides. Además, se ha demostrado que la expresión aberrante de genes miARN podría influir en la regulación de genes diana y que participan en la tumorigénesis. La evidencia reciente mostró que el grupo de
miR-143
y
miR-145
afectó el riesgo de carcinoma esofágico de células escamosas través de la regulación oncogénico Fascin Homólogo 1 (FSCN1) [36]. Alshatwi et al. [10] han explorado miARN niveles de expresión en la sangre y se encontró que
miR-499
podría discriminar a los pacientes con cáncer de mama de individuos sanos en pacientes posmenopáusicas, que pueden representar nuevo biomarcador. Por las razones anteriores, se puede plantear la hipótesis de que el polimorfismo rs3746444 en
miR-499
precursor puede alterar el procesamiento de miRNA, y en última instancia cambiar el nivel de miARN maduro. miARN expresión alterada puede influir en la susceptibilidad al cáncer. Como resultado,
miR-499
polimorfismo rs3746444 podría contribuir al riesgo de cáncer.
A pesar de los considerables esfuerzos para explorar la posible asociación entre el
miR-499 polimorfismo rs3746444
y el riesgo de cáncer, algunas limitaciones deben ser tratados. En primer lugar, los resultados deben interpretarse con precaución, como resultado de la heterogeneidad evidente en algunas comparaciones. En segundo lugar, los controles de varios estudios no se ajustan a las expectativas de equilibrio de Hardy-Weinberg, que pueden distorsionar los resultados. Sin embargo, cuando se excluyeron de estos estudios que tenían evidencia de salida de HWE del análisis, puede todavía ser observado una asociación significativa. En tercer lugar, el sesgo de publicación existía en algunas comparaciones, que pueden influir potencialmente los resultados de nuestro meta-análisis. En cuarto lugar, que carecen de suficientes estudios elegibles limitan nuestro análisis estratificado más adelante más tipos de cáncer, como el cáncer de pulmón, cáncer colorrectal y cáncer gástrico. En quinto lugar, para cada estudio de casos y controles seleccionados, nuestros resultados se basaron en estimaciones no ajustadas, mientras que un análisis más preciso podría llevarse a cabo si se dispusiera de datos individuales.
En conclusión, nuestro meta-análisis sugiere una asociación significativa entre
miR-499 polimorfismo rs3746444
y el riesgo de cáncer. En el futuro, a gran escala y los estudios de casos y controles bien diseñados son necesarios para validar el riesgo identificado en el presente meta-análisis.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
Lista de verificación de los elementos a incluir en este meta-análisis.
doi:. 10.1371 /journal.pone.0045042.s001 gratis (DOC)
Reconocimientos
Agradecemos a todas las personas que dan la ayuda para este estudio