Extracto
La naturaleza extraordinariamente heterogéneo de cáncer de pulmón ha hecho más evidente durante la última década. En general, el cáncer de pulmón avanzado es una neoplasia agresiva con un mal pronóstico. El descubrimiento de múltiples mecanismos moleculares que subyacen al desarrollo, progresión y pronóstico del cáncer de pulmón, sin embargo, ha creado nuevas oportunidades para la terapia dirigida y un mejor resultado. En este trabajo, definimos "subtipos moleculares de cáncer de pulmón" en base a las aberraciones genéticas específicas procesables. Cada subtipo se asocia con pruebas moleculares que definen el subtipo y medicamentos que pueden tratar potencialmente la misma. Esperamos que este documento será una guía útil para los clínicos e investigadores por igual, ayudando en la toma de decisiones y la terapia que actúa como una plataforma para el estudio adicional. En esta nueva era de tratamiento contra el cáncer, la "talla única para todos" paradigma está siendo dejada de lado por la fuerza-lo que permite más eficaz, personalizado de atención oncológica a surgir
Visto:. L West, Vidwans SJ, Campbell NP, Shrager J, Simon GR, Bueno R, et al. (2012) A Novel Clasificación de cáncer de pulmón en subtipos moleculares. PLoS ONE 7 (2): e31906. doi: 10.1371 /journal.pone.0031906
Editor: Surinder K. Batra, Universidad de Nebraska Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 5 de Octubre, 2011; Aceptado 15 de enero de 2012; Publicado: 21 Febrero, 2012
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Introducción
El cáncer de pulmón mata a más pacientes que cualquier otro cáncer en el mundo [1]. enfermedad en etapa temprana puede ser tratado con intención curativa, aunque el riesgo de recaída es notablemente alta. Desafortunadamente, la mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón presentes en una fase avanzada. A pesar de una respuesta inicial al tratamiento, la mayoría de estos pacientes en etapa tardía volverá finalmente progresar en la terapia estándar y morir a causa de su enfermedad [2]. A pesar de la complejidad de la biología del cáncer de pulmón, sus fundamentos moleculares son cada vez más claro [3]. El descubrimiento de un número de estas alteraciones moleculares que subyacen a cáncer de pulmón ha conducido a dirigido únicamente terapias con fármacos inhibidores específicos, tales como erlotinib y gefitinib para las mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) [4], [5] o crizotinib para el gen . translocación resultante en el oncogén EML4-ALK [6]
Hemos desarrollado previamente un proceso formal para la clasificación de un cáncer - melanoma - en subtipos moleculares [7]. subtipos moleculares se definen como aquellos tumores que contienen el mismo conjunto de defecto molecular (principalmente genética) (s) y sus vías asociadas. La división de un cáncer en subtipos tiene un propósito en la que cada subtipo ha propuesto directrices de tratamiento que incluyen ensayos específicos, terapias dirigidas, y los ensayos clínicos. Este proceso produce un "modelo de enfermedad molecular" formal que puede ser utilizado por los médicos para guiar las decisiones de tratamiento y refinado por los investigadores sobre la base de los resultados clínicos y de laboratorio.
A la luz de la creciente comprensión de los mecanismos moleculares que subyacen cáncer de pulmón con el desarrollo de diagnósticos moleculares sofisticadas y terapias dirigidas, que ahora se extiende el enfoque de subtipos moleculares de cáncer de pulmón. Al igual que en el modelo de enfermedad molecular del melanoma se ha descrito anteriormente, el modelo de enfermedad molecular del cáncer de pulmón consiste en un conjunto de subtipos moleculares procesables y las guías de práctica propuestos para el tratamiento de cada subtipo. En contraste con el modelo de melanoma, hay una heterogeneidad molecular más grande que existe dentro de cáncer de pulmón (ver Figura 1). Terapias (aprobados o experimentales) que deben ser considerados y los que están contraindicados se discuten. Un subtipo se considera procesable si no es a la vez un ensayo aprobado para determinar si un tumor dado se ajusta a esa clasificación y al menos un aprobado por la FDA o terapia dirigida experimental con la eficacia potencial de ese subtipo. Un ejemplo sería los tumores de pulmón que contienen el exón 19 de EGFR mutación para los que ensayos comerciales y agentes dirigidos están disponibles actualmente. La última versión de este modelo se puede encontrar en línea aquí: <http://bigmac.collabrx.com/lc_edit/index.php/A_Lung_Cancer_Molecular_Disease_Model>.
There es significativa la diafonía entre estas vías y sus efectores aguas abajo, que hemos clasificado en 6 vías para la simplicidad de dar cuenta de las diferencias en las modalidades de tratamiento. Los 4 vías adicionales son: EGFR (azul), KRAS (amarillo), EML4-ALK (naranja), y P53 /BCL (púrpura). Se cree que la vía de RAS /RAF /MEK /MAPK puede ser constitutivamente activada por el oncogén de fusión EML4-ALK [100]. La compleja relación entre esta vía y EML4-ALK se indica con una línea discontinua.
La versión en línea contiene información adicional detallada acerca de los genes relevantes, las pruebas genéticas, las vías, las drogas, las metas y clínica ensayos, todos los hipervínculos y organizados en un formato similar a Wikipedia. Dado el estado de evolución del conocimiento, anticipamos que tendrá que ser revisada de forma rutinaria con nuevos hallazgos clínicos y científicos este modelo de línea de base. Los tipos existentes son susceptibles de ser dividido en nuevos subtipos correspondientes a los respondedores y no respondedores, y los nuevos tipos son susceptibles de ser añadido para dar cabida a grupos tumorales nunca antes vistas. Con el tiempo, este modelo se definirá con mayor y mayor especificidad y vinculado a los tratamientos cada vez más eficaces.
Resultados
Las Tablas 1 y 2 resumen los subtipos de cáncer de pulmón, más o menos en orden de importancia de el asociado oncogen /supresor de tumores, la prevalencia y el potencial para la intervención terapéutica. Los oncogenes que definen los subtipos en la Tabla 1 son actualmente alto "fuerza de la evidencia '(SOE) y capaz de servir como el oncogén dominante y el punto de intervención para la terapia putativo, mientras que los oncogenes y genes supresores de tumores que definen subtipos en la Tabla 2 son media o baja SOE y "en el horizonte" para las estrategias de tratamiento del cáncer de pulmón. La Figura 1 muestra las principales vías de señalización implicadas en el cáncer de pulmón. Tenemos la esperanza de que el actual modelo sirve para concentrar la investigación traslacional en las cuestiones que puedan afectar directamente la atención al paciente, y que la actividad resultante dará lugar a cambios en el modelo.
Subtipo 1
Subtipo 1 puertos aberraciones en el gen EGFR /vía. - un conjunto de mutaciones dirigibles con inhibidores disponibles en el mercado, así como nuevos agentes en el horizonte
Subtipo 1.1 Información general del
subtipo 1.1 se caracteriza por mutaciones en el gen EGFR que hacen que estos tumores respondan a inhibidores de EGFR. EGFR codifica un receptor transmembrana que es un miembro de la familia ErbB de tirosina quinasas. EGFR es una proteína de superficie celular que se une al factor de crecimiento epidérmico y otros ligandos del factor de crecimiento para convertirse en activada [3]. Tras la activación, la actividad de la tirosina quinasa EGFR estimula la activación de las vías aguas abajo incluyendo Ras /MAPK y Akt /PI3K que conducen a la síntesis de ADN y la proliferación celular [8], [9], [10], [11].
EGFR se ha demostrado que se dysregulated por diversos mecanismos en NSCLC, incluyendo la sobreexpresión, amplificación o mutación [12]. guías de la NCCN recomiendan las pruebas de EGFR por las siguientes histologías sobre la recurrencia del cáncer o metástasis: adenocarcinoma (AC) y grandes cánceres de pulmón de células (LC) [13]. alteraciones del EGFR se producen en ~ 10% de occidental y ~ 50% de los pacientes asiáticos con adenocarcinoma de pulmón, una histología que comprende el 44% de los casos de NSCLC [14]. Mayor frecuencia de mutación de EGFR se produce en los no fumadores, las mujeres y los tumores no mucinosos. Los datos de varios ensayos clínicos han indicado que los pacientes con mutaciones de EGFR han mejorado la supervivencia libre de progresión durante el tratamiento con inhibidores de EGFR en comparación con los pacientes con las mismas mutaciones que recibieron estándar de atención, los regímenes de quimioterapia citotóxica [5] [15], [16, ]. La puntuación SOE para determinar el estado de mutación del EGFR en pacientes con histología de CA o LC es, por tanto, "alto"
Este subtipo incluye tres clases de mutaciones: mutaciones Clase I - exón 19 deleciones en marco (44% de todos. mutaciones de EGFR), Clase II - cambios de aminoácidos individuales (L858R 41%, G719 4%, otras mutaciones de sentido erróneo 6%), Clase III - exón 20 en marco duplicación /inserciones (5%). El ochenta y cinco por ciento de toda la activación de mutaciones de EGFR son Clase I o L858R [17]. mutaciones de EGFR son relativamente raros (& lt; 3,6%) en el carcinoma de células escamosas y pruebas de EGFR no se recomienda de forma rutinaria por guías de la NCCN [13], [18]
enfoque terapéutico potencial para el subtipo 1.1
inhibidores de EGFR.
NSCLC deben ser probados al momento del diagnóstico de mutaciones de EGFR como los que exhiben tales mutaciones beneficiarse de los inhibidores de EGFR (por ejemplo, erlotinib o gefitinib) en el entorno de primera línea, como recomienda guías de la NCCN [13]. inhibidores de EGFR están desempeñando un papel cada vez más importante en el tratamiento del NSCLC en grupos de pacientes seleccionados con forma aberrante funcionamiento EGFR y también se utilizan en el tratamiento de segunda y tercera línea de [4].
terapias de combinación.
Algunos ensayos adicionales para recurrente o CPNM avanzado están en curso. Estos ensayos pondrán a prueba la eficacia de los inhibidores de EGFR de segunda generación o inhibidores de EGFR aprobados (como erlotinib) en combinación con otros fármacos inhibidores tales como los inhibidores de la MET /VEGFR2
Subtipo 1.2 -. Listado de
subtipo de 1,2 se define como NSCLC que alberga una mutación T790M en el exón 20 del gen EGFR. mutaciones T790M surgen en respuesta al tratamiento con EGFR TKI. Las cuentas de mutación T790M representa aproximadamente el 50% de los casos en los que adquirieron resistencia al erlotinib o gefitinib se produce [19], [20], [21]. Un pequeño porcentaje de pacientes puede llevar a la mutación antes del tratamiento TKI del EGFR. Los datos de ensayos clínicos han indicado la presencia de una mutación T790M en EGFR es predictivo de la resistencia a los inhibidores de EGFR [22]. La puntuación SOE para el ensayo de pacientes con adenocarcinoma de EGFR mutante que han desarrollado resistencia a EGFR TKI tanto, es "alto".
ITC del EGFR (como erlotinib o gefitinib) son inhibidores selectivos de la quinasa del EGFR dominio que funcionan al competir con el ATP para la unión en el sitio de unión a ATP, evitando de ese modo la autofosforilación y la activación. La mutación T790M afecta el residuo gatekeeper en el dominio quinasa catalítico y confiere resistencia a los fármacos mediante el aumento de la afinidad del EGFR para ATP -. Reduciendo así la potencia de los inhibidores de quinasa competitivos con ATP [23]
Curiosamente, el desarrollo de una mutación T790M en realidad puede conferir una supervivencia relativamente mejorada, como tumores que lo adquieren parecen ser menos agresivos que los tumores con resistencia a EGFR TKI debido a otros mecanismos [21]. Otras aberraciones que pueden dar lugar a la resistencia a EGFR TKI incluyen mutaciones PIK3CA, EMT o la amplificación MET, o la conversión a histología del cáncer de pulmón de células [3], [24]. Por lo tanto, para los pacientes que evolucionan en la ITC del EGFR con la respuesta inicial y la mutación conocida, sería beneficioso realizar una biopsia de repetición.
enfoque terapéutico potencial para el subtipo 1.2
Varias modalidades de tratamiento para hacer frente a las drogas resistencia debida a la mutación de EGFR T790M se están estudiando actualmente.
los inhibidores de EGFR segunda generación.
la primera estrategia emplea segunda generación de TKI como afatinib (BIBW2992) que inhibe de forma irreversible el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) y EGFR quinasas. Los datos preclínicos han demostrado que afatinib es un potente inhibidor irreversible de los receptores /ErbB1 EGFR /HER1 incluyendo la variante T790M [25].
inhibidores de MET.
Aunque las mutaciones secundarias en EGFR son responsables de la mayoría de los casos de la resistencia adquirida EGFR TKI, activación de otras vías también puede conducir a la resistencia. Por ejemplo, la amplificación de c-MET se ha observado en aproximadamente 5% -20% de los pacientes con resistencia adquirida a los inhibidores de EGFR. por tanto, una segunda estrategia terapéutica añade diversos fármacos o anticuerpos capaces de inhibir c-MET (por ejemplo crizotinib, foretinib, ARQ 197, MetMAb) a proveedores de primera (erlotinib) o de segundo (PF-00299804) generación de EGFR-TKI [26], [ ,,,0],27], [28]. c-MET es un proto-oncogen que codifica una proteína conocida como receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR) que posee actividad de la tirosina-quinasa. La investigación reciente ha indicado una relación recíproca y complementaria entre T790M y amplificación MET. la inhibición simultánea de ambos puede mejorar los resultados del paciente [29]. También hay datos que apoyen que un anticuerpo contra el c-MET (MetMAb) es beneficioso para los pacientes con alta expresión de c-MET en combinación con erlotinib [30].
inhibidores de Hsp90.
tercer enfoque implica la inhibición de la chaperona molecular Hsp90 con los inhibidores de Hsp90, tales como AUY922, y posiblemente ganetespib (STA9090). Las consecuencias moleculares y celulares de la inhibición de Hsp90 no están bien definidos, pero algunos tipos de cáncer aumentan los niveles de Hsp90 activa, la utilización de Hsp90 para procesar mutante o proteínas misexpressed [31], [32]. inhibidores de Hsp90 pueden bloquear así las múltiples vías de señalización que están funcionando de manera aberrante en las células del cáncer [33].
terapias de combinación.
Algunos ensayos adicionales para recurrente o CPNM avanzado están en curso. Estos ensayos pondrán a prueba la eficacia de varias terapias combinadas que incluyen inhibidores de EGFR, inhibidores de la quinasa de tirosina de segunda generación, un inhibidor /VEGFR2 doble MET, un inhibidor de Chk1 y más.
Subtipo 1.3 Información general del
subtipo 1.3 tumores se definen basándose en una firma llamada proteómica VeriStrat, que proporciona probable capacidad de respuesta a las terapias inhibidoras de EGFR como erlotinib en ausencia de mutaciones de EGFR
.
VeriStrat utiliza la espectrometría de masas para evaluar los niveles de EGFR ligando del tumor y predecir la respuesta del paciente y los resultados de supervivencia al erlotinib y otros inhibidores de EGFR en muestras de suero [34], [35], [36].
VeriStrat de perfiles es una herramienta de diagnóstico análisis del suero aprobado para pacientes con CPNM que han dado negativo para la mutación de EGFR desde algunos pacientes con estado de tipo salvaje EGFR aún pueden beneficiarse de los regímenes de tratamiento con erlotinib. Varios estudios recientes han indicado que la clasificación VeriStrat tiene un peso significativo para predecir la respuesta y la supervivencia a los inhibidores de EGFR para varios tipos de cáncer [34], [35], [36]. La puntuación para la clasificación SOE VeriStrat para los pacientes con EGFR tipo salvaje es "alto". Un estudio encontró que el 73% de los pacientes con CPNM EGFR en peso erlotinib administrado previamente tenía una "buena VeriStrat" de estado. Los "buenos" VeriStrat pacientes habían aumentado la supervivencia después del tratamiento con erlotinib en comparación con el grupo "VeriStrat pobres" [34]. Esto se cree que está basada en la dependencia del tumor en la vía EGFR [36].
posible enfoque terapéutico para el subtipo 1.3
inhibidores de EGFR.
Los pacientes con una "buena VeriStrat "status se prevé que responde bien a los inhibidores de EGFR y debe seguir la terapia de segunda y tercera línea para el CPNM EGFR positivo como se indica por varias organizaciones de renombre como ASCO y NCCN [13], [37]. inhibidores de EGFR están desempeñando un papel cada vez más importante en el tratamiento del NSCLC en grupos de pacientes seleccionados con el funcionamiento aberrante EGFR [3].
inhibidores de EGFR Segunda Generación.
Como se ha señalado anteriormente, el EGFR dual y Her2 inhibidor BIBW 2992 se está probando actualmente en una fase 2 y 3 de ensayos clínicos para explorar la eficacia en pacientes con adenocarcinoma de pulmón albergar tipo salvaje EGFR [38].
subtipo 2
2.1 subtipo se caracteriza por mutaciones en el gen K-ras. K-ras pertenece a una familia de pequeñas GTPasas que regulan el comportamiento celular en respuesta a estímulos extracelulares. Ras-regulados procesos de control de vías de señales tales como la integridad del citoesqueleto de actina, la proliferación, la diferenciación, la adhesión celular, la apoptosis y la migración de células a través de la MAPK y Akt /PI3K [8], [39].
Ras tiene muchos isoformas de las cuales se estiman K-ras y N-ras y los más relevantes para el cáncer humano y para ser mutados en el 20-30% de todos los cánceres [40]. Si bien estas isoformas son funcionalmente similares, que parecen desempeñar un papel único en particular de cáncer [41]. Por ejemplo, las aberraciones H-ras se observan con frecuencia en el cáncer de vejiga [42], y N-ras está mutado en aproximadamente el 20% de los melanomas [43], [44]. mutaciones K-ras se observan principalmente en los adenocarcinomas de pulmón, colon o el páncreas [45].
Subtipo 2.1 Información general del
Subtipo 2.1 es el único subtipo en esta categoría y se caracteriza por mutaciones en K-ras. proteínas K-ras poseen actividad GTPasa intrínseca. Las mutaciones puntuales en los codones 12, 13, o 60 en el oncogén K-ras conducen a la activación constitutiva de la proteína K-ras a través de cambios en el dominio de unión a GTP que impide la conversión de GTP a GDP [3], [46]. En general, las mutaciones K-ras se han reportado en 15% a 20% de todos los pacientes con NSCLC. Aproximadamente el 30% -50% de los adenocarcinomas se informó de que las mutaciones K-ras, con mutaciones en el codón 12 más comúnmente detectado [3], [14]. mutaciones K-ras son vistos casi exclusivamente en los fumadores con un solo estudio que informó que el 43% de los fumadores que desarrollaron NSCLC tenía una mutación K-ras en comparación con el 0% de los no fumadores de por vida con NSCLC [47]. Los carcinomas de células escamosas no se notifican a exhibir mutaciones K-ras [48].
enfoque terapéutico potencial para el subtipo 2.1
En un metaanálisis que incluyó 28 estudios de CPNM informó peores resultados para los pacientes con mutaciones K-ras, particularmente aquellos con adenocarcinoma histología [46]. mutaciones K-ras en el CPNM se asocian con disminución de la respuesta a la ITC del EGFR. Sin embargo, K-ras y las mutaciones de EGFR son casi siempre mutuamente excluyentes y la falta de respuesta a EGFR TKIs es más probable debido a la ausencia de una mutación de EGFR en oposición a la existencia de una mutación K-ras [29]. La puntuación SOE para los pacientes con adenocarcinoma de pruebas para las mutaciones K-ras es "alto".
MEK y los inhibidores de mTOR.
A pesar de la amplia repercusión de las mutaciones RAS en cáncer, Ras no ha sido abordado con éxito terapéuticamente en el CPNM. Sin embargo, varios enfoques están actualmente en evaluación en ensayos clínicos. La primera implica al mismo tiempo la orientación de la MAPK y las vías aguas abajo AKT /PI3K [8], [10]. inhibidores de quinasas (tales como MEK o inhibidores de mTOR) que se dirigen a quinasas en las vías aguas abajo de Ras pueden por lo tanto ser eficaz contra K-ras células mutantes [49].
inhibidores de HSP90.
Un segundo enfoque implica la inhibición de la chaperona molecular Hsp90. Como se señaló anteriormente, los inhibidores de HSP90 pueden bloquear múltiples vías de señalización que están funcionando de manera aberrante en las células del cáncer [33].
terapia REOLYSIN.
REOLYSIN es una formulación patentada de reovirus humano en el desarrollo de Oncolytics Biotech Inc. para varios tipos de cáncer. REOLYSIN (Reovirus serotipo 3 - Dearing Strain) es un virus oncolítico de origen natural que preferentemente lisa las células de cáncer, específicamente los que han upregulated señalización RAS. La lisis preferencial de células activadas Ras y la naturaleza no patógena del reovirus [50] hacen REOLYSIN una opción terapéutica atractiva para el subtipo 2,1 K-ras pacientes mutantes. REOLYSIN está en fase 2 de ensayos clínicos para el NSCLC y la fase 1 y 2 de ensayos clínicos para varios otros tipos de cáncer como el melanoma, el cáncer colorrectal, el osteosarcoma, y mucho más.
Subtipo 3
El oncogén EML4-ALK es una aberración relativamente recién descubierto en el CPNM con varios agentes dirigidos en desarrollo activo, incluyendo el crizotinib que fue recientemente aprobado por la FDA para este subtipo [6], [51].
subtipo 3.1 Información general del
subtipo de 3,1 es el único subtipo en esta categoría y que alberga el oncogén de fusión EML4-ALK, una fusión entre la proteína similar a 4 (EML4) y el linfoma anaplásico asociada a microtúbulos equinodermos cinasa (ALK) [6]. La fusión genera una quinasa tirosina transformadora, con hasta nueve diferentes variantes identificadas [52]. Varias isoformas desempeñan un papel en el cáncer de pulmón [53], [54]. EML4-ALK representa una diana molecular novela en un pequeño subconjunto de NSCLC. Los pacientes con tumores mutantes EML4-ALK se caracterizan por ser más joven, de sexo femenino, y nunca a los fumadores ligeros [6], [55], [56]. El gen de fusión se ha observado predominantemente en los adenocarcinomas (4-7%) y es mutuamente excluyente con mutaciones en el EGFR, K-ras, y los genes ERBB2 [6], [56]. Curiosamente, fusiones ALK también se han descrito en los linfomas anaplásicos y en aproximadamente el 50% de los tumores miofibroblásticos inflamatorios (MITs) con EML4 [3], [57]. La puntuación SOE para los pacientes con adenocarcinoma de pruebas para la translocación EML4-ALK es "alto".
enfoque terapéutico potencial para el subtipo 3.1
ALK inhibidores.
EML4-ALK representa NSCLC un subconjunto único de pacientes con CPNM para quien los inhibidores de ALK tienen un alto potencial como estrategia terapéutica muy eficaz [6]. Los pacientes que albergan la fusión EML4-ALK no se benefician de ITC del EGFR y deben ser dirigidas a los ensayos de terapias dirigidas ALK-[58]. Crizotinib ha sido aprobado por la FDA [51], y LDK378 está en desarrollo para EML4-ALK NSCLC. Es de destacar que las mutaciones dentro de ALK que conducen a la resistencia crizotinib ya se han descrito, de forma análoga a la mutación T790M que conduce a erlotinib y gefitinib en la resistencia de EGFR [59].
inhibidores de Hsp90.
La Hsp90 inhibidor IPI-504 está actualmente en ensayos clínicos para probar su eficacia en pacientes con cáncer de pulmón con mutaciones de ALK. Como se señaló anteriormente, los inhibidores de HSP90 pueden bloquear múltiples vías de señalización aberrante de funcionamiento en las células del cáncer [33]. Ganetespib (STA-9090) también se está utilizando en ensayos clínicos contra ALK translocado pacientes con cáncer de pulmón.
Subtipo 4
Subtipo de 4 puertos aberraciones en c-MET. c-MET es un proto-oncogen con implicaciones importantes en NSCLC [3], [60]. Varios agentes están en desarrollo activo para apuntar esta vía.
Subtipo 4.1 Información general del
4.1 subtipo se caracteriza por la desregulación del factor de transición de la tirosina quinasa del receptor mesenquimal-epitelial (señalado como c-MET). c-MET es un proto-oncogén que codifica un receptor de tirosina quinasa de membrana conocida como receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR) [60]. Gran parte de la actividad oncogénica de c-MET se deriva de su función fisiológica normal. En las células sanas c-MET promueve el crecimiento celular y la migración celular. Sin embargo, la desregulación de la vía de c-MET conduce a la proliferación celular, la supervivencia celular, la angiogénesis, la invasión y la metástasis [61]. c-MET desregulación puede ocurrir a través de una variedad de mecanismos incluyendo c-MET sobreexpresión, activación, la sobreexpresión del factor de crecimiento de ligando de hepatocitos c-MET (HGF), la amplificación de genes, y la pérdida de c-CBL de heterocigosidad [60], [62] . Estas alteraciones, que se analizan a continuación, se agrupan en la actualidad subtipo 4.1. Las pruebas para la detección de todas estas anomalías todavía no se consideran biomarcadores aprobados por la FDA, ni es c-MET todavía considera un marcador predictivo que informa lo que para los pacientes de cáncer de pulmón de decisiones clínicas. Los datos de los ensayos clínicos que prueban c-MET terapias dirigidas en los subgrupos de pacientes seleccionados genéticamente se espera aumentar la puntuación de las empresas públicas de medio a alto en un futuro próximo
.
c-MET sobreexpresión se ha observado en el 67% de los adenocarcinomas, 57 % de los carcinomas de células grandes, el 57% de los carcinomas de células escamosas, y el 25% de los cánceres de pulmón de células [63]. Un estudio reciente demostró que los tumores de adenocarcinoma tenían un aumento significativo en el número de copias del gen MET que indica que la amplificación de genes es un posible mecanismo que subyace a c-MET sobreexpresión [64]. c-MET activación se produce de forma concomitante con la sobreexpresión y puede ser detectado usando tinción inmunohistoquímica para c-MET (llamada p-MET para la detección de la fosforilación típicamente en los sitios Y1003 o Y123 /1234/1235) [63], [65].
El HGF ligando de c-MET también puede ser sobreexpresado por las células tumorales con una expresión moderada observó en el 45% de los tumores de cáncer de pulmón [66]. Cuando HGF se une al receptor c-MET genera MET autofosforilación conduce a la activación de la vía de MET que permite la movilización de células y la vascularización -. Dos procesos que contribuyen a la malignidad del tumor [3], [60]
Finalmente, c desregulación -MET también puede ocurrir a través de mutación genética. Esta aberración se distingue claramente de los otros por la secuenciación de genes [60] y se ha asignado al subtipo 4.2.
Subtipo 4.2 Información general del
Subtipo 4.2 se caracteriza por mutaciones de c-MET.
mutaciones de c-MET se han observado tanto en NSCLC y el cáncer de pulmón de células pequeñas. La prevalencia de mutaciones c-MET es relativamente baja en comparación con la frecuencia de c-MET sobreexpresión en cáncer de pulmón, pero su potencial para causar progresión de la enfermedad ha demostrado ser importante [60]. Las mutaciones se encuentran en dos dominios diferentes de la proteína del receptor c-MET. Un estudio de cuatro líneas de NSCLC y 127 adenocarinomas identificó cuatro mutaciones de sentido erróneo (E168D, L229F, S323G, N375S) en el dominio semaforina, un dominio estructural de semaforinas, que son una gran familia de proteínas secretadas y transmembrana. Otro grupo de mutaciones se encontraron en el dominio yuxtamembrana incluyendo: R988C y T1010I, S1058P, y una variante de empalme alternativo (que carece del exón ácido 47-amino 14) que afecta el dominio yuxtamembrana [63]. mutaciones yuxtamembrana son significativos porque este dominio es un sitio regulatorio importante para las funciones catalíticas de tirosina quinasas. Las mutaciones en esta región dieron como resultado la fosforilación de tirosina de proteína constitutiva y mejoradas tumorigenicidad in vitro. E168D (dominio sema), y R988C y T1010I (mutaciones yuxtamembrana) también se observaron en SCLC [66].
Otra aberración recientemente observado que se correlaciona positivamente con la c-MET mutación en líneas celulares de cáncer es la mutación de las casitas linfoma de linaje B (C-CBL) de genes [62]. c-CBL es una ligasa y un adaptador de ubiquitina ligasa que juega un papel en la homeostasis normal. La alta tasa de mutación de c-CBL observado en el cáncer de pulmón se cree que es una combinación de la mutación de sentido erróneo somática y la pérdida de heterocigosidad (LOH) en el locus c-CBL [3], [60], [62]. c-CBL LOH se asocia con mutaciones en el MET o genes EGFR como se han observado estos eventos a co-ocurrir en las mismas muestras. Por tanto, se planteó la hipótesis de que las mutaciones c-CBL pueden combinar con cualquiera de una alteración o mutación MET EGFR para contribuir a la tumorigénesis de pulmón y metástasis [62]. Debido a una baja SOE para C-CBL como un biomarcador predictivo en el ámbito clínico, que aún no se ha asignado su propio subtipo.
Debe también tenerse en cuenta que las mutaciones MET varían a lo largo de líneas étnicas y raciales. Un estudio reciente encontró la mayor frecuencia de mutaciones de c-MET en los asiáticos del este. La mutación N375S sema dominio se encontró que la mutación más frecuente en general, que se producen con mayor frecuencia en los asiáticos del este que los caucásicos, y nunca en las muestras de afroamericanos [67].
enfoque terapéutico potencial para el subtipo 4
MET inhibidores.
Varias terapias dirigidas para el tratamiento de la actividad aberrante MET se encuentran actualmente en pruebas clínicas. La primera estrategia emplea inhibidores directos MET capaces de interferir con la señalización de c-MET. Varios - incluyendo ARQ 197, cabozantinib, y foretinib - se encuentran actualmente en la fase 2 y 3 de ensayos clínicos
anticuerpos MET
Un anticuerpo de un solo brazo dirigido contra el dominio extracelular de MET, llama.. MetMAb, ha sido probado en un estudio aleatorizado de fase II en pacientes con CPNM previamente tratados con erlotinib. En el análisis por intención de tratar, no se observó beneficio con la adición de MetMAb al erlotinib en comparación con los tratados con erlotinib solo. Sin embargo, en aquellos pacientes con criterios de "MET de diagnóstico de alto" en la inmunohistoquímica (una combinación de intensidad y extensión de tinción que se observó en aproximadamente el 50% de los pacientes), hubo una mejoría en la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global, lo que lleva a la iniciación de un estudio de fase III en este subgrupo de pacientes [30].
anticuerpos HGF.
Dos anticuerpos HGF que se dirigen la acción aberrante de HGF Actualmente se están probando en pacientes con cáncer de pulmón. AMG-102 es un anticuerpo monoclonal humano que se encuentra en fase I y II de ensayos clínicos para NSCLC y varios otros tipos de cáncer. Datos de un ensayo en pacientes con tumores sólidos avanzados sugiere que AMG-102 es bien tolerado y puede inhibir la progresión del tumor en algunos pacientes [68]. Un segundo anticuerpo HGF AV-299 se encuentra en desarrollo por AVEO farmacéuticos. Los datos de la fase 1 de pruebas clínicas en varios tipos de cáncer han indicado que AV-299 es tolerable y se puede combinar favorablemente con los inhibidores de EGFR tales como erlotinib y gefitinib. Los datos sobre la eficacia de la AV-299 en el tratamiento del NSCLC deben estar disponibles a finales de 2011.
Hsp90 inhibidores.
Otra estrategia consiste en la inhibición de la proteína chaperona, Hsp90, que se requiere para la proteína c-MET (y otra quinasa) de plegado y la estabilidad [3]. AUY922 e IPI-504 se encuentran actualmente en la fase 1 y 2 de ensayos clínicos para el cáncer de pulmón.
Subtipo 5
Subtipo de 5 puertos aberraciones en la vía AKT /PI3K. PI3K actúa antagónicamente con la fosfatasa lipídica, PTEN, para inclinar la balanza entre dos moléculas de señalización, PIP2 y PIP3 [69], [70]. Tras la estimulación del factor de crecimiento, PI3KCA se activa el aumento de los niveles de PIP3 que impulsa la fosforilación de AKT y procesos de acabado tales como una mayor traducción de proteínas, la división celular y la reducción de la apoptosis [10], [69].
Subtipo 5.1 Información general del
Subtipo de 5,1 se caracteriza por aberraciones en PI3K, una quinasa lipídica que regula el crecimiento en la vía de AKT /PI3K. La familia de la proteína PI3K se divide en tres clases y varias subclases basa en la estructura primaria, la regulación, e in vitro especificidad de sustrato lipídico. De éstas, la Clase Ia es el más estudiado, en parte debido a su papel en el cáncer. Estas proteínas se componen de una subunidad catalítica conocida como P110 y una subunidad reguladora conocida como p85. Hasta la fecha, la PI3K es el único miembro de la familia encontró que tenían mutaciones somáticas en el cáncer humano. Estas mutaciones se producen predominantemente en los dominios helicoidales o de cinasa de la alfa subunidad catalítica de p110 que es codificada por el gen PI3KCA [71].
La vía PI3K /AKT desempeña un papel clave en la regulación de la proliferación de células de mamíferos y la supervivencia. La activación de mutaciones en PI3KCA se han implicado en diversos cánceres incluyendo melanoma, cáncer de mama, cáncer colorrectal y NSCLC. En el cáncer de pulmón, la amplificación del gen PI3KCA se produce a una frecuencia mucho más alta que hacer mutaciones activadoras [69], [71].