La diabetes tipo 1, o diabetes mellitus insulinodependiente (DMID), es una enfermedad caracterizada por la? Auto-destrucción? de las células beta pancreáticas que producen insulina. Con el tiempo, su cuerpo destruye las células que crean en silencio estos una deficiencia de insulina. DMID parece deberse a un defecto hereditario en el sistema inmunológico, provocada por algunos estímulos ambientales. La causa exacta de la enfermedad es aún desconocida; Sin embargo, los científicos han aislado algunos factores que pueden estar relacionados con el desarrollo de la enfermedad. El propósito de esta revisión es proporcionar una visión sobre hacia dónde se dirige la investigación y lo que ya sabemos acerca de la progresión de la IDDM.
Genética
reciente mapeo del genoma humano ha abierto muchas áreas para explorar en el campo de la investigación de la diabetes. Los modelos animales y estudios de poblaciones grandes han dado lugar a algunos de los posibles vínculos genéticos. El complejo principal de histocompatibilidad (MHC) en el cromosoma 6 es un regulador de la respuesta inmune porque reconoce 'auto? y? no-yo? cosas en el cuerpo. Si hay algo que es visto como extranjero, el MHC estimulará la producción de anticuerpos. Los genes codificados en el MHC están asociados con la DMID, en particular el antígeno leucocitario humano (HLA) de clase II alelos, DQ y DR (1). Aunque el locus HLA-DQ parece ser el mejor marcador para la susceptibilidad individual entre los caucásicos, al menos el 40% de los casos de diabetes relacionados con la familia tiene una combinación de ambos alelos DQ y DR (2,3). DQ y DR alelos se encuentran casi siempre juntos en un cromosoma y el riesgo se asocia con ellos no estar en equilibrio. Muchas combinaciones se han documentado, algunos mostrando el aumento o disminución de la sensibilidad, sin embargo, ha sido difícil de determinar la contribución de HLA-DQ independiente de DR. La región del gen de la insulina en el cromosoma 11 también se asocia con el riesgo de DMID.
Los estudios realizados en la década de 1970 establecieron una asociación de HLA y la contribución de la DMID, mientras que la comparación de los hermanos con la enfermedad (4,5,6). Al comparar la relación entre miembros de la familia, los resultados son inconsistentes. Las estimaciones actuales sugieren que el HLA es 40-50% en relación con genes que se transmiten por los miembros de la familia (7,5). El riesgo de adquirir la enfermedad para un gemelo de alguien que ya tiene la enfermedad es de aproximadamente 70%, y esto se eleva en función del HLA específico de alelos que la cuota de los gemelos (8). Cuando se compara el riesgo de desarrollar la enfermedad de familiares de primer grado en comparación con la población de los EE.UU., el riesgo es 1/20 y 1/300, respectivamente (1). La investigación en el área de HLA ha sido extremadamente difícil. Las respuestas definitivas no se pueden sacar porque no todo el mundo la celebración de estos «susceptible? genes desarrolla IDDM. En realidad, a menos de 10% de los individuos genéticamente susceptibles progresar a diabetes, lo que implica que otros factores son responsables de la progresión de la enfermedad. Los investigadores han explorado estos otros factores, en particular los factores ambientales tales como la introducción temprana de la leche de vaca, la desregulación del sistema inmune intestinal, infecciones virales, agua potable y un número de otros.
La leche de vaca
varios estudios de población han encontrado una relación entre la exposición a la leche de vaca y un mayor riesgo de IDDM en individuos genéticamente susceptibles. Algunos estudios también han demostrado un mayor riesgo de recién nacidos expuestos a la leche de vaca o fórmulas a base de leche de vaca en los primeros 3 meses, y también más tarde en la vida. Se ha encontrado que la leche de vaca lactantes alimentados había aumentado los niveles de insulina bovina anticuerpos en comparación con los que fueron alimentados con leche materna (9,10,11). insulina bovina se encuentra en la leche de vacas. Los anticuerpos que se unen a la insulina bovina parecen reacción cruzada con la insulina humana (9,10). insulina bovina se considera inmunogénica porque difiere de la insulina humana por 3 aminoácidos.
anticuerpos de insulina específico (ISA), los específicos para IDDM, y aumento de los niveles de células T de la exposición a la leche de vaca se han encontrado en las llevar a la diabetes asociada alelos de riesgo HLA. De todos los estudios realizados hasta la fecha, sin embargo, los niveles de anticuerpos que se unen de insulina parecen disminuir a medida que el niño se acerca a 9-18 meses. Esto sugiere que el bebé está construyendo una tolerancia a antígenos de la dieta (12). Sin embargo, Vaarala et al. descubrieron que los niños que desarrollaron ISA, también ha aumentado los niveles de anticuerpos de insulina bovina, lo que sugiere que la insulina respuestas inmunes específicas en niños propensos a desarrollar autoinmunidad no se pueden prevenir (12). Otros estudios han encontrado niveles de anticuerpos de insulina bovina a disminuir cuando la insulina humana se presentó en el cuerpo.
El destete temprano (2-3 meses) a partir de leche de mama se ha demostrado que aumenta el riesgo de IDDM. La leche materna contiene el calostro, un líquido claro que contiene una variedad de factores de protección para el bebé. Los bebés tienen un intestino inmaduro sistema y fácilmente penetrable permitiendo que los alimentos, en este caso la leche de vaca, para cruzar fácilmente en el torrente sanguíneo. El sistema de intestino trabaja en una de dos maneras: o bien aceptar (tolerancia a construir) o rechazar (desarrollar inmunidad a) alimentos y sus componentes de la dieta (13). proteínas de la leche de vaca Varios han demostrado estar relacionados con IDDM tal como albúmina de bovino, beta-lactoglobulina y caseína beta (14,15,16)
Un estudio realizado por Karjalainen et al. en 1992 se llevó a cabo para evaluar si la albúmina de suero bovino (BSA) fue un disparador para IDDM (14). Los investigadores midieron los niveles de anticuerpos anti-BSA y (parte específica de la proteína albúmina) anti-Abbos en el suero de niños con diagnóstico reciente de la DMID, los niños sin DMID, y donantes de sangre? (14). Los anticuerpos que reaccionan a los Abbos también reaccionan con una proteína de superficie de las células beta que pueden representar un objetivo para el ataque autoinmune (14). Todos los niños en el estudio con DMID tuvieron la mayor cantidad de ambos anticuerpos, especialmente Abbos, en comparación con los niños sin DMID y donantes de sangre? (14). Los niveles de anticuerpos se redujeron después de uno o dos años de exposición a la leche de vaca (14). Esto sugiere que la albúmina tiene una sección que es capaz de reaccionar con? De células beta proteínas de superficie específicas ?, que podrían contribuir a los islotes disfunción de las células a causa de mimetismo molecular (14). ¿Cuál es el mimetismo molecular?
Cuando un antígeno está presente en el cuerpo, las células T se adhieren a un segmento corto, que consta de aproximadamente 10 aminoácidos. a continuación, las células T presentan el antígeno a macrófagos que engullen y lo rompe en fragmentos de proteínas más pequeñas. Los macrófagos traer los fragmentos a la superficie celular, donde las células T capaces pueden unirse a la misma. Esto activa las células T, lo que conduce a la estimulación en otras áreas para atacar todas las proteínas con segmentos de aminoácidos similares. albúmina de suero bovino tiene una secuencia de ácido amino corto similar a un receptor de superficie celular ICA69 beta (17) y las acciones de la caseína beta una secuencia similar con un transportador de glucosa. Si mimetismo molecular se produce aquí, a continuación, la presentación de BSA o caseína beta en el cuerpo podría llevar a la destrucción autoinmune.
A diferencia de Karjalainen et al. Del estudio, Vaarala et al. no encontró ninguna asociación con BSA, pero se encontró un mayor riesgo de DMID recién diagnosticados con beta-lactoglobulina, proteína de leche de una vaca (15). Un estudio realizado por Cavallo et al. encontrado una asociación con un mayor riesgo de DMID recién diagnosticados con la beta caseína, otra proteína de la leche (16). Sin embargo, no se observaron diferencias con BSA y otras proteínas evaluadas (16). A pesar de estos resultados contradictorios, parece que alguna forma de? Reactividad cruzada? puede ocurrir con proteínas de leche y antígenos de células de los islotes de vaca, lo que lleva a? auto-ataque? de las células beta.
El papel de la leche de vaca relacionada con la DMID no está claro. La hipótesis del mimetismo molecular ha sido cuestionada. Pocos estudios han encontrado una relación entre la inmunidad celular a la BSA y la DMID. Un estudio reciente encontró que la reactividad a la beta caseína fueron similares entre los individuos con diagnóstico reciente de la DMID, sus parientes inmediatos sin la enfermedad, y no relacionados con los sujetos sanos. Un factor de confusión del estudio anterior fue la falta de sujetos apareados de forma adecuada, ya que los investigadores no pudieron utilizar HLA compatibles familiares. Además, cuando la comparación de la lactancia materna vs. fórmula de leche de vaca, no está claro en qué momento hay un aumento del riesgo, así como la cantidad real necesaria para inducir una respuesta inmune. A pesar de toda la evidencia presentada aquí, la exposición a la leche de vaca y el riesgo de DMID es sólo una sugerencia porque la causa exacta es desconocida (18).
Infecciones Virales
Las infecciones virales se han considerado como '¿Más? responsable del desarrollo de la diabetes, que las proteínas de la leche. La identificación del virus exacto responsable ha sido extremadamente desalentadora por varias razones. Los individuos están expuestos a muchas infecciones virales dentro de su vida. Aunque IDDM es principalmente una enfermedad de menores, en el momento en que se diagnostica la enfermedad, los niños han estado expuestos a muchos virus. Por lo tanto, la localización de la exacta sería cada difícil, si no imposible de enlace. Otro problema es que el daño inmunológico a menudo se produce después de que el virus se ha ido, sin dejar ningún rastro del virus responsable. Sin embargo, los estudios poblacionales grandes, así como los estudios en humanos y ratones, han dado lugar a algunos de los posibles virus responsables.
Coxsackie B virus Coxsackie B
virus es un enterovirus, virus de una parte de un grupo de los picornavirus, en relación con los que causan la polio. Varios estudios han encontrado que, después de o con la exposición a Coxsackie B que los individuos desarrollan IDDM. Además, los grandes estudios de población han encontrado anticuerpos contra el virus en niños con IDDM recién diagnosticado. virus Coxsackie B se han aislado de páncreas en niños que han desarrollado IDDM muy rápidamente. Además, la inducción de ciertas cepas de ratones con el virus ha causado estos ratones a desarrollar la enfermedad.
El mimetismo molecular se ha postulado en el caso del virus Coxsackie B. El virus aumenta la expresión de una enzima GAD en el páncreas. GAD es un potente autoantígeno de la respuesta autoinmune en seres humanos y modelos de ratones. Coxsackie B y GAD comparten una secuencia similar que puede conducir a la reactividad cruzada.
Otros, pero no limitado a, los factores que pueden ser responsables de Coxsackie B y IDDM se alteran la regulación del sistema inmune debido a la infección viral, la memoria alterada de las células T que causan que se olviden de que son 'auto? y? no ser? en la presencia de infección viral, y la infección persistente de las células beta a causa de antígenos virales expresadas en ellos
.
Aunque todo esto suena prometedor, otros estudios no han encontrado resultados contradictorios, tales como diferencias en los anticuerpos Coxsackie B entre los que tienen y los que no la DMID, junto con diferencias en la prevalencia y la cantidad de anticuerpos responsables
.
rubéola Virus
cerca de 12-20% de las personas infectadas con rubéola fetal desarrollará diabetes dentro de 5-20 años (19,20). En algunos adultos, desarrollo de la diabetes se ha producido después de la infección por rubéola. Aunque esto supone una amenaza para los individuos genéticamente susceptibles, los programas de vacunación han disminuido la cantidad de casos de rubéola.
El citomegalovirus (CMV)
Ha habido informes de casos individuales de los niños en desarrollo DMID después de la exposición al CMV . Se han realizado estudios recientes llevados a cabo muestran que los individuos recién diagnosticados con IDDM recientemente fueron expuestas al CMV. Se ha sugerido que el mimetismo molecular puede ser en parte responsable porque las proteínas de CMV comparten un parecido con una proteína en las células de los islotes del páncreas. Pak et al. descubierto que alrededor del 20% de los individuos con DMID tienen ADN de CMV en las células de los islotes (21). A pesar sin embargo todas estas pruebas, un gran estudio sueco encontró correlación entre la infección por CMV y el riesgo de DMID (22). Además de todo esto, las vacunas contra el virus han reducido la prevalencia de las infecciones por CMV.
Virus de Epstein-Barr (VEB)
casos individuales se han observado en las personas infectadas con este virus desarrollan la diabetes. Sin embargo, el desarrollo de IDDM como resultado de la infección por EBV no es probablemente responsable de la enfermedad en la mayoría de los sujetos. Poco de investigación y casos individuales no son suficientes para considerar esto como una de las principales causas.
Otros virus
ha habido informes de personas en desarrollo DMID después de la exposición a la gripe, hepatitis A, varicela zoster, parotiditis, sarampión, rotavirus, la poliomielitis y Coxsackie virus.
Otros factores ambientales
estudios recientes han encontrado una asociación positiva entre los niveles de zinc en el agua potable y la protección contra la diabetes. Los niveles de magnesio en el agua del grifo se han demostrado estar relacionada con la protección de la diabetes, así, sin embargo las pruebas contradictorias reside con esto. Las protecciones que el cinc puede proporcionar no está claro. A pesar de las posibles relaciones con los metales pesados y la diabetes, más investigación debe hacerse para determinar la relación real.
De toda la evidencia presentada aquí, los investigadores han sido incapaces de encontrar la causa exacta para el desarrollo de la IDDM. Lo que sí sabemos es que los individuos genéticamente susceptibles tienen un mayor riesgo de diabetes. Como se muestra aquí, los investigadores han localizado genes que parecen predisponer a los individuos a la diabetes. Los genes no son suficientes sin embargo, porque no todos los que tienen estos genes se desarrolla la diabetes. Los factores ambientales son otra parte de la imagen. Si se trata de proteínas de la leche, infecciones virales, o alteración de la función intestinal, los que tienen la susceptibilidad genética tienden a desarrollar la enfermedad después de la exposición a estos. La identificación de los factores es el responsable ha sido difícil debido a mecanismos exactos del cuerpo aún no están claros y las pruebas para determinar estas cosas pueden no ser específicas o que aún no se han desarrollado. Además, el aislamiento de un factor no es razonable porque hay una gran cantidad de superposiciones en las funciones inmunológicas y la genética. Con todo, la investigación se dirige en la dirección correcta, pero por ahora todavía no hay una causa conocida para la DMID
.
Referencias
1. Gottlieb MD, P. A., Eisenbarth MD, Ph.D., G. S. Diagnóstico y Tratamiento de la Pre-Diabetes dependiente de insulina. Revisión Anual de Medicina. 1998; 49:. 397-405
2. Nepom G. T. Inmunogenics y DMID. Revisión de la diabetes. 1993; 1:. 93-103
3. Un Pugliese, G. S. Eisenbarth humana tipo 1 Diabetes Mellitus: La susceptibilidad genética y resistencia. En la diabetes tipo 1: molecular, celular, e Inmunología Clínica, ed. G. S. Eisenbarth, K. J. Lafferty. Nueva York: Oxford University Press. 1996; pp.
4. 134-152.
5. Singal DP, Blajchman MA. Histocompatibilidad (HL-A) Antígenos y anticuerpos linfocitotóxicos tejidos en pacientes con Diabetes Mellitus. Diabetes. 1973; 22: 429-432
6. Thomsen M, Platz P, Andersen OO et al. Typing MLC en Juvenil Diabetes Mellitus y Enfermedad de Addison idiopática. Revisión del trasplante. 1975; 22: 125-147
7. Nerup J, Platz P, Andersen OO et al. Los antígenos HLA y diabetes mellitus. Lanceta. 1974; ii:. 864-866
8. Risch N. La evaluación del papel de los determinantes Linked-HLA y desvinculado de la enfermedad. American Journal of Human Genetics. 1987; 40: 1-14.
9. Verge C.F., Gianani R, Yu L, et al. Fines de progresión a diabetes y pruebas científicas para la célula beta crónica autoinmunidad en gemelos idénticos de pacientes con diabetes tipo 1. Diabetes. 1995; 44: 1176-1179
10.. Vaarala O, et al. Vaca alimentación con leche induce anticuerpos a la insulina en los niños-un vínculo entre la leche de vaca y insulino-dependiente diabetes mellitus? Scandinavian Journal of Immunology. 1998; . 47: 131-135
11. Vaarala O, et al. La alimentación de leche de vaca induce la inmunización primaria a la insulina en niños con riesgo genético para la diabetes tipo 1. Diabetes. 1999; 48: 1389-1394
12.. Paronen J, et al. El efecto de la exposición vaca de leche materna y la diabetes tipo 1 en el celular y humoral La inmunización de la insulina en la dieta en niños con riesgo genético de la diabetes tipo 1. Diabetes. 2000; 49: 1657-1665
13.. Vaarala O, et al. La leche de vaca Fórmula Alimentación induce la inmunización primaria a la insulina en niños con riesgo genético para la diabetes tipo 1. Diabetes. 2000; 49 (10):. 1657-1665
14. Strobel S, A. Mowat respuestas inmunitarias a antígenos de la dieta: Tolerancia Oral. Immunology Today. 1998; 19:. 173-181
15. Karjalainen J, et al. Un péptido de albúmina bovina como posible desencadenante de la diabetes mellitus dependiente de insulina. New England Journal of Medicine. 1992; 327 (5):. 302-307
16. Vaarala O, et al. Celular respuesta inmune a la leche B-lactoglobulina de vaca en pacientes con DMID recién diagnosticado. Diabetes. 1996; 45:. 178-182
17. Cavallo M. G., et al. Mediada por células respuesta inmune a la caseína B en la diabetes de inicio reciente insulino-dependiente: Implicaciones para la patogénesis de la enfermedad. Lanceta. 1996; 348:. 926-928
18. Virtanen S. M., et al. El consumo de leche de vaca, HLA-DQB1 Genotipo y diabetes mellitus tipo 1. Un estudio de casos y controles de los hermanos de niños con diabetes. Diabetes. 2000; 49:. 912-917
19. Vaarala O. El Gut sistema inmunitario y la diabetes tipo 1. Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York. 2002; 958:. 39-46
20. Menser M. A., et al. La infección de la rubéola y la diabetes mellitus. Lanceta. 1978; 1:. 57-60
21. McIntosh E.D., et al. A cincuenta años de seguimiento de la rubéola congénita. Lanceta. 1992; 340:. 414-415
22. Pak C.Y., et al. Asociación de infección por citomegalovirus con diabetes tipo 1 autoinmune. Lanceta. 1988; 2: 1-4.
23. Ivarsson S.A., et al. La prevalencia de la diabetes mellitus tipo 1 en el seguimiento de los lactantes suecos con infección congénita por citomegalovirus. Medicamento para la diabetes. 1993; 10: 521-523
.