Extracto
Aplicaciones
neutrófilos asociados a tumores (TAN) se han reportado en una variedad de tumores malignos. Hemos llevado a cabo un meta-análisis-actualizada para evaluar el papel pronóstico de TAN en el cáncer.
Método
Pubmed, Embase y la red de bases de datos de ciencias en busca de estudios publicados hasta abril se calcularon 2013. los ratios combinados de riesgo (HR) y sus correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC). También se evaluó el impacto de los neutrófilos y la localización primaria de anticuerpos.
Resultados
Se incluyeron un total de 3946 pacientes con varios tumores sólidos procedentes de 20 estudios. Alta densidad de neutrófilos intratumorales se asociaron de forma independiente con la supervivencia desfavorable; los CR agrupados fueron de 1,68 (IC del 95%: 1,36 a 2,07, I
2 = 55,8%,
p Hotel & lt; 0,001) para la supervivencia libre de recurrencia (SLR) la supervivencia /libre de enfermedad (DFS) , 3,36 (IC del 95%: 2,08 a 5,42, I
2 = 0%,
p Hotel & lt; 0,001) para la supervivencia específica del cáncer (CSS) y CI 1,66 (95%: 1,37 a 2,01, me
2 = 70,5%,
p Hotel & lt; 0,001) para la supervivencia global (SG). neutrófilos y peritumoral del estroma no fueron estadísticamente significativamente asociados con la supervivencia. Cuando se agrupan por el anticuerpo primario, los CR agrupados fueron (IC del 95%: 1,47 a 2,22, I
2 = 67,7%,
p Hotel & lt; 0,001) 1,80 para CD66b, y CI 1,44 (95%: 0,90 a 2,30, I
2 = 45,9%,
p = 0,125
) para CD15, lo que sugiere que CD66b TAN positivo podría tener un valor mejor pronóstico que el CD15.
Conclusión
Los altos niveles de neutrófilos intratumorales están asociados con la supervivencia libre de recurrencia, el cáncer-específica y global desfavorable
Visto:. Shen M, P, Hu, Donskov F, G Wang, Liu Q, Du J (2014 ) asociados a tumores neutrófilos como un nuevo factor pronóstico en el cáncer: una revisión sistemática y meta-análisis. PLoS ONE 9 (6): e98259. doi: 10.1371 /journal.pone.0098259
Editor: William B. Coleman, Universidad de Carolina del Norte Facultad de Medicina, Estados Unidos de América
Recibido: 6 Febrero, 2014; Aceptado: 30 de abril de 2014; Publicado: 6 Junio 2014
Derechos de Autor © 2014 Shen et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. El trabajo fue apoyado por el plan de desarrollo de la ciencia y la tecnología Provincial de Shandong (2012GG0021836), Fundación de Ciencias Naturales Provincial de Shandong (ZR2013HZ001). FD ha recibido beca de investigación del Fondo de Investigaciones Sanitarias de la central región de Dinamarca y la Sociedad Danesa del Cáncer. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Además de las células de cáncer, una lesión tumoral contiene un número de células reclutadas que contribuyen a las características del cáncer mediante la creación del microambiente del tumor [1]. Las células estromales, vasos sanguíneos y células inflamatorias infiltrantes son los principales componentes del microambiente del tumor [2]. Estas células permiten y sostienen la mayor parte de las características del cáncer a través de comunicaciones recíprocas con las células de cáncer neoplásicas [3]. Un infiltrado de leucocitos, que comprende mastocitos, células T, células asesinas naturales (NK), células T reguladoras (T-regs), células supresoras mieloides derivadas (MDSC), los macrófagos asociados a tumores (TAM) y neutrófilos asociados a tumores (TAN ) son los participantes clave del microambiente tumoral en el que puedan promover o inhibir la formación y el desarrollo del cáncer [4] [5].
granulocitos neutrófilos son los más abundantes leucocitos circulantes y representan la primera línea de defensa inmune contra invasores patógenos. El papel y las características de TAN en el cáncer no están bien definidos y se ha considerado insignificante hasta hace poco tiempo debido a su corto periodo de vida y el fenotipo totalmente diferenciada [4]. El primer informe de los neutrófilos sanguíneos periféricos asociados con la supervivencia a corto de 5 años en los seres humanos se publicó en 1970 [6]. El primer estudio para identificar la presencia de TAN mediante el uso de técnicas de inmunohistoquímica (IHC) como un factor de mal pronóstico independiente en el ser humano y para incorporar TAN en un modelo de pronóstico de riesgo sobre la base de las características clinicopatológicas establecidos fue publicado en 2006 [7].
Recientemente, el papel pronóstico de TAN se ha asociado con un mal resultado clínico en varios cánceres humanos, más notablemente en el carcinoma de células renales (RCC) [7], [8], melanoma [9], el cáncer colorrectal (CRC) [10 ], carcinoma hepatocelular (HCC) [11] - [14], colangiocarcinoma intrahepático (CCI) [15], gástrico [16], carcinoma pancreático ductal (PDC) [17] y de cabeza y cuello (CCC) [18]. Sin embargo, otros estudios han demostrado no tener ningún conflicto entre TAN y pronóstico desfavorable [19] - [22]. Aunque convincente, estos hallazgos están limitados por diseño retrospectivo o un solo tipo de tumor. De hecho, el nivel-1 evidencia general que soporta un exceso de mortalidad en los pacientes con altos niveles de bronceado es deficiente. Por lo tanto, se realizó el primer meta-análisis para evaluar el efecto del TAN en pacientes con cáncer.
Materiales y Métodos
Buscar identificación
PubMed, Embase y Web of Science se utilizaron para buscar los artículos originales que analizan el valor pronóstico de TAN en el cáncer humano, por medio de palabras clave de forma variable combinados: 'neutrófilos', 'neutrófilos infiltrantes de tumor »,« neutrófilos asociada al tumor "," neutrófilos polimorfonucleares', 'cáncer "," carcinoma "," tumor "," pronóstico "," pronóstico ", y" el resultado clínico ". La última búsqueda se actualizó el 25 de abril de 2013, y fue utilizado sin fecha límite inferior. También se realizaron búsquedas de referencias de las bibliografías de todos los estudios elegibles y las revisiones sistemáticas relevantes. Al mismo tiempo, se estableció contacto con los autores de los artículos elegibles siempre que los datos no estaban disponibles esenciales de las literaturas originales.
Los criterios de elegibilidad
Los criterios de inclusión y exclusión se hicieron antes de que cualquier meta-análisis de los datos . Los estudios tenían que cumplir los siguientes criterios: (1) ensayos tuvieron que lidiar con el cáncer humano; (2) medir la expresión de los neutrófilos en el tejido tumoral; (3) evaluar la asociación entre TAN y el resultado de los pacientes con suficientes detalles para permitir el cálculo de los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) de cada resultado y sus intervalos de confianza del 95% (IC); (4) TAN se dicotomizó como valor "bajo" o valor de corte equivalente "alto" y; (5) publicada como documento completo en Inglés. Cuando una parte o la totalidad de los pacientes participaron en más de una publicación, sólo el estudio más completo o más informativos se incluyó en este análisis.
Datos de extracción
Se revisaron todos los artículos potencialmente relevantes y se extrajeron de forma independiente por dos investigadores (MX. S. y PP. H.), y los desacuerdos se resolvieron mediante discusión y las partes controversiales fueron adjudicadas por un tercer investigador (JJ. D). Con el fin de garantizar la calidad de los meta-análisis, se siguieron las directrices proporcionadas por los Artículos de Información preferidos para revisiones sistemáticas y meta-análisis (PRISMA) de los estados [23]. La información obtenida de las investigaciones incluyó autor, año de publicación, país de población, tamaño de la muestra, la histología, el estadio, el anticuerpo primario, los neutrófilos ubicación, criterios de corte, corte de valor, el tiempo de seguimiento, recursos humanos y el análisis de supervivencia.
el análisis estadístico
Para la agregación cuantitativa de los resultados de supervivencia, que mide el valor pronóstico de TAN por los CR y los asociados del 95% IC. Un HR extraída & gt; 1 indican un peor resultado para el alto nivel de TAN. El resultado fue considerado estadísticamente significativo sólo cuando los IC del 95% no se superponían con 1. En los ensayos evaluados, si los CR e IC 95% no fueron ni reportadas directamente, ni proporcionada por los autores después de la solicitud, que se estimaron en lo posible de acuerdo con la Tierney métodos [24] (N = 7).
Hemos utilizado el I
2 estadísticas para detectar la heterogeneidad entre los diferentes subgrupos. Las estimaciones agrupadas del valor pronóstico de TAN se calcularon utilizando el modelo de efectos aleatorios en función de la heterogeneidad obvia con I
2 & gt; 50%; de lo contrario, se utilizó el modelo de efectos fijos. Evaluación del sesgo de publicación se ha realizado mediante un gráfico de embudo con el test de Begg y el análisis del ajuste y relleno. También se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar el impacto de los resultados de estos estudios elegibles. Todas las pruebas estadísticas fueron de dos caras y las diferencias en el
p Hotel & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa. Software estadístico Stata (versión 12.0 Stata Corp, College Station, TX, EE.UU.) se utilizó para todos los análisis en nuestro análisis.
Resultados
Identificación de los estudios pertinentes
Totalmente se identificaron 3962 estudios potencialmente relevantes después de las búsquedas iniciales. Sobre la base de los títulos y resúmenes de detección 3923 estudios fueron excluidos, y los 39 restantes fueron evaluados en texto completo. Después de revisar las bibliografías de estos 39 estudios, hemos añadido 5 estudios para el metanálisis. De los 44 estudios candidatos, 9 estudios no estaban directamente relacionados con los resultados específicos; 2 estudios no proporcionaron datos suficientes para calcular los datos de supervivencia; 9 estudios estaban relacionados con tumor infiltrante macrófagos, eosinófilos o linfocitos en lugar de los neutrófilos; Sólo 1 estudio informó los datos de superposición; 2 estudios no evaluaron la expresión de TAN como variables dicotómicas; 1 estudio en relación con el carcinoma bronquioloalveolar se excluyó porque los neutrófilos se midieron en el líquido del lavado broncoalveolar en lugar de tejido tumoral. En consecuencia, 20 artículos con un número total de 3946 pacientes fueron aceptados para nuestro meta-análisis (Fig. 1).
Características de los estudios incluidos
Las características de los estudios retenidas se enumeran en la Tabla 1. en nuestro análisis, los neutrófilos se clasifican en tres grupos de acuerdo con las localizaciones de neutrófilos dentro de los compartimientos tumorales: intratumoral (en nidos tumorales), peritumoral (un área de estroma adjacented a los nidos del tumor se denotan como peritumoral, si se observó menos de células de un tumor en el campo de visión), y del estroma (un área se denota como estromal si no se observaron células tumorales en el campo tejido estroma peritumoral de vista) [25]. Tamaño de la muestra se refiere al número de pacientes evaluados para TAN
Los estudios elegibles incluyeron 5 estudios para el CHC (n = 1.044) e ICC (n = 123) [11] - [15]., 4 estudios para HNC (n = 360) [18], [21], [22], [26], 2 estudios para el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM, n = 967) [20], [27], 2 estudios para el CCR (n = 206) [7], [8], 2 estudios para el carcinoma gástrico (n = 388) [16], [19], 2 estudios de CRC (n = 359) [10], [28] y 1 estudio para el carcinoma cervical (CC, n = 101) [29], el melanoma (n = 186) [9] y el PDC (n = 212) [17], respectivamente.
Los resultados clínicos se evaluaron en cada estudiar. 16 estudios que incluyeron 3353 pacientes tuvieron una supervivencia global (SG) como el criterio principal de valoración [7] - [12], [14] - [22], [27]. Todo de 16 estudios evaluaron los neutrófilos intratumoral; 2 estudios evaluaron los neutrófilos peritumoral; y 2 estudios evaluaron los neutrófilos del estroma. Un estudio evaluó diversas localizaciones de neutrófilos en el compartimiento del tumor y tenía varios criterios de valoración de supervivencia se incluyeron en los análisis en repetidas ocasiones [30].
10 estudios que incluyeron 2139 pacientes informaron datos sobre la supervivencia libre de recurrencia (SLR) /supervivencia libre de enfermedad (DFS) [8], [9], [11] - [14], [17], [20], [26], [29]. Todos los 10 estudios evaluaron los neutrófilos intratumoral, 3 evaluaron los estudios neutrófilos peritumoral, y 3 estudios evaluaron los neutrófilos del estroma. Además, los 3 estudios [8], [9], [28] incluyendo 437 pacientes tuvieron una supervivencia específica del cáncer (CSS) como criterio de valoración.
En cuanto al método para identificar TAN, 17 estudios utilizaron IHC para detectar la expresión de TAN. Se utilizó el anticuerpo monoclonal contra CD66b en 15 estudios, y se usó el anticuerpo monoclonal contra CD15 en 2 estudios. Hematoxilina-eosina (H & amp; E) tinción se utilizó en 3 estudios. Los neutrófilos fueron evaluados mediante el uso de estereología (5 estudios), la cuantificación automática computarizada (4 estudios) y los métodos semicuantitativos (11 estudios). La expresión de TAN fue dicotomizó en niveles altos y bajos o grupos presentes y ausentes, y los valores de corte de 20 ensayos fueron listadas en la Tabla 1. Un total de 15 estudios utilizó la mediana o la media de los niveles como valores de corte, 2 estudios utilizaron los valores de corte fijos y 3 estudios no mencionaron la información detallada sobre los criterios de corte.
HR
el metanálisis
Entre los 20 estudios, 9 estudios presentados y 95% IC tanto para los clasificadores no ajustados y ajustados. Cuando ambos CR no ajustados y ajustados fueron extraídos de los documentos originales, las HR ajustados fueron incluidos en el análisis. Este análisis se denota como el análisis de asociación máximo ajustado [31], que hemos discutido principalmente por debajo. A la inversa, si los CR no ajustados fueron incluidos en el meta-análisis, este análisis se denota como el análisis crudo (sin ajustar) [31]. Todos los CRI agrupados calculados se muestran en la Tabla 2. Sin embargo, no hubo una diferencia obvia en los CR agrupados entre el análisis de asociación máximo ajustado y el análisis crudo.
Los neutrófilos fueron divididos en intratumoral, peritumoral, y estromal en todos los estudios, los análisis de supervivencia con la evaluación del sistema operativo, CSS, RFS y DFS. Para los análisis cuantitativos, se calcularon los CR combinados para todos los ensayos disponibles agrupados por sistema operativo, RFS /DFS, y CSS. El metanálisis para evaluar la SG como criterio de valoración se realizaron en 16 estudios, el CR agrupado de los neutrófilos intratumoral fue de 1,66 (IC del 95%: 1,37 a 2,01, I
2 = 70,5%) (Fig. 2 A), lo que indica que la alta densidades de neutrófilos intratumorales se asociaron de forma independiente con la supervivencia corta en varios tipos de cáncer. Las altas densidades de neutrófilos presentados en otras áreas de los compartimentos de tumores no tenían estadísticamente significativa asociación con OS; los CR combinados fueron de 1,66 (IC del 95%: 0,64 a 4,32, I
2 = 87,2%) para peritumoral y 1,10 (IC del 95%: 0,76 a 1,61, I
2 = 56,8%) para los neutrófilos del estroma respectivamente ( la Tabla 2).
(a) Forrest parcela para evaluar el efecto global de TAN en el sistema operativo en todos los pacientes con cáncer. (B) Forrest parcela para evaluar el efecto global de color fuego en RFS /DFS en todos los pacientes con cáncer.
Los altos niveles de neutrófilos intratumorales se asociaron significativamente con la corta RFS /SSE (CRI = 1,68 IC, 95% : 1,36 a 2,07, I
2 = 55,8%), mientras que peritumoral (HR = 1,80 IC del 95%: 0,96 a 3,37, I
2 = 73,5%), y del estroma (HR = 1,27 IC, 95% : 0,75 a 2,16, I
2 = 76,8%) fueron no (figura 2B).. Neutrófilos elevadas densidades intratumorales también se asociaron significativamente con un mal CSS (HR = 3,36 IC del 95%: 2,08 a 5,42, I
2 = 0%) (Tabla 2)
A continuación, con el fin de más. investigar el papel pronóstico de los neutrófilos intratumorales en diferentes tipos de cáncer, se agruparon los estudios elegibles por tipos de cáncer. En HCC e ICC, los datos demostraron altos neutrófilos intratumorales como indicador pronóstico de pronóstico desfavorable en comparación con aquellos con niveles bajos, el CR combinado = (IC del 95%: 1,33 a 2,43, I
2 = 57,7%) 1,80 para el sistema operativo, y (IC del 95%: 1,33 a 1,88, I
2 = 36,9%) HR = 1,58 para la RFS /DFS (figura 3A.). De alta densidad de TAN se asoció con OS corto en HNC (HR = CI 1,69, 95%: 1,10 a 2,60, I
2 = 0%) (Fig 3B.), En NSCLC (HR = CI 1,16, 95%: 1,00 a 1,35, I
2 = 0%) (figura 3C), en el CCR (HR = 2,69; IC del 95%:.. 1,89 a 3,83, I
2 = 0%) (figura 3D), pero no en el carcinoma gástrico (HR = 1,20 IC del 95%: 0,50 a 2,89, I
2 = 84,6%) (figura 3E.). Debido a la limitación del número de estudios elegibles, los análisis de subgrupos del melanoma, CC, no se realizaron PDC, y el CRC.
horas de pacientes con HCC se reportan como (A). Horas de pacientes HNC se indican como (B). CRI de los pacientes con CPNM se reportan como (C). CRI de pacientes con CCR son reportados como (D). CRI de pacientes con carcinoma gástrico se presentan como (E).
Para evaluar el efecto del anticuerpo primario, los estudios se agruparon de acuerdo con el anticuerpo primario utilizado. El CR agrupado de los estudios que evalúan el sistema operativo para los neutrófilos intratumoral fue (IC del 95%: 1,47 a 2,22, I
2 = 67,7%) 1,80 para CD66b, y de 1,44 (IC del 95%: 0,90 a 2,30, I
2 = 45,9%) para CD15 (Tabla 2).
la heterogeneidad se observa entre los 16 ensayos que tenían Indepedent OS como el punto final (I
2 = 70,5% para intratumral, I
2 = 87,2 % para peritmoral, y yo
2 = 56,8% para los neutrófilos del estroma), así como 10 ensayos independientes que tenían RFS /DFS como el punto final (I
2 = 55,8% para intratumral, I
2 = 73,5% para peritmoral, y yo
2 = 76,8% para los neutrófilos del estroma). En los análisis de subgrupos de tipos de tumores, la heterogeneidad se observa en HCC y el ICC (I
2 = 57,7%) y el carcinoma gástrico (I
2 = 84,6%) la evaluación del sistema operativo para los neutrófilos intratumorales mientras que no se observó heterogeneidad en otros subgrupos .
el sesgo de publicación y análisis de sensibilidad
el sesgo de publicación se evaluó mediante un gráfico de embudo con el test de Begg y el análisis del ajuste y relleno. Entre participaron 16 estudios que evaluaron el sistema operativo para los neutrófilos intratumoral, el
p
valor fue de 0,260 para la prueba de Begg. Y el análisis del ajuste y relleno imputada 5 estudios, que no puedan alterar los resultados. Estos métodos sugirieron que no se observó sesgo de publicación en el subgrupo evaluar OS para los neutrófilos intratumoral. Por otra parte, nuestros datos indican que no se observó sesgo de publicación entre los 10 estudios que evaluaron RFS /DFS y neutrófilos intratumorales (
p = 0,152
para la prueba de Begg, el análisis del ajuste y relleno imputada 2 estudios, que no alterarían los resultados).
el análisis de sensibilidad investiga la influencia de un único estudio sobre la estimación meta-análisis global, que calcula los CR agrupados por omitir un estudio en cada turno. Los resultados de análisis de sensibilidad muestran si los estudios son convincentes y estable. En nuestro análisis, se demostró que todos los datos que evalúan el papel pronóstico de los niveles de neutrófilos intratumorales en todos los pacientes con cáncer se mantuvieron estables con el sistema operativo como el punto final (Fig. 4A), también RFS /DFS como el punto final (Fig. 4B).
análisis (a) Sensibilidad de los estudios evaluaron los neutrófilos intratumorales expresión en el sistema operativo. (B) Análisis de sensibilidad de los estudios evaluaron los neutrófilos intratumorales expresión de RFS /DFS.
Discusión
Para nuestro conocimiento, este es el primer meta-análisis para analizar los altos niveles de neutrófilos intratumorales como un factor pronóstico independiente de corto RFS /DFS, CSS y SG en los pacientes con cáncer. La heterogeneidad en los resultados de los pacientes a cirugía o intervención médica ha sido un reto para muchos años. Esta meta-análisis enfatiza un componente significativo de que la heterogeneidad vino de diferencias a nivel de la infiltración de neutrófilos dentro del microambiente del tumor. El hecho de que diferentes tipos histológicos de cáncer todos comparten en común la infiltración de neutrófilos, puede deberse al TAN como un nuevo factor pronóstico en el cáncer que debe evaluarse aún más
.
La implicación de los meta-análisis es que el riesgo de recurrencia o muerte se incrementa en al menos un 66% si se detectan niveles elevados de neutrófilos intratumoral. Por lo tanto, los pacientes con neutrófilos intratumorales deben tener un seguimiento más estrecho. intratumorales neutrófilos también pueden servir como un nuevo factor de estratificación en los ensayos aleatorios. Por otra parte, la incorporación de neutrófilos intratumoral en modelos de pronóstico actuales basados en características clinicopatológicas establecidos y validados sigue siendo una prioridad.
Las respuestas inflamatorias juegan un papel importante en diferentes etapas de desarrollo tumoral, invasión y metástasis. Sin embargo, el papel de los neutrófilos en el microambiente tumoral se ha considerado insignificante hasta hace poco [4], en contraste con la TAM bien caracterizado [30]. Sin embargo, en los últimos años nuevos datos han puesto de relieve un importante papel de TAN en pacientes con cáncer. Estas observaciones clínicas están fuertemente apoyados por los estudios funcionales que muestran que las células cancerosas y /o de otras células en el microambiente tumoral modular neutrófilos a infiltrarse en el tejido tumoral y para adquirir las actividades de promotores de tumores, tales como la angiogénesis [32], la migración, invasión, metástasis, mutagénesis o inmunosupresión [33]. Los neutrófilos diafonía con las células tumorales a través de la producción de citoquinas y otras moléculas [34] ya través de la interacción con otras células en el microambiente del tumor [35]. Es importante destacar que, en el cáncer humano invasivo bien establecido el papel pronóstico negativo de TAN ha sido sorprendentemente consistente y clara [36]. La presente meta-análisis se suma a esta evidencia y debe impulsar una mayor investigación en esta área.
En nuestro análisis, se agruparon los 20 estudios que incluyeron 3946 pacientes y se observó una alta densidad de neutrófilos intratumorales estadísticamente asociados con el sistema operativo desfavorable. Esto fue evidente para todos los cánceres combinados y para todos los subtipos de cánceres excepto carcinoma gástrico. Los resultados contradictorios en el carcinoma gástrico hacen hincapié en la importancia de utilizar IHC moderna en las evaluaciones de los neutrófilos intratumoral. Aunque el resultado fue en el CPNM valor limítrofe con IC del 95% de 1,0 a 1,35, muchos meta-análisis parece que es estadísticamente significativa [37] [38]. Se necesita más investigación para validar los resultados como el número de estudios en cada tipo de cáncer era pequeña. Además, los altos niveles de neutrófilos intratumorales se asociaron significativamente con la corta RFS /DFS y CSS, especialmente en el CHC. Sin embargo, los CR agrupados de neutrófilos peritumoral y estromales no fueron estadísticamente significativas. Estos resultados pueden sugerir que los neutrófilos infiltrados en los nidos tumorales fueron el factor de predicción más precisa de un peor pronóstico en el cáncer humano. Sin embargo, los resultados obtenidos en los compartimentos del estroma peritumoral y deben interpretarse con precaución ya que el número de estudios que evaluaron los neutrófilos en diversas localizaciones del compartimiento del tumor fue baja (n = 4) y CRI para la neutrófilo peritumoral tenían aproximadamente el mismo nivel de la gama (HR 1.66- 1.8) como para las evaluaciones de neutrófilos intratumoral. Esto puede reflejar la importancia de la actividad de los neutrófilos en los nidos tumorales y la migración de la frontera del tumor, si las comunicaciones recíprocas entre las células tumorales y la infiltración de neutrófilos pueden ser anticipados a ser alta y esto se debe estudiar más a fondo. Sin embargo, las evaluaciones sistemáticas de los neutrófilos en los diferentes compartimentos, es decir, intratumoral, peritumoral y del estroma, y la correlación de estos subconjuntos de células con otras características clínico-patológicas y los resultados clínicos son engorrosos y técnicamente desafiante. Se ha sugerido que una simple estimación del número total de neutrófilos en relación con el número total de CD8
+ linfocitos en el área del tumor global es más fácil y más rápido y clínicamente traducible en términos de importancia pronóstica [29].
Se evaluó el impacto del anticuerpo primario. Los datos indicaron que CD66b TAN positivo podría tener un mejor valor pronóstico que el CD15. Sin embargo, en el subgrupo que tenía OS como el punto final, los datos deben interpretarse con cautela ya que el número de estudios que evaluaron los neutrófilos intratumorales con el anticuerpo CD15 fue pequeño (n = 2). Los leucocitos expresan muchos marcadores de superficie celular, pero se limita a CD66b neutrófilos activados [39] [40]. Mientras CD15, también llamado sialil Lewis x (sLex), se expresa en la superficie de los leucocitos [41], principalmente en neutrófilos, eosnophils, y parte de los monocitos, y no reflejan el estado de activación de los neutrófilos. Además, CD15 se ha demostrado que se expresa de vez en cuando en las células tumorales [42], [43]. Ningún estudio ha evaluado ambos anticuerpos en paralelo.
Los métodos de evaluación de TAN se variaron en el presente estudio. métodos semicuantitativos son de fácil y rápido, pero subjetivo y entre observadores pueden existir variaciones. Estereología evaluaciones son objetivas y reproducibles, pero laborioso, complicado y requieren una formación especializada. análisis de imágenes digitales (DIA) es un método emergente y de alto rendimiento para las evaluaciones cuantitativas automatizadas de secciones immunostained pero todavía puede ser sensible a la variación de procesamiento de tejidos, los protocolos de IHC, la tinción inespecífica, y la definición de la región de interés. Sin embargo, la relevancia clínica y aplicabilidad de las evaluaciones TAN están garantizados métodos más eficientes. Recientemente, un estudio comparativo demostró protocolos de DIA para proporcionar resultados rápidos, robustos, y potencialmente clínicamente aplicables con información pronóstica comparables al método estereología considerablemente engorroso [44].
Varias fuentes de heterogeneidad deben ser considerados en el presente estudio . La heterogeneidad estadística puede debido a las diferencias en los tipos de carcinomas, el método y la evaluación de la tinción, el anticuerpo primario, la localización de los neutrófilos, método de evaluación, criterios de corte, el valor de corte, las variables utilizadas para la correspondencia y ajuste. A pesar de todos los posibles sesgos mencionados, los datos eran estables y convincente, como lo demuestra el análisis de sensibilidad y el análisis del ajuste y relleno.
No se estiman los CRI agrupados en los datos ajustados como los CR de otras negativas los resultados no se informaron en etapas de regresión de Cox análisis debido a que no estaban en la ecuación. Los valores de corte fueron diferentes en cada estudio. 14 estudios utilizaron la mediana o niveles medios como valores de corte, y sólo 1 estudio utilizó valor de corte fijo. Se hace hincapié en la importancia de confirmar un valor "estandarizada" cut-off para futuros estudios. Además, los diferentes anticuerpos y métodos para la evaluación de la tinción primaria pueden dar lugar a diferentes resultados. Por lo tanto, para mejorar la calidad de las investigaciones, se necesitan protocolos estandarizados futuras.
Nuestro estudio tiene limitaciones. En primer lugar, todas las literaturas eligibly en este meta-análisis fueron publicados en Inglés. Esto puede representar bajo estudios negativos en el meta-análisis [45]. En segundo lugar, varios elementos podrían afectar a los CR combinados, tales como las diferencias en el país de la población, las características de los pacientes, el tiempo de seguimiento, corte de criterios, valor de corte y las variables utilizadas para la correspondencia y ajuste. En tercer lugar, hubo algunas diferencias menores entre la HR exacta y los datos extrapolados, de acuerdo con el método de Tierney [24].
Conclusión
En resumen, el meta-análisis demostró altos niveles de neutrófilos intratumorales se asociaron significativamente con la supervivencia desfavorable y recurrencia en el cáncer humano, especialmente en HCC y CPI, HNC, NSCLC y RCC. Por otra parte, el principal anticuerpo CD66b podría ser una mejor elección para evaluar el papel pronóstico de TAN en lugar de CD15 ya que el antígeno CD66b-positivos se asigna a los neutrófilos activados. Se anima a realizar más investigaciones para comprender el mecanismo y la funcionalidad de TAN en el cáncer.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1. Lista de verificación
PRISMA
doi:. 10.1371 /journal.pone.0098259.s001 gratis (DOC)
Reconocimientos
Los autores desean agradecer a todos los investigadores de la estudios primarios y todos los miembros de nuestro equipo. Además, agradecemos a FD, Hanne Krogh Jensen, y Andreas Carus para que nos proporciona los datos no publicados.