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FUS desregulación altera la homeostasis sináptica


Parkin es una ligasa E3, la mutación de parkin causa autosómica recesiva juvenil parkinsonismo. Aquí mostramos que parkin interactúa con el receptor de kainato (KAR) GluK2 subunidad y regula la función KAR.

En primer lugar, se comparó el nivel de GluK2 en los pacientes, y encontraron niveles de subunidades GluK2 fueron mayores en los lisados ​​de cerebro de pacientes que en los de los controles. Y entonces, nos preguntamos si existe una interacción entre estas dos proteínas. A partir de nuestra co-inmunoprecipitó ensayo, sacamos la conclusión de que parkin interactuar con GluK2. Y este resultado se valida aún más en los tejidos del cerebro, como GluK2 endógena co-inmunoprecipitó con parkin en lisados ​​de tipo salvaje (wt) cerebros de ratón.

A continuación, nos preguntamos si GluK2 es un sustrato de parkin. Desde ambos lados de in vitro e in vivo, nuestros datos apoyan que Parkin puede ubiquitinate GluK2.

Finalmente, se muestra que la pérdida de la función de Parkin en las neuronas de cultivo primario hace que la proteína GluK2 a acumularse en la célula, potencia las corrientes KAR y aumenta la excitotoxicidad KAR-dependiente.

al identificar KAR como objetivo directo de parkin, nuestros resultados proporcionan un paso adelante hacia la comprensión del mecanismo mediante el cual parkin modula funciones sinápticas. Y más, los pacientes con la mutación PARK2 podrían beneficiarse? T de la terapia neuroprotectora de orientación KAR.

La proteína de unión al ARN-fusionado en el sarcoma (FUS) está asociada con la esclerosis lateral amiotrófica, y la sobreexpresión de tipo silvestre proteína FUS puede ser patógenos en pacientes humanos. La metilación del dominio RGG3 C-terminal de FUS es necesario para transportin 1 interacción y de localización nuclear. Aquí, se presenta FUS desregulación altera la homeostasis sináptica.

Hemos generado ratones transgénicos que expresan FUS-humana de tipo salvaje o la mutación R521G con el promotor CAG. No encontramos localización FUS o proteínas citoplasmáticas agregados detectables en FUS de tipo salvaje. ratones CAG-FUS R521G que escapan a principios de letalidad se controlaron más. Ellos mostraron un menor peso corporal. cultivos de neuronas de los ratones knock-out FUS tienen una morfología anormal columna vertebral, así como la densidad de la columna vertebral.

La activación de los receptores de glutamato metabotrópicos 1/5 en rodajas neocorticales y synaptoneurosomes aisladas aumenta los niveles de proteína FUS endógeno del ratón y FUSWT pero disminuye la proteína FUSR521G . El cambio de los niveles de FUS en respuesta a la activación mGluR son eventos sinápticas locales, probablemente relacionadas con la síntesis de proteínas. Que la disfunción FUS altera la homeostasis sináptica en las espinas dendríticas igual que otra proteína de unión al ARN, proteínas del cromosoma X frágil retraso mental (FMRP).

En el futuro, queremos conocer la interrupción de la homeostasis sináptica causada por una disfunción del metabolismo del RNA es un tema común de los trastornos cerebrales o no.

Para resumen, este estudio identifica el dominio de escisión central de IL-33 (aminoácidos 66-111) como un dominio funcional importante de la proteína y sugiere que la regulación de IL-33 de escisión y activación por los mastocitos y otras proteasas inflamatorias podrían ser útiles para reducir las respuestas-33 mediada por IL en el asma alérgica y otras enfermedades inflamatorias.

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