cáncer de pulmón humano
rapamicina, el inhibidor de la diana mamífera de rapamicina, se ha demostrado que induce la autofagia e inhibir la proliferación de células de glioma maligno. La autofagia es regulada negativamente por la PI3K-AKT-mTOR pathway.Via la inhibición de la regulación negativa de la señalización de mTOR, la rapamicina indirectamente mejora la autofagia. El uso de un promotor específico de tumor para regular la expresión de E1A anuncio es un esfuerzo general para el control de vectores de replicación selectiva en células de cáncer y causar oncolisis. Las proteínas codificadas por la región de E1a, expresan inmediatamente después de la infección, a continuación, modular el ciclo celular, reclutar las proteínas celulares, y producir proteínas virales para procesar la replicación del ADN viral. Imatinib Glivec
Sin embargo, todos los promotores específicos de tumores conocidos son en relación débil en comparación con el promotor nativo de la Ad E1 un gen. Además, la infección puede causar Ad fuerte represión de la mayoría de promotores celulares, como se indica en nuestro estudio de microarrays publicado. Vectores impulsadas por promotores específicos de tumores por lo general provocan baja potencia y no funcionan tan eficientemente como dl1520, que contiene el promotor E1a nativo y se aplica en tratamientos de tumores actuales. Sin embargo, el promotor nativo E1a no presenta selectividad y por lo tanto tiene efectos secundarios, tales como la replicación del virus en las células no cancerosas. Obviamente, la selección de promotores en la construcción de vector debe considerar los efectos negativos impuestas por virus infectionon aquellos promotores. Así, hemos construido una deleción de E1b novela oncolítico Ad-cycE, en el que anuncio E1agene es impulsado por el promotor de la ciclina E.
ciclina E se sabe que regulan la replicación del ADN y promover la entrada Sphase. Ciclina E sobre la expresión se detecta con frecuencia en muchos tipos de cáncer, incluyendo el cáncer de pulmón. Estudios recientes también mostraron que la sobre expresión de la ciclina E puede desencadenar los cánceres de pulmón en ratones transgénicos. Nuestros estudios previos revelaron que la replicación de los anuncios suprimidos-E1b55K se reprime de manera significativa en las células normales G0-detenidos, en los que se restringe el promotor de la ciclina E. También hemos demostrado que la actividad de promotor de la ciclina E en células de cáncer se ve aumentada aún más después de la infección con Ad. Como la replicación de borrado-E1b55K Ad-cycE depende de la activación del promotor de ciclina E, la replicación de Ad-cycE puede ser mejorada en células de cáncer y reprimida en cells.In normal de este estudio, se aplicó novela específico de tumor Ad-cycE y rapamicina en combinación para mejorar los efectos oncolíticos.
se demuestra que Ad-cycE es competente para replicar en células de cáncer de pulmón humano pero no en las células pulmonares normales y que la combinación de Ad-oncolítico cycE y el inductor de la autofagia rapamicina provoca efectos de inhibición sinérgica. También revelamos que la rapamicina aumenta la expresión de E1A anuncio y la producción de virus. Nuestros estudios han demostrado claramente que los inductores de la autofagia como agentes quimioterapéuticos son capaces de aumentar la replicación adenoviral y oncolisis. Así, la combinación de quimioterapia autofagia asociada y virotherapy oncolítico puede ser un nuevo enfoque para mejorar el tratamiento del cáncer futuro. virotherapy oncolítico ha mostrado resultados terapéuticos prometedores y se considera un enfoque potencial para la terapia del cáncer. La ventaja incomparable de este enfoque es que los efectos oncolíticos selectivos son iniciados por una pequeña cantidad de virus que se propagan a las regiones circundantes hasta que se destruyen todas las células cancerosas. ATP-competitiva ALK inhibidor
Sin embargo, debido a las limitaciones actuales, la replicación y la difusión de virus están restringidos en estudios en animales y ensayos clínicos, cuando los objetivos llevan tumores con grandes masas. Los virus tienen dificultades para penetrar tumores masivos; esto puede ser una razón para therapeuticout viene decepcionante. El desarrollo de nuevas estrategias para aumentar la propagación de virus en los tumores es importante en la mejora de la eficiencia de oncolítico virotherapy.In nuestro estudio anterior hemos demostrado que la autofagia puede generar moléculas celulares descompuestos como nutrientes para apoyar la replicación del virus. Por lo tanto se les aplicó el inductor de la autofagia rapamicina para desarrollar la estrategia acombination con oncolítico Ad-cycE. En primer lugar, la autofagia rapamicina causado puede generar más nutrientes que se pueden utilizar para la construcción de las partículas virales. En segundo lugar, la autofagia puede aumentar la liberación de partículas de virus a partir de células muertas que pueden beneficiar a la propagación viral en los tumores. En tercer lugar, la rapamicina se ha aplicado a los receptores de trasplante como un supresor del inmuno para prevenir el rechazo de órganos.