Extracto
Aplicaciones
resultado
endotelial vascular del receptor del factor de crecimiento (VEGFR2) dirigida terapias en un modesto beneficio en la supervivencia para los pacientes con esófago avanzado y cáncer de la unión gastroesofágica (GE). receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) puede contribuir a escapar de la inhibición de VEGFR2. Se evaluó la eficacia de sorafenib, un amplio espectro inhibidor de la tirosina quinasa VEGFR2 y PDGFR focalización, así como RET y RAF1, la quimioterapia en pacientes con esófago metastásico refractario, cáncer de unión GE.
Pacientes y métodos
Este ensayo de fase II de sorafenib 400 mg dos veces al día incluyó a pacientes refractarios con quimioterapia y el cáncer metastásico de esófago unión GE con el objetivo primario de la tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) a los dos meses. Los objetivos secundarios incluyeron la supervivencia global, la tasa de respuesta objetiva y la toxicidad.
Resultados
Entre 34 pacientes, 8 semanas de Kaplan-Meier estima SLP fue de 61% (IC 90% 45 a un 73%). La mediana de la SLP es de 3,6 meses (IC del 95%: 1,8 a 3,9 meses), con una mediana de supervivencia global del sistema operativo de 9,7 meses (IC del 95%: 5,9 a 11,6 meses). Toxicidades de grado 3 fueron poco frecuentes e incluyeron reacción de parte del pie de la piel, erupción, la deshidratación y la fatiga. Un paciente (3%) con respuesta completa en curso y queda a juicio por más de 5 años. secuenciación del exoma de este tumor reveló mutaciones en muchos genes asociados con el cáncer, incluyendo ARID1A, PIK3CA y TP53, y amplificaciones focales de HMGA2 y MET.
Conclusión
resultados de la terapia Sorafenib en la estabilización de la enfermedad y PFS alentadores en pacientes con esófago refractario, cáncer de unión GE
prueba de registro
ClinicalTrials.gov NCT00917462
Visto:. Janjigian YY, Vakiani e, Ku GY, Herrera JM, Tang LH, Bouvier N, et al. (2015) ensayo de fase II de sorafenib en pacientes con quimioterapia refractarios metastásico del esófago y gastroesofágico (GE) Cáncer de Junction. PLoS ONE 10 (8): e0134731. doi: 10.1371 /journal.pone.0134731
Editor: M. Salomon Stemmer, Davidoff Center, ISRAEL
Recibido: 25 Febrero, 2015; Aceptado: 11 Julio 2015; Publicado: 14 Agosto 2015
Derechos de Autor © 2015 Janjigian et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. el apoyo financiero y sorafenib fue proporcionado por Bayer. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. YYJ y DHI recibieron financiación de la investigación de Bayer. Esto no altera la adhesión de los autores a PLoS ONE políticas en los datos y materiales de uso compartido.
Introducción
El pronóstico de los pacientes con cáncer de esófago-gástrica (EG) después de la progresión de la quimioterapia de primera línea es pobre y además proporciona un tratamiento citotóxico, a lo sumo, modesto beneficio en la supervivencia. terapias dirigidas molecularmente pueden ofrecer alternativas eficaces y potencialmente menos tóxicos de la quimioterapia. El análisis del Genoma del Cáncer Atlas (TCGA) reveló el cáncer por ejemplo, como una enfermedad heterogénea molecularmente. la activación aberrante de tirosina quinasas receptoras (RTK) a través de amplificaciones de oncogenes o mutaciones son particularmente prevalentes en gastroesofágico (GE) de unión tumores [1], y es probable que las combinaciones de alteraciones en múltiples vías oncogénicas impulsar el crecimiento del cáncer de EG [2]. Por lo tanto, la orientación simultánea de varias vías puede lograr un mayor beneficio terapéutico.
factor de crecimiento vascular endotelial receptor (VEGF) -2 juega un papel central en el crecimiento tumoral y la metástasis mediante la promoción de la angiogénesis patológica [3]. Los resultados positivos de estudios de fase III de los inhibidores ramucirumab VEGFR2 (un anticuerpo monoclonal VEGFR2 anticuerpo dirigido) [4] y apatinib (una pequeña molécula inhibidor de tirosina quinasa) [5] en el ajuste de segunda línea se han intensificado recientemente su interés en la inhibición de VEGFR2 como agente terapéutico estrategia en el cáncer de esófago-gástrica. Los modelos preclínicos sugieren que el factor de regulación al alza del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el crecimiento de fibroblastos (FGR) itinerarios alternativos proporcionan mecanismos de escape para conducir la progresión de la enfermedad en el establecimiento de VEGF-VEGFR bloqueo [6] [7].
Sorafenib es un inhibidor multi-quinasa que se dirige a múltiples RTK incluyendo: VEGFR-2, PDGFR, RET, Flt3 y RAF1 [8,9]. Sobre la base de la justificación biológica prometedora y la actividad clínica publicada de sorafenib en combinación con quimioterapia en ingenuos pacientes con cáncer gástrico de tratamiento [10], se realizó un ensayo de fase II para determinar la actividad de agente único de sorafenib en la quimioterapia esofágico refractario y tumores de la unión GE.
Materiales y Métodos
Los pacientes
Los pacientes elegibles tenían al menos 18 años de edad y tenía un diagnóstico de esófago en estadio IV, gastroesofágica (GE) adenocarcinoma de unión o con carcinoma de células escamosas lesiones medibles que muestran progresión de la enfermedad radiográfica en ≤ 2 regímenes previos de quimioterapia en el tratamiento del cáncer metastásico (o ≤3 regímenes anteriores, incluyendo la quimioterapia perioperatoria o quimiorradioterapia). Otros criterios de elegibilidad incluyeron Estado de Karnofsky Performance (PS) de al menos 60 (requiere la ayuda de vez en cuando, pero es capaz de cuidar de la mayoría de las necesidades personales) y la función orgánica adecuada.
Perk expresión de la proteína
activación Raf conduce a la activación de aguas abajo y la fosforilación de MEK (mitogen-activated proteína quinasa) y ERK (cinasa regulada por señal extracelular-) [11]. Por lo tanto, se realizó inmunohistoquímica (IHC) análisis de archivo de tejidos para fosforilada quinasa regulada por señales extracelulares (Perk). Tanto los pacientes con y sin tinción Perk fueron elegibles para el tratamiento. Un patólogo codificado expresión Perk como el porcentaje de células tumorales positivas (escala de 0% -100%) con intensidad de la tinción de 0 a 3+. IHC expresión positiva se definió como ≥25% de tinción con una intensidad de 2 o 3 +.
Diseño del estudio
Esta era una institución única, fase abierta, no aleatorio, con un solo grupo II estudiar con objetivo principal de la tasa de supervivencia libre de 2 meses progresión (SLP). Los pacientes recibieron sorafenib 400 mg dos veces al día hasta que los acontecimientos adversos intolerables; enfermedad progresiva o la muerte. El estudio utilizó un diseño de una sola etapa binomial exacto 35 pacientes para diferenciar entre 2 meses PFS de 50% (basado en el control histórico [12]) y 72% con II índices de error de 10% de cada tipo I y. Si 22 o más pacientes estaban vivos y sin progresión a los 2 meses, el régimen sería declarado prometedor. Una reducción de la dosis para el tratamiento de la toxicidad se ha especificado en el protocolo de estudio. En pocas palabras, en la primera ocurrencia de eventos adversos ≥grade 3, sorafenib se redujo a 400 mg al día, y con la segunda aparición, sorafenib se redujo a 400 mg cada dos días.
Los objetivos del ensayo
Eficacia criterios de valoración incluyen la SSP, que se define como la duración de tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad (PD) de acuerdo con los criterios de respuesta de evaluación en tumores sólidos (RECIST) o la muerte, la supervivencia global (OS) se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta que la muerte o última de seguimiento, y la respuesta se define como una mejor respuesta al tratamiento de respuesta completa (CR) o respuesta parcial (RP), según lo evaluado por los investigadores de acuerdo con los criterios RECIST. Los pacientes fueron evaluados semanalmente durante las primeras 3 semanas y luego mensualmente para la toxicidad sobre la base de los criterios del National Cancer Institute de Toxicidad Común para Eventos Adversos v3.0 (NCI CTCAE v3.0). Las evaluaciones
tumorales
evaluaciones tumorales se llevaron a cabo en la semana 4, 8 y cada 2 meses a partir de entonces de acuerdo con los criterios RECIST, versión 1.0
Análisis estadístico
a todos los pacientes que habían recibido sorafenib se incluyeron [13] mediante tomografía computarizada. en la descripción de las características iniciales, la eficacia y análisis de seguridad. SLP y la SG se estimaron utilizando la metodología de Kaplan-Meier y se compararon mediante la expresión Perk mediante la prueba de log-rank. La tasa de respuesta fue resumida por el uso de proporciones binomiales, y se proporcionaron intervalos de confianza exactos del 95%.
Secuenciación y Bioinformática
Disponible incrustados muestras de archivo formol fija parafina (FFPE) de tres pacientes con estabilización de la enfermedad prolongada se analizaron junto con el tejido normal correspondiente mediante el uso de un 279 gen asociado al cáncer de captura de cebo, la secuenciación de próxima generación (NGS) de ensayo en el lugar. Para el paciente con respuesta duradera completa de más de cinco años, la secuenciación del exoma Posteriormente se realizó además con tumor congelado y ADN de sangre periférica. Se utilizaron métodos de secuenciación y análisis bioinformático estándar.
Estudio de Conducta
El protocolo de estudio fue aprobado por el comité de revisión institucional en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Todos los pacientes procuraron su consentimiento escrito. El estudio fue diseñado por los autores de alto nivel académico. Sorafenib fue proporcionado por Bayer.
Resultados
Pacientes y Tratamiento
Entre el 2 de junio de 2009 y 21 de agosto de 2012 se inscribieron 35 pacientes (Figura 1). Un paciente no se trató debido a deterioro clínico y no es evaluable. De los 34 pacientes evaluables, un paciente retiró su consentimiento dentro del primer mes debido a la erupción de grado 3. Este paciente fue incluido en la SSA (censurado en última exploración del paciente antes de la interrupción de sorafenib) y el análisis del sistema operativo. La Tabla 1 resume los datos demográficos de los pacientes de referencia generales y características de la enfermedad de los pacientes tratados. Todos los pacientes experimentaron progresión de la enfermedad o recurrencia después de la quimioterapia sistémica, con la mayoría de los pacientes (62%) que progresa después de al menos dos líneas de la terapia citotóxica. Adenocarcinoma fue la histología predominante (85%), el 68% de todos los pacientes incluidos tenían tumores esofágicos primarios y el 32% tienen tumores de la unión GE.
respuesta y la supervivencia
de los pacientes evaluables 34 para la respuesta, uno (3%, CI 95% a partir de 0% a 15%) de pacientes con biopsia probada recurrencia distante de adenocarcinoma de esófago en los ganglios linfáticos del cuello dentro de 9 semanas después de la combinación de carboplatino y irinotecan con la terapia de radiación y cirugía tiene una respuesta completa en curso durante 5 años. Veinte de los 34 pacientes eran libres de progresión a los 2 meses (Tabla 2). Esta tasa de SSE no cumplió con el criterio de pre-especificado de 22 de los 35 pacientes siendo libre de progresión a los 2 meses. estabilización de la enfermedad prolongada, de 28, 13, y 5 a 10 meses se observó en uno, dos y seis pacientes, respectivamente. La trama cascada en la figura 2 muestra el máximo porcentaje de cambio desde la línea base en el tamaño de los tumores en los pacientes tratados. La mediana de la SLP fue de 3,6 meses (IC del 95%: 1,8 a 3,9; la figura 2), 2 mes de Kaplan-Meier estima PFS 61% (90% IC 45% a 73%), y el sistema operativo mediana de 9,7 meses (IC del 95%: 5,9 a 11.6, figura 3).
Los datos disponibles para 33 pacientes, un paciente no tenían una TC debido al rápido deterioro clínico. Los números en las barras indican meses en el sorafenib, las barras sin números indican los pacientes que progresaron en el estudio rápidamente dentro de & lt; 2 meses
a.. De Kaplan-Meier curva que muestra la SLP en los pacientes que recibieron sorafenib. B. curva de Kaplan-Meier que muestra la SG en pacientes que recibieron sorafenib.
Perk expresión de la proteína
La mayoría de los tumores (65%) tenía una expresión de alto p-ERK (IHC 2+ o 3+). No hubo asociación entre la expresión observó Perk y el resultado.
Análisis genómico
muestras de tumores de archivos adecuados estaban disponibles en tres pacientes tratados en el estudio. la secuenciación de próxima generación de análisis (NGS) se realizó en estas muestras mediante el uso de paneles personalizados que comprenden de 279 o 341 genes clave del cáncer. El adenocarcinoma de esófago de la respuesta completa albergaba 18 mutaciones que incluyen las mutaciones en p53, AIRD1A, PIK3CA y el gen MET. Además, este tumor tenía amplificación focal de HMGA2 y genes MET. El adenocarcinoma del paciente con 9 meses de estabilización de la enfermedad albergaba 21 mutaciones, incluyendo p53, ErbB2 y mutaciones ERCC1, así como las ampliaciones de coordinación que implican ErbB2 y CCND1. Por último, un tumor de un paciente con células escamosas de esófago metastásico con 5 meses enfermedad estable reveló 8 mutaciones, incluyendo la mutación de p53 y amplificaciones focales de PIK3CA, SOX2, NOTCH2, y IGF1R. S1, S2 y S3 Tablas proporcionan un resumen de las mutaciones detectadas desde NGS dirigidos. análisis exoma entero se realizó en la muestra de esofagectomía del paciente con respuesta completa y los resultados se muestran en la Tabla S4.
Toxicidad
De los 34 pacientes, 21 reducción de la dosis requerida. Quince pacientes se redujeron a un nivel de 400 mg de sorafenib diaria, y 6 pacientes requirieron dos reducciones de la dosis de 400 mg cada dos días. La mayoría de las reducciones fueron de toxicidad cutánea, fatiga y anorexia. Un paciente la terapia de estudio discontinuada después de un mes debido a las intolerables Grado 3 erupción. Los eventos adversos se enumeran en la Tabla 3. Las toxicidades de grado 3/4 reacción incluye mano-pie (12%), vómitos (3%), fatiga (6%), deshidratación (3%), hipertensión (3%), y la fístula esofágica (3%).
Discusión
Veinte de 34 pacientes en este estudio estaban libres de progresión a los 2 meses, mientras que un paciente se retiró el consentimiento dentro del primer mes de tratamiento. Aunque esta tasa de SSE no cumplía el criterio previamente especificado de 22 de los 35 pacientes a los 2 meses de ser libre de progresión, este ensayo muestra evidencia de actividad clínica de un solo agente de sorafenib en pacientes con cáncer de esófago y unión GE
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mientras que la comparación de los resultados entre la fase II y III de los ensayos es imprecisa, la SLP de 3,6 meses y una SG de 9,7 meses demostraron en nuestro ensayo son comparables a los estudios de fase III de un solo agente irinotecán (mediana de SLP de 2,3 meses con OS 8.4 meses) o paclitaxel (SLP de 3,6 meses con OS 9.5 meses) en la segunda línea de ajustar [14]. Del mismo modo, el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) estudio de 5203, que fue una evaluación de la fase II de sorafenib de primera línea con quimioterapia con cisplatino /docetaxel en combinación avanzada de GE y el adenocarcinoma gástrico, sugiere una actividad comparable a la supervivencia histórica resultados con el docetaxel padre /régimen de cisplatino /5-fluorouracilo [10,15]. La baja incidencia del síndrome mano-pie (grado 2 al 6%, Grado 3 12%) y diarrea (grado 2 6%) en este contraste de prueba con la toxicidad sorafenib informado [16] probablemente debido a las visitas semanales durante los ciclos iniciales de la terapia y la reducciones de la dosis.
por otra parte, otros estudios que han estudiado sorafenib en cáncer gástrico en la segunda configuración de la línea en monoterapia [17] o en combinación con oxaliplatino [18] no han demostrado beneficio. En nuestra experiencia, el tratamiento con sorafenib tiene principalmente efectos citostáticos y sobre todo sirve para estabilizar los tumores. Por lo tanto, la selección de pacientes en términos de estado funcional, la presencia de la enfermedad sintomática, y el funcionamiento deficiente de órganos puede haber contribuido a la discordancia entre los resultados de este ensayo con los otros estudios negativos.
El Instituto Nacional del Cáncer (NCI ) ha puesto en marcha la Iniciativa de respuesta excepcional (ERI) para entender las bases moleculares de las respuestas excepcionales al tratamiento [19,20]. Dicho análisis identificó mutaciones oncogénicas Araf en un paciente con adenocarcinoma de pulmón cerca respuesta radiográfica completa durante 5 años a un solo agente sorafenib [21]. Como tal, la secuencia (NGS y análisis del exoma) muestras tumorales de archivos disponibles para investigar la base genómica de estabilización de la enfermedad sostenida en dos pacientes y un paciente con respuesta valor atípico en este ensayo [19,20]. No fuimos capaces de identificar una alteración predictivo unificador del beneficio de la terapia sorafenib en cáncer de esófago, posiblemente debido al pequeño número de pacientes que fueron estudiados. También puede ser que el VEGF circulante podría ser más revelador que analiza el tejido. Tablas S1-S3 resumen el perfil complejo de mutaciones somáticas detectadas en el que responde y los pacientes con enfermedad de estabilización prolongada.
La terapia anti-VEGFR2 es la primera estrategia biológico en una población no seleccionada de pacientes para impartir beneficios de supervivencia en la quimioterapia refractaria cáncer de esófago-gástrica como se demuestra por tres ensayos de fase III positivos que reclutaron pacientes de segunda línea. El ensayo de fase III RELACIÓN fue el primero en demostrar que un solo agente ramucirumab (anticuerpo monoclonal VEGFR2) mejora la supervivencia media en comparación con el placebo (mediana de SG 5.2
vs
3,8 meses, mediana de la SSP de 2,1 meses y 1,3 meses) [4] . El ensayo mostró una mejoría en ARCO IRIS tasa de supervivencia y la respuesta de combinación de ramucirumab con paclitaxel en comparación con el placebo con paclitaxel (mediana de SG 9.6
vs
7,4 meses, mediana de SLP fue de 4,4 y 2,9 meses) [22]. El estudio de fase III de apatinib (pequeña molécula de tirosina kinasa inhibidor) en el cáncer gástrico avanzado, una vez más demostró mejoría en la supervivencia comparación con el placebo (mediana de SG 6.3
vs
4,6 meses, mediana de la SSP de 2,5 meses y 1,7 meses) [5 ]. La Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos aprobó ramucirumab ya sea como agente único o en combinación con paclitaxel para el tratamiento de pacientes con metástasis, adenocarcinoma gástrico o unión GE con la progresión de la enfermedad después de la quimioterapia fluoropirimidina /platino.
Si bien estos datos sugieren un importante papel de la angiogénesis en la progresión del cáncer de esófago-gástrica, dos ensayos de primera línea que exploran la quimioterapia en combinación con bevacizumab (anti-VEGF un anticuerpo monoclonal ligando) [23] y ramucirumab [24] no cumplió con sus objetivos primarios. Estos resultados negativos sugieren que, al menos en una primera configuración de la línea, la inhibición de VEGF por sí sola no puede ser suficiente y la inhibición de múltiples vías compensatorios tales como PDGF y FGFR puede ser importante. En un análisis de subgrupos, se sugirieron plasmática elevada de VEGF-A y el tumor expresión basal baja de neuropilina ser predictivos de sensibilidad a bevacizumab en pacientes occidentales [25]. , Aunque podemos postular por qué estos ensayos fueron de selección negativa-paciente y la diferencia entre el esófago vs GE unión vs tumores gástricos, la biología del tumor distinto del intestino vs histología difusa, la heterogeneidad del cáncer gástrico entre el Este y el Oeste-actualmente no hay ningún marcador biológico para seleccionar mejor pacientes para participar en ensayos antiangiogénicas.
El éxito de futuros ensayos con nuevas dianas moleculares depende de la selección y del tejido del paciente biomarcador impulsada componentes correlativos. Hasta la fecha, los estudios validan el factor de crecimiento epidérmico humano receptor 2 (HER2) con trastuzumab (anticuerpo monoclonal dirigido HER2) en una primera línea de ajustar [26], y los ensayos adicionales están llevando a cabo la investigación de c-MET y PDL1 como biomarcadores potenciales. Los niveles circulantes de VEGF-A y la imagen funcional que buscan en la permeabilidad vascular y la perfusión pueden ayudar a seleccionar los pacientes para futuras terapias antiangiogénicas [27].
Sobre la base de estos datos clínicos con sorafenib, Recientemente hemos completado una primera fase de la línea II de prueba en el cáncer metastásico de esófago-gástrica FOLFOX más regorafenib (inhibidor de la próxima generación de múltiples quinasa aprobado por la FDA en el cáncer colorrectal y tumores del estroma gastrointestinal [28,29]) (clinicaltrials.gov NCT01913639). Los investigadores en los EE.UU. y Australia están explorando regorafenib en el cáncer de esófago segunda línea (clinicaltrials.gov NCT02241720) [30] Teniendo en cuenta la respuesta y la estabilización de la enfermedad prolongada visto, también estamos explorando regorafenib como tratamiento de mantenimiento adyuvante en alto riesgo resecado adenocarcinoma de esófago con alto recurrencia de la enfermedad y no hay opciones de tratamiento estándar actual (clinicaltrials.gov NCT02234180).
Apoyo a la Información
Protocolo S1. Protocolo para el ensayo de fase II de sorafenib para los pacientes con carcinoma metastásico o recurrente y el cáncer de esófago unión gastroesofágica
doi:. 10.1371 /journal.pone.0134731.s001 gratis (PDF) sobre Table S1. Resumen de las mutaciones en el adenocarcinoma de sorafenib completa de respuesta detectada en la secuenciación de próxima generación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0134731.s002 gratis (XLSX)
S2 tabla. Resumen de las mutaciones en el adenocarcinoma del paciente con estabilización de la enfermedad 9 meses detectado en la secuenciación de próxima generación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0134731.s003 gratis (XLSX) sobre Table S3. Resumen de mutaciones en tumores de células escamosas de la paciente con enfermedad de estabilización 5 meses detectado en la próxima generación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0134731.s004 gratis (XLSX)
S4 Tabla. El análisis del exoma del tumor del paciente con respuesta completa en el sorafenib
doi:. 10.1371 /journal.pone.0134731.s005 gratis (XLS)
S1 TENDENCIA Lista de verificación. TENDENCIA Lista de verificación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0134731.s006 gratis (PDF)