La ciclina D1 en combinación con Cdk4 ajusta el G1 - esta sobreexpresión de ciclina D1 en MCL y por lo tanto S transición del ciclo celular se cree que contribuyen al progreso sin marcar. Ciclina D1 sobreexpresión contribuye a los lymphomagenes está en MCL mediante la superación de los efectos supresores de que las proteínas de retinoblastoma realiza en el G1 /S movimiento. RB1 general parece ser normalmente indicado, mientras que en la mayoría de los casos de LCM y la proteína parece ser hiper fosforilada, particularlyin extremadamente proliferativa blástica variants.Enhanced la degradación proteolítica de los inhibidores de Cdk tales como p27 y p21 también puede verse en MCL. Imatinib Glivec
Desde el punto de vista mecanicista, altas cantidades de aparición de la proteína antiapoptótica MCL-1 ya se han demostrado que se correlaciona con un alto alta condición proliferativa en MCL y la morfología de calidad. Además, STAT3 constitutivamente activa contribuye al fenotipo maligno de MCL por la expansión de células controlado promotingun y la supervivencia a través de dys reguladas expresión de la proteína, incluyendo la de inter leukinsviz; IL-6 e IL-10.P276-00, un nuevo inhibidor de molécula pequeña de quinasas dependientes de ciclina, se encuentra actualmente en la fase II de ensayos clínicos. Exhibe una mejor selectividad hacia Cdk9-T1, Cdk4- D1 y Cdk1 -B como en contraste con Cdk7-H y Cdk2-electrónica. En la presente investigación, hemos evaluado y la eficacia de P276-00 contra el MCL. Nuestra teoría es que P276-00 ser verdaderamente efectiva una química Cdk4-D1 puede inducir la muerte celular rápida en los tejidos de LCM, que sobreexpresan la ciclina D1.
Además, su poder para regular las proteínas apoptóticas cero MCL-1 podría contribuir a su actividad citotóxica de las células del MCL. Ergo, ofrecemos in vitro y pruebas in vivo para la utilización de P276-00 ser un agente terapéutico que ofrece para su curación de los pacientes con MCL en. nuevas perspectivas están siendo ofrecidos por las innovaciones actuales en la comprensión de la biología del tejido MCL para que el diseño de técnicas terapéuticas enfocadas. La translocación se produce en una célula B inmadura y efectos en la expresión ectópica y desregulado de ciclina D1 y el crecimiento temprano de las células tumorales B dentro de los zoneareas manto de los folículos linfoides. Este desplazamiento se considera un asunto patogénesis principal que desregula el por células conquistando el efecto supresor del retinoblastoma y 1-ciclo móviles ciclo de p27 inhibidor de gestionar, posiblemente.
Debido a problemas en las regulaciones del ciclo celular y la apoptosis son los principales acontecimientos de MCL, inhibidores de pequeña molécula de Cdk podría jugar un papel importante en la terapia de la enfermedad. A principios de los conocimientos de nuestro laboratorio ha mostrado que P276-00, un inhibidor de Cdk inhibe cyclinD1 y abajo regula Cdk4 cierta fosforilación de RB en Ser780 junto con la regulación positiva de p27 y p21 en lines.Hence de células de mama y cánceres de pulmón, el estudio de hoy se diseñó para evaluar la insinuación terapéutico de P276-00 en MCL.In este estudio, se confirmó que inicialmente P276-00 inhibe directamente la expansión de varias líneas de células de LCM en el tiempo y manera dosis-dependiente. Se ha demostrado una potente citotoxicidad contra ambas células ganglionares versión MCL y blásticas que indican la inferencia tratamiento probable.
Curiosamente, nuestros datos anteriores mostraron que el mismo tratamiento no influyó en la expansión de las multinacionales HPB reposo estándar asesorar a una ventana de tratamiento excelente. Más, este elemento podría inducir la apoptosis inducida y una acumulación de células en la fase G1-S del ciclo celular en las tres líneas celulares MCL. Knock-down de MCL-1 usings ARNi en el tejido MCL provocar la apoptosis considerable que indica su valor en el éxito de la célula. resultados equivalentes han sido vistos por Chen et al anteriormente. Hemos encontrado que, junto con los niveles de proteína del ciclo celular, P276-00 también inhibió la transcripción de la proteína esencial de emergencia MCL-1, que podría atribuirse a P276-00 efecto sobre la inhibición Cdk9. ATP-inhibidor competitivo ALK
Algunos estudios han sugerido que las células MCL utilizan muchos caminos de supervivencia para evadir la apoptosis, lo que probablemente las hace inmune a una variedad de intervenciones terapéuticas y por lo tanto la orientación de ciclina D1 por sí sola no puede llegar a ser un enfoque poderoso , específicamente para alternativa blástica MCL en el que la expresión de MCL-1-ha sido demostrado que se asocia con el fenotipo agresivo.