BRCA cáncer difiere de riesgo con el tipo y la ubicación de las mutaciones
Ciertos tipos de mutación en partes específicas de los genes BRCA1 y BRCA2 pueden alterar el riesgo de cáncer de mama o de ovario, según los resultados de un estudio publicado en la edición del 7 de abril de JAMA.
"Los resultados del estudio encajan con el espectro de la medicina precisión", primer autor Timothy R. Rebbeck, PhD, profesor de epidemiología de la medicina de Penn y director asociado para la ciencia de la población en el Centro de Cáncer Abramson en Filadelfia, dijo a Medscape Medical News . "Este es un paso de 'oh, que tiene una mutación" a "lo que la mutación tiene usted y cuál es el riesgo que esto se corresponde?'"
"Este estudio es el primer paso para definir diferencias en el riesgo asociado con la ubicación y tipo de mutaciones BRCA1 y BRCA2, "escriben los investigadores.
Sin embargo, el Dr. Rebbeck explicó, estos riesgos no deben ser utilizadas en el asesoramiento genético, ya que no tienen en cuenta los efectos de otras condiciones sobre la esperanza de vida. El siguiente paso será determinar qué nivel de riesgo de cambio hace una diferencia en las opciones de los pacientes con respecto a las medidas preventivas, dijo.
"Estos datos no cambian la forma en que se realiza la prueba. Todavía requerimos secuenciación completa como el protocolo estándar. Lo que hace es nos ayudan a una mejor interpretación y utilización de la información ", señaló el Dr. Rebbeck.
Ciertas mutaciones ligadas Con A principios de Diagnóstico del Cáncer Francia El análisis se extiende más allá de las tres mutaciones BRCA "fundador" inicialmente identificadas en la población judía Ashkenazi.
Debido a que tanto los genes BRCA1 y BRCA2 son genes supresores de tumores, las mutaciones más patógenas son las deleciones. Particularmente perjudiciales son mutaciones sin sentido que generan codones de parada prematuros cuando la caries absurdo mediada falla para destruir las transcripciones parciales, lo que lleva a la síntesis de proteínas tóxicas parciales. Mis mutaciones de sentido son muy raros en estos genes.
Los investigadores utilizaron datos del consorcio multinacional de Investigadores de los modificadores de la iniciativa BRCA (CIMBA) para estimar los coeficientes de riesgo para los cánceres de acuerdo con el tipo de mutación, la función y posición en el gen. El objetivo principal del estudio fue el diagnóstico de cáncer de mama o de ovario. Se calcularon la proporción de cáncer de mama a los cocientes de riesgos de cáncer de ovario, en el que un valor mayor que 1 indica un riesgo elevado de cáncer de mama y un valor inferior a 1 indica un riesgo elevado de cáncer de ovario. Red de las 19.581 mujeres con una mutación BRCA1, 9052 (46%) fueron diagnosticados con cáncer de mama, 2.317 (12%) con cáncer de ovario, 1041 (5%) con cáncer de mama y de ovario, y 7171 (37%) con no hay cáncer. Red de las 11.900 mujeres con una mutación BRCA2, 6180 (52%) fueron diagnosticados con cáncer de mama, 682 (6%) con cáncer de ovario, 272 (2%) con cáncer de mama y de ovario, y 4766 (40%) con no hay cáncer. Opiniones sobre el cáncer de mama, la edad media al diagnóstico fue de 39,9 años en la cohorte BRCA1 y 42,8 años en la cohorte BRCA2. Para el cáncer de ovario, la edad media al diagnóstico fue de 50,0 años en la cohorte BRCA1 y 54,5 años en la cohorte BRCA2. Francia El análisis de las relaciones de riesgo de peligros reveló clúster cáncer de mama regiones (BCCRs) y las regiones agrupamientos de cáncer de ovario (OCCRs). BRCA1 alberga tres BCCRs, uno de los cuales está en un dominio altamente conservado (anillo) que se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer de mama. El único ORQC se encuentra en el exón 11, una región altamente mutagénico en el medio de su estructura 24-exón. BRCA2 contiene tres BCCRs y tres OCCRs.
"Las mutaciones en las regiones extremas [los extremos] del gen BRCA1 son más propensos a aumentar la susceptibilidad a cáncer de mama y mutaciones en la porción central del gen, alrededor de exón 11, son más propensos a aumentar la susceptibilidad a cáncer de ovario" resumió el Dr. Rebbeck. La asociación entre el riesgo y la topografía gen podría proporcionar pistas sobre el mecanismo de la carcinogénesis, agregó.
un efecto de edad fue ligeramente significativo para ambos genes. Para BRCA1, las mutaciones en el exón 11 se asociaron con la edad al momento del diagnóstico anterior, ya sea para el cáncer, mientras que las mutaciones que confieren los codones de parada prematuros se asociaron con la edad más tarde al momento del diagnóstico de cáncer de mama. Para BRCA2, los investigadores observaron a más edad en el diagnóstico del cáncer de mama en mujeres cuyas mutaciones se encontraban en las regiones ORQC, y el inicio más temprano para las mutaciones en las regiones del BCCR.
La información sobre la edad de inicio "podría tener consecuencias para el calendario de las estrategias de prevención. Si el diagnóstico sería probablemente temprano, alrededor de los 30 años, una mujer podría ser más propensos a tener una ooforectomía que una mujer que podría predecirse a ser diagnosticados a los 50 años y puede mantener la fertilidad mayor tiempo posible ", dijo el Dr. Rebbeck.
Los investigadores utilizaron los cocientes de riesgos de peligros para derivar efectos de mutación específica putativos sobre el riesgo de cáncer absoluta, y se incorporan las estimaciones publicadas por riesgo general de cáncer de mama a los 70 años para los portadores de BRCA1 (59%) o BRCA2 (51%) mutaciones, y para el riesgo global de cáncer de ovario a los 70 años para los portadores de BRCA1 (34%) o BRCA2 (11%) mutaciones.
Los investigadores proporcionaron una serie de escenarios de riesgo de cambio. Por ejemplo, el riesgo de cáncer de mama en las portadoras de la mutación BRCA1 se elevó del 59% al 69% (95% intervalo de confianza [IC] del 56% - 83%) para las mujeres con una mutación mal sentido, una mutación fundadora, o una mutación sin sentido que resulta en la producción de proteínas truncadas. Y el riesgo de cáncer de ovario en portadores de mutaciones BRCA1 se redujo de 34% a 26% (IC del 95%, 10% - 43%) para las mujeres con una mutación fundadora. Para BRCA2, las mutaciones que no conducen a la descomposición mediada por el antisentido disminuyen el riesgo de cáncer de ovario.
Este estudio tiene varias limitaciones. No analizó todas las mutaciones, las mutaciones fundadoras podrían haber sido más representadas, y las mujeres de la población involucrada que se habían sometido BRCA1 /2 pruebas genéticas, los investigadores señalan.
JAMA. 2015; 313: 1347-1361. Abstract
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