Extracto
Antecedentes
CagA interacción celular mediante la activación de la vía de señalización de ERK puede ser un punto de partida en el desarrollo de cáncer gástrico. Este estudio tuvo como objetivo evaluar si los genes implicados en las vías de señalización corriente abajo ERK activados por CagA son marcadores genéticos susceptibles para el cáncer gástrico.
Métodos
En la fase de descubrimiento, un total de 580 SNPs dentro de + /-5 kpb de 30 genes candidatos fueron genotipo para examinar una asociación con el riesgo de cáncer gástrico en el centro de Corea del Multi-cáncer cohorte (100 incidentes series de casos y controles de cáncer gástrico). Los más importantes SNPs (crudas o permutados
p
valor & lt; 0,02) identificados en el análisis de descubrimiento fueron re-evaluados en la fase de extensión utilizando el modelo de regresión logística no condicional (400 conjuntos de casos y controles de cáncer gástrico). Combinado análisis incluyendo pooled- y meta-análisis se llevaron a cabo para resumir todos los resultados.
Resultados
24 SNPs en ocho genes (ERK, Dock180, C3G, Rap1, Src, CRKL, MEK y CRK) se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer gástrico en el individuo análisis de SNP en la fase de descubrimiento (
p Hotel & lt; 0,05). En la extensión de los análisis, rs5999749, rs4635002 Dock180 ERK y rs7853122 C3G mostraron efectos significativos marginal de dosis génica para el cáncer gástrico. En consonancia, el análisis combinado final, presentado como los SNPs asociados significativamente con el riesgo de cáncer gástrico (OR = 1,56, [IC del 95%: 01/19 hasta 02/06], OR = 0,61 [IC del 95%: 0,43-0,87], OR = 0,59, [95 % IC: 0,54-0,76], respectivamente)
conclusiones
Nuestros hallazgos sugieren que rs5999749, rs4635002 Dock180 ERK y rs7853122 C3G son determinantes genéticos en la carcinogénesis gástrica
Cita.. : Yang JJ, Cho LY, Ma SH, Ko KP, Shin A, Choi A, et al. (2011) Oncogénicos CagA Promueve gástrico riesgo de cáncer a través de la Activación de ERK vías de señalización: un estudio de casos y controles anidados. PLoS ONE 6 (6): e21155. doi: 10.1371 /journal.pone.0021155
Editor: Patrick Tan, Duke-Universidad Nacional de Singapur Escuela de Medicina de Graduados, Singapur
Recibido: 22 Julio, 2010; Aceptado: 21 de mayo de 2011; Publicado: 16 Junio 2011
Derechos de Autor © 2011 Yang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue apoyado por una beca del Programa básico de Investigación de Ciencias a través de la Fundación Nacional de Investigación de Corea (NRF), financiado por el Ministerio de Educación, Ciencia y Tecnología [KRF-2007-313-E00175] y [NRF-2009-0.066.258]. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Helicobacter pylori (
H. pylori
) es una causa probada de la carcinogénesis gástrica [1]. Sin embargo, su efecto absoluto puede ser modificado por factores de riesgo de susceptibilidad individuales, tales como variantes genéticas y
H. pylori
características virulentas [2], [3]. antígeno asociado a la citotoxina (CagA), un
H. pylori
inmunoproteína, es un factor crucial para la susceptibilidad individual y se asocia con los resultados clínicos graves, incluyendo cáncer gástrico [4], [5], [6]. En las células epiteliales gástricas, CagA interfiere con diversas vías de transducción de señales, tales como la señalización [3 Dock180-Rac1-WAVE-Arp2 /3, C3G-Rap1-BRAF MEK, Sos1-hras-Raf1 y-Raf-MEK-ERK Ras ], [7], [8], [9]. Señales modificadas por CagA inducen cambios celulares como la apoptosis, la proliferación, y la mortalidad celular, y estimulan la carcinogénesis gástrica [10], [11], [12].
Entre varias vías aguas abajo activadas por CagA, la señal extracelular quinasa (ERK) en cascada -regulated es una vía principal, ya que desempeña un papel importante en la carcinogénesis gástrica. CagA interacciones celulares con Src, SHP2, Crk, CrkL o GRB2 están significativamente asociados con la activación de ERK, y otras proteínas diversas implicadas en la señalización CagA están íntimamente conectado con Erk vías de señalización [10], [11], [12], [13] . Las proteínas pueden ser reguladas por sus genes del huésped; por lo tanto, genes que codifican proteínas relacionadas con proceso de señalización CagA y ERK puede ser importante para la carcinogénesis gástrica pero pocos estudios se han centrado en estos polimorfismos genéticos.
oncogenicidad CagA pueden ser un punto de partida en el desarrollo de cáncer gástrico a través de la activación de la vía de señalización de ERK. Estas transducciones de señales parecen ser modificado por variantes genéticos del huésped. Por lo tanto, la hipótesis de que los genes implicados en las vías de señalización aguas abajo activadas por ERK CagA pueden ser marcadores genéticos susceptibles para el cáncer gástrico. Para evaluar esta hipótesis, se realizó un estudio de asociación genética de múltiples etapas que incluye 1) fase de descubrimiento: un análisis de genes candidatos que se centró en 30 genes, Crk, CRKL, Csk, Grb2, c-Met, NFATc4, PTPN11, SMS, SOS1 , Src, ERK, FAK, PLCγ, KRAS, las ANR, BRAF, RAF1, MAP2K1, MAP2K3, MAP2K4, MAP2K5, MAP2K6, p21, Dock180, RAC1, RAP1, WAVE, Arp2, Arp3 y C3G, que participan en la señal de CagA y ERK ruta de transducción, y 2) la fase de extensión que examinó los más importantes SNPs identificados en el análisis de descubrimiento.
Métodos
Estudio de la población
fase de descubrimiento.
el análisis del gen candidato descubrimiento fue un estudio de casos y controles anidados basados en la población dentro de la Multi-Centro de cáncer de la cohorte de Corea (KMCC). De 1993 a 2004, el KMCC reclutó a un total de 19.688 participantes procedentes de cuatro áreas urbanas y rurales en Corea. Todos los participantes completaron cuestionarios estandarizados detalladas mediante entrevista personal tras el consentimiento informado. También se recogieron muestras de sangre y orina. A través de registros vínculos con el certificado de defunción nacional, las bases de datos de registros médicos de seguro de salud y el registro nacional de cáncer, todos los participantes fueron seguidos de forma pasiva, y se determinaron los casos recién diagnosticados. Información detallada sobre el KMCC se describe en otro lugar [14]. En diciembre de 2005, 249 casos de cáncer gástrico definen de acuerdo con la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas Relacionados con la Salud 10ª Revisión (CIE-10, C16) fueron identificados. Los casos diagnosticados antes de la contratación (n = 52), sin muestras de sangre (n = 35), o nivel de ADN insuficiente menores de 50 ng /l (n = 62) fueron excluidos. controles sin cáncer fueron emparejados por edad (± 5 años), sexo, zona residencial, y el año de inscripción. Por último, se definieron 100 conjuntos de casos de cáncer gástrico y controles emparejados.
Fase
Extensión.
1) En diciembre de 2008, 95 nuevos casos de cáncer gástrico se determinó, además, de la KMCC. Estos casos y 116 casos que fueron excluidos en la cohorte de descubrimiento debido al estado de la prevalencia o concentración de ADN inadecuada se incluyeron en la fase de extensión (n = 211). Utilizando el mismo método de correspondencia como la fase de descubrimiento, se seleccionaron 211 controles. 2) casos de cáncer gástrico se obtuvieron a partir de dos hospitales universitarios en Corea que eran Hospital de la Universidad de Chungnam y el Hospital de la Universidad de Hanyang GURI. Entre marzo de 2002 septiembre de 2006, un total de 490 pacientes con cáncer gástrico se ha diagnosticado recientemente en los hospitales. Sus datos epidemiológicos y muestras de sangre entera venosa se recogieron en el momento del diagnóstico o antes de la cirugía del cáncer gástrico. Entre ellos, 189 casos con muestras de ADN suficientes y consentimientos informados también se incluyeron en el conjunto de extensión. Además, 189 controles basados en la comunidad fueron emparejados por edad (± 5 años) y el sexo de los sujetos KMCC matriculados después de 2000.
Ética Declaración
Los protocolos de estudio para el estudio KMCC, el hospital estudio basado en la corriente y estudio de casos y controles anidados fueron aprobados por las juntas de revisión institucional (IRB) de Seoul National University hospital y el Centro Nacional del cáncer de Corea (H-0110-084-002 y C-0603-161-170) y por la junta de revisión institucional del hospital de la Universidad de Hanyang (IRB no. 2003-4).
gene SNP y selección
a través de revisión de la literatura, que indentified 30 genes candidatos que pueden estar implicados en el transducción de señales vía CagA vinculada a Erk señalización corriente abajo por la interacción directa con CagA o el afecto secundario en secuencias genéticas CagA [3], [7], [8], [9], [10], [11], [12]. Los 30 genes candidatos son los siguientes: v-Crk virus del sarcoma de homólogo de oncogén CT10 (
CRK
); v-Crk sarcoma virus homólogo oncogén CT10 (aviar) -al igual que (
CRKL
); c-Src tirosina quinasa (
CSK
); factor de crecimiento de la proteína de unión al receptor 2 (
GRB2
); proto-oncogén Met (c-
MET
); factor nuclear de células T activadas, citoplasmática, la calcineurina dependiente 4 (
NFATc4
); proteína tirosina fosfatasa, no receptor de tipo 11 (
PTPN11
); espermina sintasa (
SMS
); hijo de sevenless homólogo 1 (
SOS1
); v-Src sarcoma (Schmidt-Ruppin A-2) homólogo de oncogén viral (
SRC
); alces relacionadas con la tirosina quinasa (
ERK
); quinasa de adhesión focal 1 (
FAK
); fosfolipasa C-gamma (
PLCγ
); v-Ki-ras2 Kirsten sarcoma de rata viral homólogo de oncogén (
KRAS
); RAS neuroblastoma viral (v-ras) homólogo de oncogén (
ANR
); v-raf sarcoma murino oncogén viral homólogo B1 (
BRAF
); v-raf-1 de la leucemia murina viral homólogo 1 de oncogén (
RAF1
); MAP quinasa quinasa 1 (
MAP2K1
); MAP quinasa quinasa 3 (
MAP2K3
); MAP quinasa quinasa 4 (
MAP2K4
); MAP quinasa quinasa 5 (
MAP2K5
); MAP quinasa quinasa 6 (
MAP2K6
); dependiente de ciclina inhibidor de la quinasa 1A (
p21
); Dedicante de la citocinesis 1 (
Dock180
); C3 toxina botulínica sustrato 1 Ras relacionados (
RAC1
); RAP1A miembro de la familia del oncogén RAS (
RAP1
); Era de la familia de proteínas, miembro 1 (
WAVE
); ARP2 relacionados con la actina-proteína homólogo 2 (
Arp2
); ARP3 actina relacionadas con la proteína 3 homólogo (
Arp3
); factor de intercambio de nucleótidos guanina Rap (GEF) 1 (
C3G
).
Genotipado
fase de descubrimiento.
La genotipificación se realizó utilizando el ser humano en todo el genoma SNP matriz de 5,0 de acuerdo con el protocolo estándar recomendado por las instrucciones del fabricante [15]. Antes de genotipificación, las concentraciones de ADN genómico de todos los sujetos de estudio se midieron usando un espectrofotómetro (NanoDrop ND-1000, NanoDrop Technologies). Para cada individuo se ensayó, 250 ng de ADN genómico fue digerido con una enzima de restricción (Nsp I o Sty I). Aunque hemos examinado un total de 580 SNPs dentro de +/- 5 kpb de las ubicaciones de genes diana 30, 103 polimorfismos fueron excluidos debido a un tipo de referencia SNP inferior al 95% o un valor inferior a 0,0001 HWE. Debido a que la matriz de SNP humanos en todo el genoma 5.0 fue fabricado sobre la base de una población caucásica, 115 SNPs no cumplieron con los criterios de MAF & lt; 0,05 en los asiáticos y también fueron excluidos. Además, 20 casos y 14 controles fueron excluidos debido a la insuficiencia de ADN genómico (& lt; 250 ng), discordancia sexo o pobres genotipado (& lt; 90%). Por último, 362 SNPs en 30 genes (tasa de genotipado de 99,5%) fueron genotipo en 81 casos y 85 controles. Las imágenes de racimo de intensidad de la señal se revisaron todos los SNPs
fase de extensión
Siete SNPs con crudos o permutado
p
valor & lt;.. 0.02 (rs5999749, rs9418677, rs4635002, rs10901081, rs7853122, rs530801, rs747182) identificados en el análisis descubrimiento se genotipo utilizando el ensayo Illumina GoldenGate VeraCode con BeadXpress de acuerdo con el protocolo del fabricante (Illumina, San Diego, CA, EE.UU.) [16]. Para garantizar la fiabilidad de los dos métodos de genotipado, 135 muestras (59 casos y 76 controles) fueron genotipo en dos ocasiones por tanto la matriz de todo el genoma humano SNP 5.0 y el GoldenGate ensayo Illumina VeraCode, y la tasa de concordancia fue & gt; 98,2%. De los 7 SNPs, rs9418677 fue excluido debido a una tasa de & lt llamada SNP; 95%. Dos casos y 40 controles con baja disponibilidad de ADN (n = 15) o tarifa de llamadas de genotipado & lt; 90% (n = 27) también fueron excluidos del análisis. Por último, seis SNPs en cinco genes (tasa de genotipado del 99,1%) fueron analizados en 398 casos y 360 controles en la fase de extensión.
H. pylori CagA
y detección
H. pylori
estado de infección y CagA seropositividad se evaluaron usando análisis de inmunotransferencia, Helico Blot 2.1 ™ (MP Biomedicals Asia y el Pacífico, Singapur). Helicovirus Blot 2.1 ™ kits han reportado una sensibilidad del 99% para ambos
H. pylori CagA
y la seropositividad y una especificidad del 98% para
H. pylori
y el 90% de seropositividad CagA [17].
El análisis estadístico
El equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) en el grupo control se evaluó mediante la prueba exacta de Fisher con un corte off nivel de HWE. & lt; 0,0001
en la exploración primaria en el conjunto de descubrimiento, la asociación entre los SNPs y el riesgo de cáncer gástrico fue evaluado basa en tanto en crudo como permutado
p-valores utilizando la
LRT con 1 grado de libertad en el modelo de tendencia (aditivo). La prueba de tendencia supone un efecto dosis-respuesta con un creciente número de alelos variantes. Permutado
p
-valores fueron estimados en 100.000 pruebas de permutación. Basado en el modelo aditivo, el riesgo de cáncer gástrico fue (
ever
vs. Nunca) calcula como odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) utilizando incondicional modelo de regresión logística de ajustar por factores de riesgo que fueron el consumo de tabaco ,
H. pylori
infección (positivo
vs.
negativo) y CagA seropositividad (positivo
vs.
negativo). La tasa de Benjamini-Hochberg falso descubrimiento (FDR-BH) corregido
p-valores
de cada SNP se calculó para evitar la falsa asociación con resultados falsos positivos [18].
En la fase de extensión, fueron reevaluados 0,02 identificados en la fase de descubrimiento, los más importantes SNPs con
p
valor crudo o permutado & lt. Basado en el modelo aditivo, el riesgo de cáncer gástrico se estimó como RUP y IC del 95% utilizando regresión logística incondicional modelo de ajustar por factores de riesgo que fumaban estado (siempre
vs.
Nunca),
H. pylori
infección (positivo
vs.
negativo) y CagA seropositividad (positivo
vs.
negativo). Para resumir los resultados del descubrimiento y análisis de la extensión, técnica de puesta en común y meta-análisis se llevaron a cabo. Resumen de las RUP y IC del 95% se calcularon mediante un modelo de efectos fijos y se evaluó la heterogeneidad mediante la estadística Cochran Q [19].
Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software SAS versión 9.1 (SAS Institute, Cary, software north Carolina) y PLINK versión 1.06 (http://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink) [20]. Los meta-análisis se realizaron utilizando STATA versión 10 (Stata, College Station, TX).
Resultados
La Tabla 1 resume las características básicas de los participantes del estudio en cada fase. casos de cáncer gástrico mostraron tasas significativamente mayores de CagA seropositividad (
p = 0,03
en fase de descubrimiento,
p = 0,09
en fase de extensión y
p = 0,02
entre los sujetos en total) .
H. pylori
infección, VacA seropositividad y el consumo de tabaco también fueron más altos entre los casos de cáncer gástrico (Tabla 1).
En la exploración primaria del conjunto de descubrimiento, de los 362 SNPs seleccionados de CagA relacionada genes en la vía de transducción de señales, 24 SNPs en ocho genes, ERK, Dock180, C3G, Rap1, Src, CrkL, MEK y Crk, se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer gástrico en el análisis de SNP único (
p & lt
; 0,05). De acuerdo con la prueba de permutación 100000, rs5999749 y rs9418677 ERK Dock180 presentan una fuerte asociación con el cáncer gástrico (
p
& lt; 0,01). Estos SNP mostraron efectos significativos de la dosis génica en la prueba de tendencia lineal y se asociaron significativamente con un mayor riesgo de cáncer gástrico (OR = 2,83, [IC del 95%: 1,42 a 5,65] para rs5999749 ERK, OR = 1,90; [IC del 95% : 01/18 hasta 03/05] para rs9418677 Dock180). A excepción de rs9418677 Dock180 y Rap1 rs17028287, la mayoría de los SNPs aguas abajo de CagA-Crk señalización (Dock180, C3G, Rap1 y Mek) se asociaron significativamente con un riesgo reducido de cáncer gástrico (Tabla 2).
la fase de extensión, todas las asociaciones entre los SNPs seleccionados y el riesgo de cáncer gástrico fueron relativamente atenuada. ERK rs5999749, rs4635002 y rs7853122 Dock180 C3G mostraron un efecto significativo de la dosis génica para el cáncer gástrico (OR = 1,40, [IC del 95%: 1,04 a 1,89]; OR = 0,65 [IC del 95%: 0,44 hasta 0,94]; OR = 0,61; [IC del 95%: ,46-,81], respectivamente). En el análisis final combinado que incluyó el descubrimiento y la extensión de los análisis, las estimaciones de riesgo de rs5999749 ERK se asociaron significativamente con el cáncer gástrico, tanto en el análisis agrupado y meta-análisis (OR = 1,57, [IC del 95%: 1.20 a 2.7]; O = 1,56 [IC del 95%: 1.19 a 2.6], respectivamente). Por otra parte, rs4635002 y rs7853122 Dock180 C3G mostraron una disminución significativa del riesgo de cáncer gástrico en ambos análisis (OR = 0,60; [IC del 95%: 0,42 a 0,84], OR = 0,61 [IC del 95%: 0,43 a 0,87] para rs4635002 Dock180; O = [IC del 95%: 0,45 a 0,77] 0.59, OR = 0,59 [IC del 95%: 0,45 a 0,76] para C3G rs7853122). No hubo heterogeneidad entre los estudios (prueba de Cochran Q,
p Hotel & gt; 0,05) a excepción de rs10901081 (
p = 0,040
) (Tabla 3) guía empresas
Discusión
en nuestro análisis genético de varias etapas, tres SNPs, rs5999749 ERK, rs4635002 y rs7853122 Dock180 C3G, mostró una fuerte asociación con el cáncer gástrico y pueden ser factores regulatorios importantes en la ruta de transducción de señales CagA.
quinasa regulada por señales extracelulares (ERK), también conocido como activada por mitógenos proteína quinasa (MAPK), es un punto de integración importante para múltiples señales celulares que regulan diversas respuestas oncogénicos. La vía de señalización de ERK interactúa con un número considerable de sustratos, incluyendo las proteínas quinasas, fosfatasas, los componentes del citoesqueleto, reguladores de la apoptosis, y una variedad de otras moléculas de señalización relacionadas-[21]. señalización CagA es una de las corrientes implicadas en la cascada de señales ERK. Numerosos estudios han informado de que CagA positivo
H. pylori
puede activar ERK en células epiteliales gástricas promover inapropiados funciones celulares [11], [21], [22], [23]. Por otra parte, la interacción entre las proteínas CagA y transducción de señales promueve la señalización de ERK en conjunción con Ras, Mek y NF-kB, la inducción de la carcinogénesis gástrica. En mecanismos celulares, ERK parece estar involucrada en una amplia variedad de procesos celulares. Por lo tanto, el gen de acogida de la proteína ERK puede ser más importante en la determinación de la expresión de proteínas y capacidad. Los resultados de este estudio demuestran que rs5999749 ERK se selecciona principalmente en el análisis basado en SNP y retiene su fuerte asociación con el cáncer gástrico en los análisis finales combinados. Esto apoya que su efecto genético puede jugar un papel crítico en la carcinogénesis gástrica igual a su nivel de actividad de la proteína en la fase celular.
Dock180, sinónimo de una Dedicante de la citocinesis 1, es una molécula aguas abajo de combinación de 180 kDa de proteínas de Crk y hasta regulador de Rac1 [24]. Se modula diversas funciones, incluyendo la propagación celular, la migración celular y la organización del citoesqueleto de actina a través de la activación de Rac1 [24], [25], [26], [27], [28]. Esta proteína es una de las proteínas Crk-aguas abajo implicadas en la cascada de CagA y Crk señalización a través de la vía Crk-Codk180-ELMO [9]. Del mismo modo, C3G conocida como factor de intercambio de nucleótidos guanina Rap (GEF) 1 (RAPGEF1) también interactúa con el Crk [29]. Estudios anteriores demostraron que la señalización Crk-C3G-Rap1 puede activar la cascada de ERK e inducir la apoptosis, el crecimiento celular, la migración, la adhesión y la mortalidad [30], [31], [32]. En la carcinogénesis humana, el gen de C3G parece jugar un papel crucial por sí mismo. La alteración de la actividad genética C3G a través de la amplificación o la metilación está asociada con varios cánceres como el de pulmón, gastrointestinal y ginecológico [33], [34]. Aunque no es exactamente bien sabe si las variantes genéticas del gen Dock180 y C3G están relacionados con la carcinogénesis gástrica, nuestro estudio sugiere varios SNPs en estos genes, especialmente rs4635002 y rs7853122, están asociados significativamente con el riesgo de cáncer gástrico, y por lo tanto puede ser un gen susceptible para el desarrollo de cáncer gástrico.
sobre la base de los resultados actuales y la revisión de los mecanismos celulares [3], [9], [11], [21], [22], [23], [24], [30], oncogenicidad CagA inducida por la activación de la vía de señalización de ERK se puede infered (Figura 1). La interacción CagA con moléculas de unión tales como Src, Crk, GRB2 y SHP-2 estimula las señales de aguas abajo en la cascada de ERK relacionado con las funciones celulares aberrantes que conduce a carcinogénesis gástrica. Durante este proceso, los efectos genéticos de ERK, Dock180 y C3G pueden jugar un papel crítico iguales a sus actividades de proteínas. Estos resultados proporcionan apoyo a la importancia genética y celular de esas moléculas.
La interacción CagA puede estimular las señales aguas abajo en la cascada ERK relacionado con las funciones celulares aberrantes que conduce a la carcinogénesis gástrica. En este proceso, los efectos genéticos de ERK, Dock180 y C3G juegan un papel crítico iguales a sus niveles de actividad de proteína en la fase celular.
Nuestro análisis genético presentó evidencia creíble de variantes genéticas de la transducción de señales ERK vía activada por CagA, pero varias limitaciones que señalar. En primer lugar, el número de sujetos del estudio era insuficiente para asegurar el poder estadístico para evaluar la asociación exacta entre los SNPs seleccionados y el riesgo de cáncer gástrico. En segundo lugar, debido al tamaño pequeño de la muestra y la falta de pacientes con cáncer gástrico cardíacos (menos del 5%), no pudimos realizar análisis estratificado según el tipo de cáncer gástrico, cardiaco
vs.
No cardiaca. Por lo tanto, los resultados deben ser interpretados con precaución.
Este estudio indica que los genes implicados en la ruta de transducción de señales ERK activada por CagA pueden modificar el riesgo de cáncer gástrico. ERK, Dock180 y C3G genes pueden jugar papeles importantes en el desarrollo de cáncer gástrico. Los estudios de replicación en otras poblaciones nos permitirán dilucidar los mecanismos patológicos de cáncer gástrico. Otros estudios biológicos se centraron en estos genes pueden aclarar su papel en la carcinogénesis gástrica.