Introducción
leucemia mielógena crónica es un trastorno de la sangre que resulta de una mutación genética. La tirosina es uno de los veinte aminoácidos utilizados en la construcción de las proteínas celulares. Estas proteínas están implicadas en las vías de transducción de señales controladas por la fosforilación de tirosina por tirosina quinasa citoplasmática. La tirosina quinasa en el núcleo está ligado a la detención del ciclo celular y la apoptosis durante la primera etapa de brecha del ciclo celular cuando se producen anomalías. En condiciones normales, la tirosina quinasa es codificada por el gen Abl en el cromosoma 9.
mielógena crónica /leucemia mieloide
leucemia mielógena crónica es un trastorno trifásico de la sangre, con lo que las células anormales se multiplican y aumentan en número. La proporción de células anormales es una característica determinante de cada fase de la enfermedad, como se indica a continuación
Fase crónica -. Esta fase se caracteriza por niveles más altos de células blancas de la sangre que lo normal, tanto en la sangre y médula ósea, aunque menos que el diez por ciento de estas células son anormales. En esta etapa, aunque la mitad de todos los pacientes no reportan síntomas, algunos de los síntomas reportados son fatiga, dolor o sensación de saciedad
La fase acelerada -. Los niveles de glóbulos blancos se incrementan aún más en esta fase, y las células anormales constituyen hoy entre diez y diecinueve por ciento de estas células blancas. Los síntomas pueden ser más notable ahora, e incluyen fatiga, hematomas, fiebre, sudores nocturnos, dolor en los huesos y dolor abdominal
fase de crisis blástica -. En esta etapa, el veinte por ciento o más de las células blancas de la sangre en la sangre y ósea son anormales, y los síntomas son significativamente peores, incluyendo la fatiga, sangrado, pérdida de peso significativa y las complicaciones de las infecciones
En la mayoría de los casos de leucemia mielógena crónica, es la causa atribuido a una mutación en la codificación Abl-gen de la tirosina quinasa. La mutación responsable es una translocación recíproca de material genético entre los cromosomas 9 y 22, que resulta en la Abl-gen que se encuentra situada en la región de rotura de Cluster (BCR) del cromosoma 22. El cromosoma 22 es significativamente más corto como resultado de la translocación, y que se conoce como cromosoma Filadelfia. El gen Bcr-Abl resultante produce una tirosina quinasa citoplasmática que es capaz de fosforilar la tirosina en las rutas de señalización, pero no puede ser limitado en su acción; también codifica una tirosina quinasa nucleico que es incapaz de desencadenar la apoptosis en las células defectuosas, lo que significa que estas células pueden continuar proliferando sin control.
Si no se trata, esta condición progresa desde la fase crónica a la fase de crisis blástica dentro de los tres a cinco años, y el tratamiento con medicamentos tiene como objetivo mantener al paciente en la fase crónica de la enfermedad hasta trasplante de médula ósea se convierte en una opción viable.
tratamiento histórico
Hay tres tratamientos principales que se utilizaron antes de la introducción de Glivec. Estos fueron:.
El busulfán - Introducido en 1953, este es un agente alquilante oral,
La hidroxiurea - Este es un inhibidor oral de la ribonucleótido reductasa, por lo que pudieron afectar a la replicación del ADN. Se ha demostrado que es bueno para el control de glóbulos blancos; sin embargo, rara vez se induce una respuesta citogenética
El interferón-_ -. Esta fue introducido como tratamiento en la década de 1980, y fue el más efectivo. Es una glicoproteína de origen natural, cuyo mecanismo de acción es desconocido, aunque se sabe que inhibe la proliferación celular.
Glivec
La molécula incluye varios átomos de nitrógeno y un átomo de oxígeno que permite la unión con varios residuos de la proteína en el sitio activo, como se muestra a continuación. En circunstancias normales, la tirosina quinasa se une con las moléculas de trifosfato de adenosina (ATP) para liberar un grupo fosfato terminal y enlazarlo a un residuo de tirosina. La fosforilación de estos residuos de tirosina permite la transmisión de mensajes intracelulares. En la leucemia mielógena crónica, Imatinib se une con el segmento de ATP de la tirosina sitios de unión, bloqueando competitivamente su actividad quinasa. Esto evita que los mensajes que viajan a través de la célula para permitir la replicación y proliferación, deteniendo el avance del cáncer.
Glivec molécula
La eficacia en ensayos clínicos
El imatinib se puso a prueba en una serie de ensayos clínicos, tanto individualmente como un tratamiento y en comparación con el interferón, el tratamiento previo de elección para la leucemia mielógena crónica. Se tomaron medidas para establecer el hematológica y citogenética respuestas cuando se le dio el tratamiento
respuesta hematológica.. Cuando el número de células de la sangre (blancos, rojos y plaquetas) han empezado a regresar hacia el rango normal
respuesta citogenética: indica una disminución en el número de células con el cromosoma Filadelfia en la médula ósea o la sangre
Druker et al publicaron la investigación en 2001 en la eficacia y seguridad de imatinib. . Los pacientes recibieron dosis variables diarias de 25 mg de imatinib a partir de 1000 mg. Todos los pacientes que recibieron dosis de 140 mg o más mostraron una respuesta hematológica. Las respuestas citogenéticas varían, sin embargo, estos todavía aumentan con las dosis más altas.
Kantarjian et al (2002) publicaron los resultados de un ensayo se completó durante varios centros de tratamiento en los Estados Unidos con 454 pacientes, con mielógena crónica en fase crónica leucemia. Las cifras que se muestran a continuación demuestran los números con una respuesta hematológica (95%) y una respuesta citogenética mayor (60%). Este es un efecto significativo se muestra por este medicamento.
Talpaz et al (2002) examinaron el uso de imatinib en la fase acelerada, y aunque no es tan eficaz como cuando se utiliza en la fase crónica, que todavía muestra una respuesta hematológica para 82% de los pacientes, sin embargo la respuesta citogenética se limita a 48% (media de éstos que tengan una respuesta mayor).
El uso de imatinib en la fase de crisis blástica se examinó también por Sawyers et al (2002), donde los efectos son aún más disminuida; la respuesta hematológica es del 52% y la respuesta citogenética es el 31%.
Hughes et al (2003) y O'Brien et al (2003), ambos se miraron las respuestas moleculares de la leucemia mielógena crónica tanto a interferón con citarabina e imatinib en comparación. Ambos estudios se concentraron en la fase crónica. O'Brien et al (2003) demostraron que Imatinib demostró una mayor hematológica y respuesta citogenética que el interferón. Los resultados de Hughes et al (2003) estudio también mostraron una mayor respuesta a imatinib que al interferón.
Referencias
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