Pregunta
Estimado Dr. Aukerman,
Por qué es que cuando duermo a finales me siento más cansado? Me gustaría pensar que me siento mejor que obtener 8 horas de sueño, tales como 10 los fines de semana, pero resulta que en realidad no es el caso. Una vez, cuando estaba a punto 8 que había dormido tan tarde hasta las 13:00 que no podía salir de la cama y se sintió quizá letárgico y mareos. Extraño.
Respuesta
En realidad, el cuerpo funciona en un ciclo diurno de 24 horas en el que la regularidad aumenta la fuerza y la sensación de bienestar. Así alternando la cantidad de sueño no es bueno para usted, ya que lanza todos sus ciclos hormonales fuera.
más información:
Visión general de los ritmos circadianos
Martha Hotz Vitaterna, Ph.D., Joseph S. Takahashi, Ph.D., y Fred W. Turek, Ph.D .
MARTHA HOTZ VITATERNA, Ph.D., es un investigador asociado en el Centro de Genómica funcional, Northwestern University, Evanston, Illinois.
Joseph S. Takahashi, Ph.D., es el director del Centro de Genómica Funcional, el profesor Walter y Mary E. cristal en el Departamento de Neurobiología y Fisiología, y un investigador en el Médico Howard Hughes Instituto de la Northwestern University, Evanston, Illinois.
FRED W. Turek Ph.D., es el director del Centro del Sueño y Biología circadiana y es el Charles T. y Emma H. Morrison, profesor en el Departamento de Neurobiología y Fisiología de la Universidad de Northwestern, Evanston, Illinois.
el diario ciclo de luz-oscuridad gobierna cambios rítmicos en el comportamiento y /o fisiología de la mayoría de las especies. Los estudios han encontrado que estos cambios se rigen por un reloj biológico, que en los mamíferos se encuentra en dos áreas del cerebro llamadas las núcleo supraquiasmático. Los ciclos circadianos establecidos por este reloj se produzca en la naturaleza y tienen un período de aproximadamente 24 horas. Además, estos ciclos circadianos pueden sincronizarse a señales de tiempo externos, pero también puede persistir en ausencia de tales señales. Los estudios han encontrado que el reloj interno se compone de un conjunto de genes y los productos de proteína que codifican, que regulan diversos procesos fisiológicos en todo el cuerpo. Las interrupciones de los ritmos biológicos pueden perjudicar la salud y el bienestar del organismo. PALABRAS CLAVE: ritmo circadiano; la hora del día; regulación biológica; adaptación biológica; temperatura; ligero; hipotálamo; células neuronales; la expresion genica; mutagénesis; desorden del sueño; AODE fisiológica (efectos del alcohol o de otras drogas, abuso y dependencia) guía empresas Una de las características más espectaculares del mundo en el que vivimos es el ciclo del día y la noche. En consecuencia, casi todas las especies exhiben cambios diarios en su comportamiento y /o fisiología. Estos ritmos diarios no son simplemente una respuesta a los cambios de 24 horas en el medio ambiente físico impuesto por la tierra girando sobre su eje, pero, en cambio, surgen de un sistema de indicación de la hora en el organismo. Este sistema de cronometraje, o bloqueo 揷 biológica,? Le permite al organismo a anticipar y prepararse para los cambios en el entorno físico que se asocian con el día y la noche, lo que garantiza que el organismo se 揹 o lo correcto? En el momento adecuado de la día. El reloj biológico también proporciona organización temporal interna y garantiza que los cambios internos se llevan a cabo en coordinación con los otros.
La sincronía de un organismo con sus dos ambientes externos e internos es fundamental para el bienestar y la supervivencia del organismo; una falta de sincronía entre el organismo y el medio externo puede conducir a la desaparición inmediata del individuo. Por ejemplo, si un roedor nocturno eran aventurarse de su madriguera durante plena luz del día, el roedor sería presa excepcionalmente fácil para otros animales. Del mismo modo, la falta de sincronía en el ámbito interno podría conducir a problemas de salud en el individuo, tales como los asociados con el jet lag, trabajo por turnos, y la pérdida del sueño de acompañamiento (por ejemplo, deterioro de la función cognitiva, alteración de la función hormonal, y las molestias gastrointestinales) . Estados Unidos La mecanismos que subyacen a los sistemas de cronometraje biológicas y las posibles consecuencias de su fracaso son algunos de los temas abordados por los investigadores en el campo de chronobiology.1 (1 Para una definición de este y otros términos técnicos utilizados en este artículo y a través de este número de la revista, por favor vea el glosario, pág. 92.) en su sentido más amplio, la cronobiología abarca todas las áreas de investigación se centra en la sincronización biológica, incluyendo ciclos de alta frecuencia (por ejemplo, la secreción de hormona que se produce en pulsos distintos a lo largo del día), ciclos diarios (por ejemplo, la actividad y ciclos de descanso), y los ciclos mensuales o anuales (por ejemplo, los ciclos reproductivos en algunas especies). Entre estas áreas interrelacionadas de la cronobiología, este artículo se centra en el dominio-los ciclos diarios una frecuencia conocidos como ritmos circadianos. (El término 揷 ircadian? Deriva de la frase latina 揷 diem IRCA,? Lo que significa 揳 combate un día.? Aunque prácticamente toda la vida formas- incluyendo bacterias, hongos, plantas, moscas de la fruta, el pescado, los ratones y los seres humanos, exhiben ritmos circadianos , esta revisión se limita principalmente al sistema de los mamíferos. Otros animales se discuten sólo en los casos en los que han contribuido a la comprensión del sistema de mamíferos, particularmente en los estudios de la composición genética molecular del sistema de cronometraje. (para un análisis comparativo de otros sistemas modelo no mamíferos que han contribuido a la profundidad de la comprensión de la ritmicidad circadiana en los mamíferos, se remite al lector a la Apuesta-Smith y Kay 2000) en general, este artículo tiene los siguientes objetivos principales: (1) proporcionar un altamente selectivo Descripción histórica del campo, (2) para revisar las propiedades características de los ritmos circadianos, (3) para definir los componentes estructurales y los mecanismos genéticos moleculares que comprenden el reloj biológico, y (4) para explorar los efectos sobre la salud de los ritmos biológicos.
visión histórica de Cronobiología
investigadores empezaron a estudiar los ritmos biológicos hace aproximadamente 50 años. Aunque un solo experimento no sirve como el evento definitivo de la que hasta la fecha el comienzo de la investigación moderna en la cronobiología, los estudios realizados en la década de 1950 en el ritmo circadiano en la mosca de la fruta por Colin Pittendrigh y en los seres humanos por Jurgen Aschoff se pueden considerar su fundación. El área de investigación del sueño, que también se subsumirse en el campo de la cronobiología, evolucionó algunos-lo de forma independiente, con la identificación de las distintas etapas del sueño por Nathaniel Kleitman a la misma hora (Dement 2000). Los legados de estos pioneros continúan hoy en día con el avance de los campos que fundaron.
Las raíces del estudio de los ritmos biológicos, sin embargo, llegar a mucho más atrás, a los años 1700 y los trabajos del científico francés de mairano, que publicó una monografía que describe los movimientos de las hojas diarias de una planta. De mairano observó que la recaudación diaria y el descenso de las hojas continuaron incluso cuando la planta se colocó en una habitación interior y por lo tanto no fue expuesto a la luz solar. Este hallazgo sugiere que los movimientos representaban algo más que una simple respuesta al sol y eran controlados por un reloj interno.
propiedades características de las observaciones apt ritmos circadianos
De mairano del ilustran una característica crítica de circadiano rhythms- su naturaleza auto-sostenida. Por lo tanto, casi todos los ritmos diurnos que se producen en condiciones naturales siguen ciclo en condiciones de laboratorio desprovistas de cualquier señal de tiempo que da externos del medio físico (por ejemplo, bajo la luz constante o constante oscuridad). Los ritmos circadianos que se expresan en la ausencia de cualquier señal de 24 horas desde el ambiente externo se llaman de funcionamiento libre. Esto significa que el ritmo no está sincronizado por cualquier cambio cíclico en el entorno físico. Estrictamente hablando, un ritmo diurno no debería ser llamado circadiano hasta que se haya demostrado que persisten en condiciones ambientales constantes y por lo tanto se pueden distinguir de los ritmos que son simplemente una respuesta a los cambios ambientales 24 horas. Para fines prácticos, sin embargo, no hay razón para distinguir entre ritmos diurnos y circadianos, porque casi todos los ritmos diurnos se encuentran para ser circadiano. Tampoco es una distinción terminología hecho entre los ritmos circadianos basados en el tipo de estímulo ambiental que sincroniza el ciclo. Estados Unidos La persistencia de ritmos en ausencia de un ciclo de oscuridad-luz u otra señal de tiempo exógena (es decir, un Zeitgeber) parece indicar claramente la existencia de algún tipo de mecanismo de cronometraje interno, o reloj biológico. Sin embargo, algunos investigadores han señalado que la persistencia de la ritmicidad no necesariamente excluye la posibilidad de que otros ciclos, sin control generadas por la rotación de la Tierra sobre su eje podrían estar impulsando el ritmo (ver Aschoff 1960).
La hipótesis de que tales señales geomagnéticas no controlados podrían desempeñar un papel en la persistencia de la ritmicidad puede ser refutada por un segundo rasgo característico de los ritmos circadianos: Estos ciclos persisten con un período de cerca, pero no exactamente, 24 horas . Si los ritmos fueron conducidos de forma exógena, deben persistir en un período de 24 horas exactas. La imprecisión aparente es una característica importante de la ritmicidad, sin embargo. Como se ha demostrado Pittendrigh (1960), la desviación de un ciclo de 24 horas de hecho proporciona un medio para el sistema de tiempo de mantenimiento interno para alinearse continuamente por y alineado con el medio ambiente de luz-oscuridad. Este ajuste continuo se traduce en una mayor precisión en el control de la temporización o fase de los ritmos expresadas, porque se permite poca deriva que se produzca antes de que el ritmo es 搑 eset? A la fase correcta.
Una tercera propiedad característica de los ritmos circadianos es su capacidad para sincronizarse, o arrastrado, por las señales de tiempo externos, tales como el ciclo de luz-oscuridad. Por lo tanto, aunque los ritmos circadianos pueden persistir en la ausencia de señales de tiempo externos (lo que significa que no son accionados por el medio ambiente), normalmente tales señales están presentes y los ritmos están alineados con ellos. En consecuencia, si se produce un cambio en las señales externas (por ejemplo, después de un viaje a través de zonas de tiempo), los ritmos se alinearán con las nuevas señales. Esta alineación se llama arrastre. Linguee Inicialmente, no estaba claro si el arrastre se logró mediante la modulación de la velocidad de la bicicleta (es decir, si el ciclo se alarga o acorta hasta que se alinea con las nuevas señales y luego volvió a su longitud original) o si el arrastre se logró mediante discretos 搑 eSetting? eventos. Los experimentos que resultan de este debate llevado a descubrimientos fundamentales. Por ejemplo, los investigadores descubrieron que la respuesta del organismo a la luz (es decir, si un ciclo de avances, se retrasa o se mantiene sin cambios) difiere dependiendo de la fase en el ciclo en el que se presenta (Pittendrigh 1960). Por lo tanto, la exposición a la luz durante la primera parte de Ormal 搉 del individuo? Período oscuro por lo general resulta en un retraso de fase, mientras que la exposición a la luz durante la última parte del período normal oscura del individuo por lo general resulta en un avance de fase. Esta diferencia en las respuestas puede ser representado por una curva de respuesta de fase (véase la figura 1 para una ilustración esquemática de un ciclo circadiano, así como una curva de respuesta de fase). Esta curva puede predecir la forma en que un organismo arrastrará no sólo a los cambios en los ciclos de luz-oscuridad, sino también para los ciclos de luz inusuales, tales como ciclos no 24 horas o luz diferente: relaciones oscuras. La existencia de una curva de respuesta de fase también implica que el arrastre se consigue mediante eventos de cambio son discretos en lugar de cambios en la tasa de ciclismo.
Además de la sincronización de la exposición a la luz, la intensidad de la luz puede modular períodos de ciclismo cuando los organismos se dejan a la luz constante. Por lo tanto, la exposición a intensidades de luz más brillante puede alargar el período en algunas especies y acortarlo en otras especies. Este fenómeno ha sido denominado regla 揂 de Schoff? Aschoff 1960). En última instancia, los dos mecanismos de arrastre parecen ser los aspectos de la misma cosa, porque las consecuencias de la regla de Aschoff se pueden predecir o explicar por las curvas de respuesta de fase a la luz.
Aunque el ciclo de luz-oscuridad es claramente la principal Zeitgeber para todos los organismos, otros factores, tales como las interacciones sociales, la actividad o el ejercicio, e incluso la temperatura también pueden modular la fase de un ciclo. La influencia de la temperatura sobre los ritmos circadianos es particularmente interesante, ya que un cambio de temperatura puede afectar a la fase de un ciclo sin alterar sustancialmente la velocidad de la bicicleta. Esto significa que el ciclo puede comenzar en un momento anterior o posterior de lo normal, pero todavía tienen la misma longitud. Por un lado, esta capacidad de marcapasos del reloj interno para compensar los cambios en la temperatura es crítica para su capacidad de predecir y adaptarse a los cambios ambientales, debido a que un reloj que acelera y desacelera a medida que cambia la temperatura no sería útil. Por otra parte, la compensación de temperatura es también bastante desconcertante, porque la mayoría de los tipos de procesos biológicos (por ejemplo, reacciones bioquímicas en el cuerpo) se aceleran o se desaceleró por cambios de temperatura. En última instancia, este enigma ha proporcionado una pista sobre la naturaleza del sentido horario interno, es decir, el hecho de que los ritmos circadianos tienen una base genética. Tal programa de la expresión génica sería más resistente a la alteración de temperatura que, por ejemplo, un simple reacción bioquímica.
Dos propiedades finales de los ritmos circadianos también proporcionan importantes consejos de maquillaje de los ritmos. Una de estas propiedades es la ubicuidad de los ritmos 'en la naturaleza: Los ritmos circadianos existen en una amplia variedad de procesos biológicos y organismos, con propiedades similares e incluso las curvas de respuesta de fase similar a la luz. La otra propiedad es que los ritmos circadianos parecen ser generada a nivel celular, debido a que los ritmos de organismos unicelulares (por ejemplo, las algas o el dinoflagelado Gonyaulax) son muy similares a los ritmos de mamíferos de gran complejidad. Ambas observaciones sugieren que un ciclo en la activación (es decir, la expresión) de ciertos genes podría ser la base del mecanismo de relojería.
Figura 1 respuestas del ritmo circadiano a la luz.
A. Parámetros del ritmo circadiano
Un ritmo circadiano representativa se representa en las que el nivel de una medida determinada (por ejemplo, los niveles de hormonas en sangre y los niveles de actividad) varía en función del tiempo. La diferencia en el nivel entre los valores pico y valle es la amplitud del ritmo. El momento de un punto de referencia en el ciclo (por ejemplo, el pico) con relación a un evento fijo (por ejemplo, comienzo de la fase noche) es la fase. El intervalo de tiempo entre los puntos de referencia de fase (por ejemplo, dos picos) se denomina período. El ritmo se muestra persiste incluso en la oscuridad continua (es decir, es de funcionamiento libre).
B. Restablecimiento del ritmo circadiano
Los efectos de una señal de ritmo de reposición, como la exposición a la luz por animales distintos a gota mantenidas en oscuridad continua, puede cambiar el ritmo, ya sea hacia atrás (panel superior) o por delante (panel inferior) , según el momento durante el ciclo se presenta la señal. En el caso de un retraso de fase, los niveles máximos se alcanzan más tarde de lo que serían tenían el ritmo no ha cambiado. En el caso de un avance de fase, los niveles máximos se alcanzan antes de lo que se tenían el ritmo no ha cambiado. La línea de color negro muestra el aspecto que tendría el ciclismo si el ritmo se mantuvo sin cambios.
C. Cambios en el ritmo circadiano en respuesta a los cambios en la exposición a la luz
Prácticamente todas las especies muestran las respuestas de fase dependiente de reposición similar a la luz, que se pueden expresar como una curva de respuesta de fase. La exposición a la luz durante la primera parte de la noche del animal provoca un retraso de fase, mientras que la exposición a la luz en la última parte de la noche del animal provoca un avance de fase. exposición a la luz durante el periodo diurno habitual del animal produce poco o ningún cambio de fase.
La organización anatómica del reloj interno
Aunque los estudios de organismos unicelulares apuntan a la naturaleza celular del sistema de generación de los ritmos circadianos, el marcapasos circadiano en los organismos superiores se encuentra en las células de estructuras específicas del organismo. Estas estructuras incluyen ciertas regiones del cerebro (es decir, la óptica y los lóbulos cerebrales) en los insectos; los ojos en ciertos invertebrados y vertebrados; y la glándula pineal, que se encuentra en el cerebro, en los vertebrados no mamíferos. En los mamíferos, el reloj circadiano reside en dos grupos de células nerviosas llamadas del núcleo supraquiasmático (SCN), que se encuentran en una región en la base del cerebro llamada hipotálamo anterior.
El papel del SCN se demostró por el descubrimiento histórico en la década de 1970 que al dañar (es decir, lesioning) del SCN en ratas, los investigadores podrían alterar y abolir endocrino y los ritmos circadianos de comportamiento (para una revisión, véase Klein et al., 1991). Por otra parte, mediante el trasplante de la RCC de otros animales en los animales con el SNC lesionadas, los investigadores pudieron restaurar algunos de los ritmos circadianos. Por último, el papel del SCN como un marcapasos principal la regulación de otros sistemas rítmicos fue confirmada por estudios similares en los hámsters, los cuales demostraron que los ritmos restaurados exhibieron las propiedades del reloj (es decir, el período o fase del ritmo) del donante en lugar de el anfitrión (Ralph et al. 1990). El descubrimiento de que el SNC es el sitio de regulación primaria de la ritmicidad circadiana en los mamíferos dio a los investigadores un punto focal para su investigación: si uno quería entender normal de 24 horas, era necesario estudiar el reloj en el SNC.
Recientemente, sin embargo, los investigadores han sido sorprendidos al encontrar que los ritmos circadianos podrían persistir en aislados pulmones, el hígado y otros tejidos que crecen en una placa de cultivo (es decir, in vitro) que no estaban bajo el control del SCN (Yamazaki et al. 2000). Estas observaciones indican que la mayoría de las células y tejidos del cuerpo pueden ser capaces de modular su actividad sobre una base circadiano. Tales hallazgos no hacen, sin embargo, disminuyen el papel central desempeñado por el SCN como el marcapasos circadiano maestro que algunos técnicos coordina toda la organización temporal de 24 horas de células, tejidos y todo el organismo. Los mecanismos fisiológicos que subyacen a esta coordinación incluyen señales emitidas por el SCN que actúan sobre otras células nerviosas (es decir, señales neuronales) o que también se distribuyen a través de la sangre a otros órganos (es decir, señales neurohormonales). Hasta la fecha, sin embargo, las características de la misma, que la señal es circadiano, la manera específica en la que los SCN 搕 alks? Al resto del cuerpo, sigue siendo desconocido (véase Stokkan et al. 2001).
A pesar de los efectos de las lesiones de SCN en numerosos ritmos se han dilucidado, sus efectos sobre el sueño son menos claros. Por lo tanto, las lesiones SCN claramente trastorne la consolidación y el patrón de sueño en ratas, pero sólo tienen efectos mínimos sobre la cantidad de sueño o el sueño necesidad de los animales (Mistlberger et al. 1987). Por esta y otras razones, los investigadores han postulado que el sueño es sujeto a dos mecanismos de control esencialmente independientes: (1) el reloj circadiano que modula la propensión para el sueño y (2) un control homeostático que refleja la duración de la vigilia antes (es decir, 搒leep la deuda ?. Recientemente, sin embargo, los estudios en monos ardilla encontró que las lesiones SCN pueden afectar la cantidad de sueño. por otra parte, los estudios del sueño en ratones portadores de cambios (es decir, mutaciones) en dos de los genes que influyen en los ciclos circadianos (es decir, el DBP y los genes del reloj) indicaron que estas mutaciones producen cambios en la regulación del sueño (Naylor et al 2000;. Franken et al 2000) Ambas observaciones plantean la intrigante posibilidad de que los controles homeostáticos y circadianos pueden ser más relacionados entre sí que los investigadores pensaron previamente...
Genética Molecular de los ritmos circadianos
como se mencionó anteriormente, las propiedades de los relojes circadianos sugirieron cambios cíclicos en la expresión de ciertos genes como un posible mecanismo subyacente a la marcapasos interno. Esta hipótesis fue apoyada por la demostración en un número de especies que se requería la expresión de los genes y la producción de proteínas codificadas por esos genes para la función normal del reloj. Sin embargo, un enfoque experimental completamente diferente en última instancia condujo a la identificación de los componentes del reloj circadiano molecular. Los investigadores utilizaron agentes químicos para introducir numerosas mutaciones al azar, en los ADN de la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster, y del hongo filamentoso Neurospora. Los organismos mutantes resultantes entonces fueron seleccionados para alteraciones del ritmo. Este enfoque mutagénesis condujo a la identificación de los primeros mutantes en el reloj circadiano, que se llama período (per) y la frecuencia (FRQ, pronunciada 揻 Reak ?. Los genes que llevan las mutaciones en estos organismos fueron clonados en la década de 1980 (para una revisión, ver Wager-Smith y Kay 2000). Sin embargo, una gran frustración se produjo cuando los investigadores trataron de aislar los genes equivalentes en los mamíferos (por ejemplo, homólogos de mamífero). por último, a principios de 1990, los investigadores comenzaron un enfoque de detección de mutagénesis similar en el ratón y descritos la mutación circadiano primer ratón, llamada despertador, en 1994 (véase el rey y Takahashi 2000). en 1997, el gen afectado por esta mutación se convirtió en el primer gen del reloj circadiano de mamíferos para ser clonado (king y Takahashi 2000). al igual que los mutantes de la semana y los genes FRQ, la alteración del gen Clock tanto afectado el periodo del ritmo de funcionamiento libre (es decir, alargar el período) y causó una pérdida de la persistencia de los ritmos circadianos en condiciones ambientales constantes. tanto el mutante del reloj en ratones y el mutante de semana en las moscas eran los primeros animales de sus respectivas especies identificadas usando un enfoque de mutagénesis en el que la mutación se manifiesta como comportamiento alterado en lugar de un proceso fisiológico alterado.
Desde el descubrimiento del gen del reloj en ratones, la lista de los genes del reloj circadiano identificado en mamíferos ha crecido notablemente en un corto período de tiempo (véase el cuadro 1). Por ejemplo, los investigadores han identificado, no uno, sino tres genes de mamíferos que corresponden a la por gen, tanto en su estructura (es decir, secuencia de nucleótidos) y su función (King y Takahashi 2000; Lowrey y Takahashi 2000). Algunos de los genes del reloj circadiano-pro planteado han sido identificados basándose únicamente en su similitud en la secuencia de los genes del reloj de Drosophila y no han sido confirmó que las funciones de tiempo sobre la base de un examen del comportamiento de los mutantes correspondientes. Sin embargo, los resultados hasta la fecha indican claramente el contorno de un marcapasos que se basa en un ciclo de retroalimentación de la expresión génica (véase la figura 2).
Tabla 1 de mamíferos genes del reloj circadiano; los genes correspondientes en la mosca de la fruta, Drosophila; y los efectos de las variaciones (es decir, mutaciones) en los genes en el comportamiento (es decir, el fenotipo) de los animales afectados
genes del ratón
Alias
Drosophila gen
fenotipo mutante
* Reloj
dCLOCK
periodo alargado; la pérdida de la ritmicidad persistente en condiciones constantes
mPer1
periodo
amplitud reducida, período acortado, o la pérdida de ritmo
* mPer2
periodo
período acortado, pérdida del ritmo
* mPer3
periodo
acortamiento del período de Modest
* CK#1108;
tau (hámster)
DoubleTime
período acortado en los mutantes de hámster
* mCry1 mCry2
dcry
animales que carecen del gen mCry1 periodo (es decir, agujeros ciegos mCry1) se han acortado; nocauts mCry2 han periodo prolongado; animales que carecen de ambos genes (es decir, con piezas de sujeción dobles) tienen una pérdida del ritmo
* BMAL1
MOP-3
ciclo
Pérdida del ritmo
? mTim
atemporal
Papel en mamíferos no está claro
DBP
alargamiento del período de Modest
NOTA: El asterisco (*) indica que un papel clave para el gen en el cronometraje ha sido demostrada por el fenotipo de un mutante.
Figura 2 representación esquemática de la regulación de los genes que se cree están involucrados en el reloj circadiano. BMAL1, Reloj, CK1є, mPer, y mCry todos son identificados genes del reloj circadiano en ratones. (Existen varias variantes de los genes mPer y mCry.) En el núcleo de la célula, la información genética codificada en estos genes se convierte en una molécula portadora llamado mRNA (líneas onduladas negro), que es transportado en el líquido dentro de la célula (es decir, el citoplasma). Allí, el mRNA se utiliza para generar los productos proteicos codificados por los genes del reloj circadiano (círculos y óvalos con los colores correspondientes a los respectivos genes). Algunas de estas proteínas regulan la actividad de ciertos genes del reloj mediante la unión a 搈 interruptores MOLECULAR? (Es decir., Cajas E) situados en frente de esos genes. Esto se llama un ciclo de retroalimentación. Por lo tanto, la BMAL1 y proteínas del reloj promover la activación de los genes por y mCry, mientras que Por proteínas inhiben la activación de estos genes. El ciclo de 24 horas se produce como el BMAL1 y proteínas del reloj inducen una mayor producción de proteínas por y llorar. Como Pers y Crys acumulan, inhiben su propia síntesis, y los niveles de proteína disminuyen. CK1є proteína también ayuda a regular los niveles de proteína del reloj mediante la desestabilización por la proteína.
NOTA: BMAL1 = cerebro y el músculo ARNT tipo 1; CK1є = caseína quinasa 1 epsilon; mPer = período de ratón; mCry = criptocromo ratón.
Importancia del reloj circadiano para la salud humana y el bienestar de
Casi todas las funciones fisiológicas y de comportamiento en los seres humanos se producen de forma rítmica, que a su vez conduce a la dramática diurna ritmos en las capacidades de rendimiento humano. Independientemente de si es el resultado de (por ejemplo, el trabajo por turnos o los frecuentes viajes a través de zonas horarias) voluntaria o involuntaria (por ejemplo, enfermedad o edad avanzada) circunstancias, un ritmo circadiano alterado en los seres humanos se ha asociado con una variedad de trastornos mentales y físicas y mayo un impacto negativo en la seguridad, el rendimiento y la productividad. Muchos de los efectos adversos de la ritmicidad circadiana perturbado pueden, de hecho, estar relacionados con alteraciones en el ciclo de sueño-vigilia. Algunos procesos rítmicos se ven más afectados por el reloj circadiano que por el estado de sueño-vigilia, mientras que otros ritmos son más dependientes del estado de sueño-vigilia.
Para la mayoría de los animales, el tiempo de sueño y la vigilia en condiciones naturales está en sincronía con el control circadiano del ciclo del sueño y todos los demás ritmos circadianos controlada. Los seres humanos, sin embargo, tienen la capacidad única para anular cognitivamente su reloj biológico interno y sus salidas rítmicos. Cuando el ciclo de sueño-vigilia está fuera de fase con los ritmos que son acondicionado controlado por el reloj circadiano (por ejemplo, durante el turno de trabajo o los viajes rápidos a través de zonas horarias), los efectos adversos pueden derivarse.
Además de los trastornos del sueño asociados con el jet lag o el trabajo por turnos, los trastornos del sueño pueden ocurrir por muchas otras razones conocidas y desconocidas. Y a pesar de los trastornos del sueño es una característica de muchos trastornos mentales y fisiológicos humanos, en particular los trastornos afectivos, a menudo no está claro si los trastornos del sueño contribuyen o son el resultado de la enfermedad. Otras alteraciones del ritmo circadiano también se asocian a menudo con diversos estados de enfermedad, aunque de nuevo la importancia de estas anormalidades en el ritmo en el desarrollo (es decir, etiología) de la enfermedad sigue siendo desconocida (Brunello et al., 2000).
Un factor importante que contribuye a la incapacidad de los investigadores para definir con precisión el papel de anomalías circadianos en diversos estados de enfermedad pueden ser la falta de conocimiento de cómo las señales circadianos del SCN se retransmiten a los tejidos diana. Para aclarar aún más la regulación de los ritmos circadianos, los investigadores necesitan una mejor comprensión de la naturaleza de la señal de salida circadiano del SCN y de cómo pueden modificarse estos señales de salida una vez que alcanzan sus sistemas de destino. Tal comprensión mejorada también permitiría una mejor delimitación de la importancia de la organización temporal normal para la salud humana y la enfermedad. El hallazgo de que las dos principales causas de ataques cardíacos y muerte strokes- muestran variación en el tiempo del día en su caso, es un ejemplo de ello. Si los científicos sabían más sobre los mecanismos responsables de la ritmicidad de estos trastornos, que podría ser capaz de identificar estrategias terapéuticas más racionales para influir en estos acontecimientos. Por último, dado que se producen cambios dramáticos en el sistema de reloj circadiano con la edad avanzada, estos cambios pueden ser la base, o al menos exacerbar, el deterioro relacionado con la edad en las capacidades físicas y mentales de los adultos mayores.
Conclusiones
La Aunque los investigadores en tan sólo los últimos años se han hecho grandes avances en la comprensión de las bases moleculares de la ritmicidad circadiana, este progreso se basa en una extensa investigación llevada a cabo en muchos laboratorios durante los últimos 50 años . Dentro del mismo plazo, otros investigadores en numerosos laboratorios han dilucidado el papel fundamental desempeñado por el SCN en la regulación de los ritmos circadianos en los mamíferos y por HAPS otros vertebrados. (Para obtener más información sobre estos hallazgos y su relevancia, el lector puede referirse a una variedad de recursos en la World Wide Web, algunos de los cuales se enumeran en el cuadro 2.) guía empresas mayoría de los animales se contentan con obedecer a su SCN y se deja a orquestar la expresión de una multitud de ritmos circadianos. Los seres humanos, sin embargo, tienen una mente propia y con frecuencia utilizan esta cuenta para desobedecer a su 搃 reloj nterna? Por ejemplo, con una tendencia creciente a la disponibilidad de 24 horas para los negocios. Las posibles consecuencias de una vez 24 horas de vida tales de guardia son desconocida en este momento, pero la evidencia no es buena señal.
El reto para los investigadores y los médicos ahora es determinar no sólo la causa sino también las consecuencias para la salud humana y la enfermedad de las interrupciones en la organización temporal del sistema circadiano. Estos temas también incluyen la cuestión de lo que el alcohol rol puede jugar en la alteración de los ritmos circadianos normales y el reloj biológico. Esta cuestión se aborda con más detalle en este número especial de Investigación del Alcohol y Salud. Drs. Wasielewski y Holloway revisión formas en que interactúan el alcohol y el ritmo circadiano del cuerpo, utilizando la temperatura corporal como un índice de la función del ritmo circadiano. El ciclo de sueño-vigilia, que constituye un aspecto central de los ritmos circadianos, en particular, está sujeta a modificación por el alcohol; efectos del alcohol sobre el sueño de los no alcohólicos y alcohólicos son discutidos por los Dres. Roehrs y Roth y por el Dr. Brower, respectivamente.
Como se indica en este artículo, las perturbaciones del ritmo circadiano normal puede dar lugar a consecuencias graves para la salud, incluidos trastornos psiquiátricos, como la depresión. Al mismo tiempo, las drogas psicoactivas, como los antidepresivos, también tienen efectos cronobiológicos. El Dr. Rosenwasser explora esas asociaciones y discute los efectos del alcohol en humanos y modelos animales de depresión.