De hecho, muchos miméticos BH3 pequeña químicos de bajo peptídicos diseñados para unirse sitios web de clave dentro de la danza BH3 de unión hidrófobo ahora han sido reconocidas, esencialmente el más estudiado de los cuales puede ser la ya mencionada sustancia ABT-737. Una estrategia alternativa a la perturbación de los centros de interacción proteína-proteína en la cuenta de los dominios BH3 de las proteínas pro-apoptóticos convertirse en α-helicoidal en la unión de sus amantes anti-apoptóticos. De acuerdo con ello, más pequeñas moléculas se han construido para recrear las proyecciones relativas de cadenas laterales hidrofóbicas llave en su totalidad en un encuentro del BH3 α-hélice. Por ejemplo, el mimetismo de Val74, Leu78, Ile81 en una cara de la Bak-BH3 α-hélice ha permitido fuerte Bcl-xL inhibitors.Lenalidomide Revlimid
Ahora, una α-hélice mimético estrategia basada sobre una andamio terfenilo ha proporcionado un antagonista "pan-Bcl-2", la inhibición de Bcl-2, Bcl-xL y MCL-1. Sin embargo, muchos de los miméticos BH3 que el /Bcl-XL /Bcl-w subclase Bcl-2 de los anti-apoptóticas Bcl-2 de proteínas a menudo restringen sólo débilmente a los clientes de la /-1SUB clase Bfl MCL-1 se dedica por potentemente. Un potente BH3 mimético debe "neutralizar" las dos sub-cursos, ya que esto realmente es necesaria para la apoptosis de occur.we por lo tanto describir la caracterización biológica de nuestra novela "pan-Bcl-2" química JY-1-106, que, basada en un marco trisarylamide, reproduce la naturaleza química y pronósticos espaciales comparables de las cadenas laterales hidrófobas cruciales en una experiencia de la BH3 α-hélice. JY-1-106 sensibiliza las células tumorales a los agentes quimioterapéuticos y al estrés metabólico, y causa la muerte de las células cancerosas, independientemente de los niveles MCL-1 de expresión a través de caminos de apoptosis intrínsecas
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Por otra parte, se expone que JY-1-106 previene el crecimiento del tumor en un modelo de xenoinjerto de cáncer de pulmón, y, en consecuencia, que el mimetismo α-hélice centrado en un andamio trisarylamide garantiza más estudios para el desarrollo de nuevos agentes quimioterapéuticos. La capacidad de las proteínas anti-apoptóticas para anunciar la supervivencia de las células cancerosas depende de las interacciones proteína-proteína entre los dominios BH3 de las proteínas pro-apoptóticas y las ranuras hidrófobos BH3-unión de las proteínas anti-apoptóticas. Esta conversación se identifica por la unión de la amphipathic α-helicoidal de dominio BH3 de múltiples-BH dominio de las proteínas, tales como Bax y Bak, así como BH3-sólo dominio proteínas, tales como Bim, Bet, NOXA, indeseable y PUMA, a el bolsillo hidrófobo formado por los dominios BH1, BH2 y BH3 en el área de las proteínas antiapoptóticas, tales como Bcl-2, Bcl-xL y MCL-1. En este enfoque, la proteína anti-apoptótica de Bcl-2 "neutralizar" la función de destrucción celular de estos counterparts.This pro-apoptóticos relación motivado el concepto de que los miméticos de dominio BH3 podrían ofrecer como posibles fármacos contra el cáncer frescas.
en este estudio, definimos la historia α-hélice mimética JY-1-106 que altere las comunicaciones entre ambas Bcl-xL y MCL-1 con Bak, lo que lleva a la apoptosis a través de la vía mitocondrial en el tejido canceroso humano. A diferencia de muchos de Bcl-2 antagonistas de estos asgossypol, Polone apogossy, TW-37, obatoclax, ABT-737, ABT-263, HA1-41, queleritrina, antimicina y BHI-1, JY-1-106 se hizo con un α-hélice estrategia de mimetismo que implica un andamio para trisarylamide espacialmente funcionalidad del proyecto de una manera muy parecida a la de dos vueltas de la Bak -H3 sitio de α-hélice. En particular, JY-1-106 fue ideado para replicar el elemento principal cadenas laterales hidrofóbicas ofVal74, Leu78 y Ile81, que se apoyan en una cara de la Bak BH3-α-hélice y han demostrado ser crítico para mediar las conexiones entre proteínas de Bak .AGI5198
el compuesto mango JY-1-106a hace algunos conocidos ventajosas que conducen a fluctuaciones mejoradas de las regiones ejecutados tanto de Bcl-xL y MCL-1, que se espera que la validación de las cadenas de la faceta unidos a los andamios trisarylamide para la interacción utilizando Bcl-xL y MCL-1. Los ensayos de FP y IP desarrollara el secante beneficios más reconocido los resultados de nuestra revisión de modelado que JY-1-106 perturba Bcl-XL-Bak y Mcl -1-Bak interacciones mediante la unión a las ranuras de unión BH3-hidrófobos sobre Bcl-XL y MCL -1.