Extracto
Objetivo
El objetivo de este estudio piloto fue explorar la respuesta metabólica mixta mismo paciente y la evaluación de la respuesta de PET
18 F-FDG temprana utilizando estrategias de cuantificación predefinidas en pacientes con KRAS avanzada de tipo salvaje adenocarcinoma colorrectal (CCRm) tratados con cetuximab.
Métodos
a
18 F-FDG PET se realizó al inicio y después de 2 ciclos de cetuximab. respuesta metabólica se clasificó utilizando los umbrales sugeridos en PERCIST. El análisis cuantitativo se realizó por la suma de todas las lesiones diana, ≤ 5 lesiones y la lesión metabólicamente más activo por PET. Los datos cuantitativos se correlacionaron con un beneficio clínico, de acuerdo con los criterios RECIST v1.1, después de dos meses de tratamiento.
Resultados
En nueve pacientes evaluables el número total de lesiones objeto de estudio fue de 34 (1-8 por paciente). Se observó una respuesta metabólica mixta en tres de los siete pacientes con múltiples lesiones objeto de estudio, el uso de TLG. Dicotomizados datos metabólicos de la suma de todos o ≤ 5 lesiones tenían una concordancia con el beneficio clínico de 89% utilizando SUL
max o SUL
pico, y 100% usando TLG. La evaluación de la lesión metabólicamente más activo, la concordancia fue del 89% para las tres unidades. Además, la disminución de TLG se correlacionó significativamente con la SSP para las tres estrategias de cuantificación.
Conclusión
Se observó una respuesta metabólica mixta en casi la mitad de los pacientes con avanzado KRAS de tipo salvaje tratados con cáncer colorrectal metastásico cetuximab. Si ≤ 5 lesiones objeto de estudio fueron evaluados utilizando un beneficio clínico TLG se predijo correctamente para todos los pacientes. Por otra parte, la disminución de TLG se correlaciona significativamente con la duración de la SSP. La validación de estos resultados preliminares prometedores en una cohorte más amplia se encuentra actualmente en curso
Registro de prueba gratis
ClinicalTrials.gov NCT01691391
Visto:. EJ van Helden, Hoekstra OS, Boellaard R, Roth C, Mulder ER, Verheul HMW, et al. (2016) A principios
18 F-FDG PET /CT Evaluación muestra las respuestas metabólicas a Heterogénea anti-EGFR terapia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. PLoS ONE 11 (5): e0155178. doi: 10.1371 /journal.pone.0155178
Editor: Rafael Rosell, Instituto Catalán de Oncología, ESPAÑA
Recibido: 1 Febrero de 2016; Aceptado: 23 Abril de 2016; Publicado: 19 de mayo de 2016
Derechos de Autor © 2016 van Helden et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. Todo relevante los datos están dentro del apoyo a sus archivos de información en papel y
Financiación: Este trabajo fue financiado por una subvención del KWF - Alpe d'Huez (2012-5565).. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. HV es un miembro de la junta consultiva de Erbitux (Merck). HV también recibió honorarios de Boehringer Ingelheim y Roche por su trabajo de consultoría /asesoría. HV recibido financiación de la investigación (fuera de este trabajo) de Amgen, Vitromics Salud, Immunovo BV, Roche, Novartis. Esto no altera la adhesión de los autores a PLoS ONE políticas sobre los datos y compartir materiales. Los otros autores declaran no tener conflictos de intereses.
Introducción
Los cambios tempranos en el metabolismo de la glucosa definidos con
18 F-FDG tomografía por emisión de positrones /tomografía computarizada (
18 F-FDG PET) es una herramienta potencial para diferenciar entre los respondedores y no respondedores poco después de iniciar el tratamiento contra el cáncer [1-5]. La ventaja de
18 F-FDG PET en comparación con la evaluación anatómica de las lesiones tumorales es que los cambios en la actividad metabólica se pueden evaluar poco después de inicio de la terapia [4], mientras que la evaluación anatómica sólo se puede realizar después de 2-3 meses de tratamiento.
resolución visual completa de la captación del radiotrazador es bastante sencillo y ha demostrado ser un buen marcador pronóstico [6]. Sin embargo, con la evaluación temprana de respuesta, especialmente para el tratamiento con agentes dirigidos como cetuximab, los cambios más pequeños en
captación de 18F-FDG se espera, incluso en pacientes con respuesta. En consecuencia, la comparabilidad de los criterios de adquisición, cuantificación y la respuesta son cruciales para la eficacia de
18 F-FDG PET como marcador de respuesta temprana. Las
criterios iniciales de respuesta 18F-FDG PET [7] no especifican estrategias para pacientes con múltiples lesiones. En la práctica clínica y en ensayos, la respuesta al tratamiento suele ser clasificado en un nivel del paciente. En 2009 Wahl et al. propuso la directriz PERCIST [8], en el que la respuesta se clasifica utilizando la lesión con la más alta captación del radiotrazador por punto de tiempo, la hipótesis de que esta lesión es más relevante para el pronóstico. Otras estrategias son evaluar los cambios en
captación de 18F-FDG para la suma de todas las lesiones, o por la suma de ≤ 5 lesiones (como en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1 para la evaluación anatómica). La estrategia de cuantificación para múltiples lesiones diana puede ser crucial para los pacientes con una respuesta heterogénea entre las lesiones tumorales. Además, la respuesta metabólica mixta y el efecto sobre la predicción de respuesta pueden ser particularmente relevante para agentes dirigidos, como la respuesta de las lesiones individuales se puede correlacionar con la variación de la expresión de la diana o la presencia de una mutación de resistencia inductor de entre lesiones. Además, el tipo óptimo de la unidad de cuantificación para la predicción de respuesta, tales como el valor de captación estándar para la masa corporal magra (SUL)
max, SUL
pico o glucólisis total de la lesión (TLG), sigue sin estar claro.
evaluación de la respuesta temprana para los pacientes con CCRm tratados con terapia anti-EGFR es clínicamente relevante, ya que sólo la mitad de los pacientes tendrá un beneficio clínico [9-11]. Dado que no existen otros biomarcadores conocidos, todos los pacientes con RAS de tipo salvaje CCRm recibirán este tratamiento hasta la primera evaluación de TAC después de 2-3 meses (4-7 ciclos). Mediante la identificación de los no respondedores después de sólo uno o dos ciclos, exposición a fármacos ineficaces puede ser evitado y otras opciones de tratamiento puede ser considerado. Para nuestro conocimiento no hay datos metabólicos distintos de un caso clínico [12] se han publicado en relación con la evaluación de respuesta temprana en pacientes tratados con monoterapia con anticuerpo anti-EGFR
.
El objetivo de este estudio piloto fue investigar la respuesta metabólica mixta mismo paciente basado en la evaluación de respuesta temprana con
18 F-FDG PET después de 2 ciclos de monoterapia con cetuximab en pacientes con KRAS de tipo salvaje CCRm. Además, el impacto de la respuesta metabólica mixta en tres estrategias de cuantificación (la suma de todas las lesiones diana, la suma de ≤ 5 lesiones y la lesión metabólicamente más activo) con tres métricas de PET cuantitativas (SUL
max, SUL
pico y TLG) se evaluaron. parámetros metabólicos se correlacionaron con la TC estándar de acuerdo con los criterios RECIST v1.1.
Pacientes y métodos
Los pacientes
Los pacientes con resecable KRAS de tipo salvaje cáncer colorrectal metastásico que habían sido tratados de acuerdo a la atención estándar (fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán) y eran candidatos a la monoterapia con anticuerpo anti-EGFR fueron elegibles para este estudio de imágenes PET con
89Zr-cetuximab [13] y
18 F-FDG PET. Todos los criterios de inclusión y exclusión se presentan en la Tabla S1. En el momento de la inscripción de pacientes, las mutaciones RAS en KRAS exón 3 y 4 y las ANR exón 2, 3 y 4 aún no fueron identificados como biomarcadores para la resistencia primaria, por lo tanto, sólo se requería salvaje exón del gen KRAS de tipo 2 para la inclusión. Adicional RAS y BRAF (exón 15) mutaciones se analizaron retrospectivamente. Los pacientes fueron tratados dos veces por semana con cetuximab 500 mg /m
2. Este solo centro, de dos etapas estudio de intervención no aleatorizado fue revisado y aprobado (D. D. 27-06-2011) por el Comité de Ética de la Universidad VU Medical Center (VUmc) antes del estudio se abrió para su inclusión. Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado antes de que se llevaron a cabo las actividades de estudio. Los autores confirman que todos los ensayos en curso y relacionados para este fármaco /intervención están registrados (NCT01691391 clinicaltrials.gov; dd 15-05-2012; S1 y S2 Archivos)
18 F-FDG PET /CT.
18 F-FDG PET /CT se realizaron al inicio del estudio (a menos de dos semanas antes de la primera perfusión de cetuximab) y después de cuatro semanas de tratamiento. Todo
18 F-FDG PET se llevaron a cabo de acuerdo con la Asociación Europea de Medicina Nuclear directrices [14]. En pocas palabras, los pacientes ayunaron 6 horas antes de la inyección del radiotrazador. Los pacientes fueron inyectados con 3 MBq /kg (± 10%)
18 F-FDG. Después de 60 minutos (± 5 min) una exploración PET se realiza desde la base del cráneo a la mitad del muslo. La actividad residual en la jeringa se midió y se resta de la dosis inyectada antes se realizaron cálculos.
Análisis de datos de todos los
18 F-FDG PET se llevó a cabo después de que todos los datos se recogen y cierre de seguimiento (enero 2015). lesiones objeto de estudio se definieron como lesiones tumorales con un diámetro mínimo de ≥ 2 cm en una TC, para minimizar el potencial efecto de volumen parcial, y con una absorción por encima de la actividad de fondo. La actividad de fondo se calcula en el tejido hepático sano en un 3x3 cm volumen de interés (VOI) (utilizando la siguiente fórmula: (1.5x media SUL hígado) + (2x SD media SUL hígado)) o en la aorta descendente en un 1x1 cm VOI (usando la siguiente fórmula: (2x promedio SUL aorta torácica descendente) + (2x SD media SUL aorta) en caso de metástasis hepáticas de acuerdo con PERCIST [8] de tumor VOI fueron creados usando una herramienta de delineación semi-automática que utiliza un 50. % valor estandarizado de captación (SUV)
umbral máximo con corrección de fondo [15]. Si delineación semiautomática no fue posible (sobre todo debido a los tejidos con una alta absorción de posicionado de cerca a la lesión objetivo), el VOI de se crea manualmente y encogido hacia abajo usando el mismo 50% SUV
umbral máximo con corrección de fondo
se evaluaron tres unidades de cuantificación:. SUL
pico (derivado de la actividad medida en 1 cm
3 dentro de la esfera tumor VOI, colocado automáticamente para garantizar que capturó la media más alta radiactividad), SUL
max (definido como el voxel con los más radiactividad en el tumor VOI), y TLG (definido como SUL
tiempos medios tumor metabólicamente activo volumen, en este volumen se definió con un isocontorno VOI del 50% de los SUV
pico con corrección de fondo) [16]. El análisis cuantitativo de las imágenes PET se realizó mediante tres estrategias diferentes: 1. todas las lesiones localizadas con un diámetro mínimo de 2 cm, evalúa por separado (emparejado para los 2 puntos de tiempo) y se suma, 2. la suma de ≤ 5 (≤ 2 por órgano) lesiones diana metabólicamente más activos por exploración PET (como se sugiere en PERCIST como aproximación exploratoria y que se utiliza en los cambios anatómicos de acuerdo a la versión 1.1 RECIST [17]), 3. la única lesión metabólicamente más activo por TEP (línea de base y durante el tratamiento de la lesión diana puede ser diferente, PERCIST cf).
Los datos metabólicos se clasificaron utilizando criterios predefinidos según PERCIST como respuesta metabólica completa (RMC), la respuesta metabólica parcial (PMR, la reducción de SUL ≥ 30% y ≥ 0,8 unidad, la reducción TLG de ≥ 45%), enfermedad metabólica estable (DME, cambios & lt; intervalo de 30% para SUL y & lt; intervalo de 45% para TLG) y enfermedad metabólica progresiva (PMD, aumento de ≥ 30% SUL y ≥ 0,8 unidad; aumento TLG de ≥ 45%) [8]. Un paciente fue clasificado con la respuesta metabólica mixta (si las lesiones de datos metabólicos pareadas) dentro de un paciente se clasifican en diferentes categorías de respuesta (por ejemplo, CMR, PMR, SMD y el PMD como se mencionó anteriormente).
Dado que el objetivo de la primera evaluación de la respuesta es la diferenciación entre pacientes con y sin beneficio clínico, datos metabólicos se dicotomizó como respuesta metabólica (reducción de SUL con ≥ 30% y ≥ 0,8 unidad, la reducción TLG de ≥ 45%) y la falta de respuesta metabólica (una reducción menor que los límites mencionados anteriormente o un aumento en
captación de 18F-FDG). Además, la supervivencia libre de progresión (SLP) se correlacionó con el porcentaje de variación
captación de 18F-FDG mediante el coeficiente de correlación de Spearman, esta prueba se realizó con el programa SPSS versión 22 (IBM Corp., Armonk, Nueva York). Un valor de p & lt; 0,05 fue considerado como significativo relevante.
Análisis CT
Durante el tratamiento con cetuximab, tomografía computarizada de diagnóstico (TC) se realiza cada 8 semanas hasta progresión de la enfermedad o la interrupción del tratamiento. La respuesta se evalúa y se clasifica utilizando RECIST versión 1.1 como enfermedad progresiva (PD), enfermedad estable (SD), respuesta parcial (RP) o una respuesta completa (RC) [17]. El beneficio clínico se define como SD, PR o CR como mejor respuesta al tratamiento. PFS se define como el período que comienza en el primer tratamiento hasta PD. En el momento de la publicación todos los pacientes tenían enfermedad progresiva según los criterios RECIST. Un médico, cegado para los datos
18 F-FDG-PET, define las lesiones diana RECIST.
Además de las mediciones RECIST, todas las lesiones tumorales ≥ 2 cm se midieron por separado (emparejado) para estudiar la heterogeneidad en la respuesta y se correlacionan con los cambios metabólicos. Estos cambios anatómicos para las lesiones individuales se clasificaron utilizando los mismos patrones que aparecen en RECIST.
Resultados
De los 20 pacientes evaluados al VUmc, 10 no eran elegibles (60% mutación KRAS, 30% sin enfermedad extrahepática, el 10% se redujo la participación) y se incluyeron los pacientes restantes (figura 1). El estudio fue abierto para su inclusión hasta marzo de 2014, el seguimiento terminó en enero de 2015, todos los pacientes tenían enfermedad progresiva en ese momento. No hubo pacientes perdidos en el seguimiento. En el momento de la inclusión, los pacientes tenían una edad media de 61 años (con un rango de 50-73 años), el 60% eran varones y la mayoría de los pacientes tenían un adenocarcinoma de recto o colon sigmoide (S2 Tabla). Todos los pacientes fueron KRAS (exón 2/3) de tipo salvaje, en la mitad de los pacientes mutaciones RAS adicionales fueron probados y comprobados de tipo salvaje. Para los otros cinco pacientes, la calidad del tejido tumoral no fue suficiente para el análisis de mutación retrospectiva. Todos los pacientes fueron evaluados para detectar mutaciones en BRAF exón 15, sólo el paciente número 5 tenía este punto de vista pronóstico pobre mutación. Cinco pacientes tenían PD en la primera evaluación CT (después de 8 semanas de tratamiento), dos tuvieron relaciones públicas y tres habían SD de acuerdo con los criterios RECIST. Mediana de la SLP fue de 8 semanas, con un rango de 6-33 semanas (S2 Tabla).
Debido al movimiento de artefactos un paciente (# 1) se excluyó de los análisis cuantitativos. Los pacientes restantes tenían 34 lesiones diana con un diámetro igual o superior a 2 cm y
captación de 18F-FDG por encima del fondo, con un rango de 1 a 8 lesiones objeto de estudio por paciente. La mayoría de las lesiones diana se encuentran en el hígado, las glándulas suprarrenales, los pulmones o los ganglios linfáticos
.
La radiactividad de fondo se midió en el hígado durante tres pacientes y para los seis pacientes con metástasis hepáticas Esto se hizo en la aorta descendente. Tres pacientes tenían ≥ 20% de diferencia en la actividad de fondo entre el inicio y durante el tratamiento de PET. Un paciente tuvo un aumento de la captación hepática de 21% (0,50 unidad), muy probablemente debido a una desviación de protocolo que consiste en un intervalo más largo entre
administración 18F-FDG y el escaneo PET en la línea base. Sin embargo, este paciente presentaba una elevada acumulación de
18 F-FDG en las lesiones objetivo en el PET durante el tratamiento (es decir, el PMD), concordante con el TC primera evaluación que mostró PD. Dos pacientes tuvieron una disminución del 25% (-0.60 -0.63 y unidad) en SUL
significa en la actividad de fondo de la aorta. Sin embargo, en el hígado sano la diferencia no superó el umbral del 20%.
respuesta metabólica mixta
Para evaluar la respuesta metabólica heterogénea mismo paciente entre las lesiones tumorales, los cambios en
captación de 18F-FDG después (después de 8 semanas, es decir, 4 ciclos de tratamiento) se compararon 4 semanas de tratamiento (2 ciclos de cetuximab) y los cambios anatómicos en primera evaluación CT para todas las lesiones diana tumorales por separado. De los nueve pacientes evaluables, siete tenían múltiples lesiones objeto de estudio. Se observó una respuesta metabólica mixta mismo paciente en tres de los siete pacientes cuando captación tumoral se expresó en TLG. La heterogeneidad fue más pronunciada en el caso 2, con metabólicamente que respondieron, lesiones objeto de estudio estables y progresivos. Adicionalmente, se observó cierta heterogeneidad en los datos TLG en paciente 3 y 7 (Fig 2). Usando SUL
pico, intrapaciente respuesta metabólica mixta se observó en los pacientes 2 y 3, por SUL
se observó respuesta mixta máximo en los pacientes 2 y 7 (S1 y S2 figuras).
Una tendencia clara es notable entre el cambio en
captación de 18F-FDG y el cambio de tamaño. respuesta metabólica mixta mismo paciente es más pronunciada en el caso 2; lesiones diferentes dentro de este paciente se clasifican como PMR, SMD y el PMD. Paciente 3 tiene lesiones en ambas categorías de PMR y SMD y paciente 7 tienen lesiones en ambas categorías SMD y PMD. En todos los pacientes se observó una heterogeneidad menor en los cambios anatómicos
cambios anatómicos en la TAC de todas las lesiones diana (lesiones óseas, siendo las lesiones no medibles, están excluidos) demostraron una pequeña heterogeneidad.; diferentes lesiones de un paciente podrían ser categorizados como PR y SD o como PD y SD, pero nunca ambas lesiones progresivas y respondieron dentro de un paciente. Hubo una tendencia débil entre la disminución de
captación de 18F-FDG y el de tamaño de la lesión tumoral (Fig 2). Los diez lesiones tumorales que demuestran el crecimiento anatómica en la semana 8 tenían enfermedad metabólica estable o progresiva en la semana 4. Cinco de cada seis lesiones tumorales con respuesta parcial en función del tamaño anatómico tenido respuesta metabólica parcial. Para las lesiones anatómicamente estables se observaron los tres criterios de respuesta metabólicos
evaluación de la respuesta temprana:. La suma de todas las lesiones diana
En la figura 3A se muestran la variación porcentual de la suma de todas las lesiones diana. datos metabólicos se dicotomizó en respondedores metabólicas (disminución de ≥ 30% SUL o ≥ 45% TLG), o no respondedores metabólicos (aumento o disminución por debajo del límite de respuesta), ya que esto dio lugar a la mejor discriminación entre pacientes con y sin clínica beneficiarse de acuerdo con los criterios RECIST. Expresando los cambios en
captación de 18F-FDG utilizando SUL
max y SUL
pico resultó en una concordancia del 89% con un beneficio clínico (Fig S3). Sin embargo, con TLG predicción de la respuesta temprana es exacta para todos los pacientes.
Panel A ilustra el cambio porcentual en
captación de 18F-FDG para la suma de todas las lesiones tumorales expresados en SUL
max, SUL
pico y TLG. Los pacientes sin beneficio clínico (lado izquierdo) están correctamente categorizados como no respondedores metabólicos. Si la absorción se expresa en la predicción de respuesta TLG era exacta para todos los pacientes. Para SUL
max y SUL
3 pico paciente que tuvo un beneficio clínico, se miscategorised como metabólica no respondedor. Panel 3B ilustra el cambio porcentual en
captación de 18F-FDG para la suma de ≤ 5 ≤ 2 lesiones (por órgano) por TEP. categorías de respuesta metabólicos son idénticos a la predicción de respuesta basado en la suma de todas las lesiones diana. Grupo 3C ilustra el cambio porcentual en
captación de 18F-FDG de la lesión metabólicamente más activos por exploración PET. El paciente 3 se miscategorised como no respondedores metabólicos para las tres unidades de cuantificación.
Además de la correlación entre la respuesta metabólica y el beneficio clínico, los datos metabólicos de la suma de todas las lesiones diana se compara con la duración de la SSP . Como se ilustra en la figura 4A, existe una correlación significativa (coeficiente de correlación de rangos de Spearman; R
s -0,94, p-valor & lt; 0,001) entre el porcentaje de disminución de la suma de todas las lesiones diana expresadas en TLG después de 4 semanas y la duración de la SSP. También para ≤ 5 lesiones y la lesión metabólicamente más activos que hay una correlación significativa (Figura 4B y 4C; R
s -0.82, p-valor = 0,009 y R
s -0.84, p-valor = 0,006, respectivamente )
Todos los pacientes con beneficio clínico tener un & gt.; 45% de disminución en TLG. En particular, existe una correlación significativa entre la reducción de TLG y una mayor SSA (R
s -0.94, p-valor & lt; 0,001). El panel B ilustra el cambio porcentual de la suma de ≤ 5 lesiones objeto de estudio expresadas en TLG frente PFS en semanas. Una vez más existe una correlación significativa entre
disminución 18F-FDG y la duración de la SSA (R
s -0.82, p-valor = 0,009). El panel C ilustra el cambio porcentual de la lesión metabólicamente más activo expresado en TLG frente PFS en semanas (R
s -0.84, p-valor = 0,006). El paciente número 3 fue clasificado erróneamente como no respondedor (cuadrado rojo encima de la línea de puntos). Sin embargo, este paciente se ajusta a la línea, con una disminución moderada de la TLG y un corto PFS relativa
evaluación de la respuesta temprana:. La suma de ≤ 5 lesiones objeto de
En la figura 3B, el cambio porcentual de la suma de las lesiones ≤ 5 (≤ 2 por lesiones de órganos) se representa. Los pacientes 2, 3, 4 y 7 tenían & gt; 5 lesiones objeto de estudio. la predicción de respuesta temprana basada en lesiones ≤ 5 objetivo prestados categorías de respuesta idénticos para todos los pacientes en comparación con la predicción de respuesta basado en la suma de todas las lesiones diana, para todas las tres unidades de cuantificación. Una concordancia del 100% con un beneficio clínico se logra cuando
captación de 18F-FDG se expresa en TLG. Al igual que con la predicción de respuesta sobre la base de todas las lesiones, los cambios en
18 F-FDG en base a ≤ 5 lesiones objeto de estudio demostró una clara tendencia entre
disminución 18F-FDG y la duración de la SSA (figura 4B).
evaluación de la respuesta temprana: la lesión metabólicamente más activo (cf. PERCIST)
Tres pacientes tenían una lesión diana diferente en PET de línea de base en comparación con el PET durante el tratamiento usando la lesión metabólicamente más activo por punto de tiempo. La concordancia entre PERCIST (SUL utilizando
pico) y RECIST categorías de respuesta fue del 44% (Figura 5). Sin embargo, los datos dicotomizadas beneficio clínico predijo correctamente metabólico en un 89% (Figura 3C), la clasificación errónea de los pacientes 3 como metabólica no respondedor, con una disminución del 21% en SUL
pico. La lesión metabólicamente más activos por exploración expresada en SUL
max y TLG demostró una distribución idéntica al igual que con SUL
pico (figura 3C), de nuevo misclassifying paciente 3 con una disminución del 28% y el 25% utilizando SUL
max y TLG, respectivamente (todos los datos se resumen en la Tabla S3).
Una comparación entre RECIST y PERCIST categorías. Los pacientes están agrupados en el eje X en base a los criterios RECIST, con diferentes colores para indicar las categorías PERCIST. Sobre el cambio del eje y en SUL
pico de la línea de base y durante el tratamiento
18 F-FDG PET se demuestra. La mayoría de pacientes que había basado en la evaluación PD CT tenía SMD. De los tres pacientes que tenían enfermedad estable prolongada, dos pacientes tenían PMR y un paciente tenía SMD. Ambos pacientes con PR en base a la evaluación de TAC tenían PMR en la evaluación de la respuesta temprana con
18 F-FDG PET.
Discusión
En este estudio se observó respuesta metabólica mixta en tres de cada siete pacientes (43%) con múltiples lesiones metastásicas de destino, tratados con cetuximab en monoterapia. Dicotomizadas datos metabólicos de la primera evaluación
18 F-FDG PET /TC para la lesión metabólicamente más activos arrojaron una concordancia con el beneficio clínico del 89% para las tres unidades. La suma de todas las lesiones o ≤ 5 tenía una concordancia con el beneficio clínico del 89% utilizando SUL
max o SUL
pico, y el 100% usando TLG. Además, la disminución de la TLG se correlacionó significativamente con la SLP para las tres estrategias de cuantificación
Aunque se sabe que la respuesta metabólica mixta a la terapia (dirigida) se produce [2; 18]., La interpretación de una biología del tumor heterogéneo aún no está claro. Al igual que en nuestro estudio, Hendlisz et al. reportado una alta incidencia de la respuesta metabólica mixta (68%) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico tratados con quimioterapia. Las lesiones múltiples se dicotomizadas en la respuesta (predominantemente) metabólica frente a la no respuesta (predominantemente) metabólica (la falta de respuesta se definió & lt; 15% de disminución en SUV
max). Todos los no respondedores metabólicos no tenían respuesta según RECIST [2], como es el caso en este estudio. Además, Hendlisz et al. evaluó la respuesta metabólica mixta y la influencia sobre los datos de supervivencia en pacientes con CCRm 79 tratados con sorafenib y la quimioterapia. Su conclusión fue que los pacientes que sólo tienen lesiones que respondieron tienen una SSA significativamente más largos en comparación con los pacientes con una respuesta heterogénea (valor de p & lt; 0,001) [19], esto es, en concordancia con nuestros datos. En contraste con el estudio de Hendlisz et al., Nuestros pacientes son tratados con monoterapia con cetuximab. La heterogeneidad en la respuesta puede ser más esencial para la monoterapia con un agente vectorizado, ya que el beneficio del tratamiento se puede correlacionar con la variación de la expresión de la diana entre las lesiones o la presencia de una mutación de resistencia inductor. A nuestro entender nuestro estudio es el primero en informar sobre la evaluación de la FDG para la monoterapia con un agente dirigido.
La estrategia cuantitativa óptima para una predicción de respuesta temprana
18 F-FDG PET exacta es desconocida. En la literatura, temprano
18 F-FDG PET para la evaluación de la respuesta tratamientos contra el cáncer se han publicado numerosos estudios pequeños respecto. Por desgracia, la comparabilidad es pobre debido a las diferencias en los métodos de cuantificación [20-22], el tipo de cáncer [1, 23-25], el tipo de tratamiento [19; 26; 27], la línea de tratamiento y de resultado primaria [2; 6; 20 22; 24]. La directriz PERCIST es el primero en describir un método comparable sistemática para evaluar pacientes con múltiples lesiones tumorales, que se basa en la hipótesis de que la lesión con la más alta captación del radiotrazador por punto de tiempo es el pronóstico más relevante. Sin embargo, en caso de respuesta metabólica mixta, solamente la evaluación de la lesión metabólicamente más activo puede no representar con precisión toda la biología del tumor. Por otra parte, las publicaciones recientes demostraron que la respuesta metabólica temprana según las directrices de PERCIST podría no predecir de manera óptima respuesta de acuerdo con los criterios RECIST después de 2 a 3 meses de tratamiento [6; 28; 29]
Una estrategia cuantitativa alternativa es la evaluación de. múltiples lesiones objeto de estudio. La suma de múltiples lesiones tumorales podría igualar la posible heterogeneidad tumoral. Aunque este estudio se describe una pequeña cohorte, se observó una concordancia perfecta entre dicotomizadas temprana
18 F-FDG predicción de respuesta en base a múltiples lesiones tumorales con captación expresado en TLG y el beneficio clínico. Evaluación de la respuesta basado en la suma de todas las lesiones diana dio los mismos resultados que ≤ 5 lesiones diana, lo que sugiere que la evaluación de & gt; 5 lesiones no se requiere para la predicción de la respuesta correcta.
En los tres pacientes con respuesta mixta metabólico en nuestro estudio, la evaluación de la respuesta temprana sobre la base de la lesión metabólicamente más activo dado lugar a una predicción correcta en dos pacientes, sólo 3 pacientes no se clasificó correctamente como respondedor. Curiosamente, de todos los pacientes con beneficio clínico, el paciente 3 tenía las PFS más cortas de sólo 4 meses de enfermedad estable. Uno podría preguntarse si este paciente, de hecho, se benefició de la monoterapia con cetuximab con sólo tener una enfermedad estable en una tomografía computarizada. Además, los cambios en principios
18 F-FDG evaluación de la respuesta podrían predecir la duración de la SSP con mayor precisión (figura 4) que en la respuesta de acuerdo con los criterios RECIST para los pacientes tratados con agentes dirigidos.
Este estudio demuestra que la respuesta temprana evaluación con
18 F-FDG PET es un biomarcador prometedor, especialmente si las lesiones múltiples se evalúan utilizando TLG, se basa en una pequeña cohorte. Como resultado, las diferencias en la predicción de la respuesta entre las tres estrategias diferentes se basaron en observaciones en un único paciente. Por lo tanto, se necesita la validación en una gran cohorte. En el estudio de impacto-CRC, para los que la acumulación de pacientes se encuentra actualmente en curso, la utilidad clínica de la evaluación de la respuesta temprana con
18 F-FDG PET y
89Zirconium etiquetados cetuximab PET, para los pacientes con cáncer colorrectal metastásico tratados con cetuximab, se evaluará (NCT02117466)
por último, con respecto a las medidas de uso común semi-cuantitativos de PET (SUL
max, SUL
pico y TLG):. SUL
max es menos susceptible de inter- la variabilidad de observador en VOI definición, pero más sensible al ruido de fondo, ya que se basa en un solo voxel [30]. Además, esta unidad no refleja la heterogeneidad metabólica dentro de una lesión tumoral [31]. SUL
pico es menos susceptible al ruido ya que comprende de 1 cm
3 de la parte más activa del tumor VOI [32]. A diferencia de SUL, TLG no es normalizado por unidad de masa de tejido tumoral, sino que incluye el cambio en el volumen tumoral metabólica [16; 28]. En consecuencia, TLG podría reflejar la biología general lesión tumoral con mayor precisión en comparación con SUL
max o SUL
pico. Una limitación potencial de TLG es la dependencia del operador en la definición del volumen del tumor metabólicamente activo. Sin embargo, la repetibilidad de TLG ha demostrado ser aceptable [33]. En esta pequeña cohorte, la captación de múltiples lesiones diana expresadas en TLG de hecho demostró una mejor concordancia con un beneficio clínico en comparación con SUL
pico y SUL
máx.
Conclusión
En este estudio piloto Interlesional metabólica mixta se produjo en el 43% de todos los pacientes con múltiples tumores evaluables (KRAS de tipo salvaje) lesiones de cáncer colorrectal, tratados con monoterapia con cetuximab. Temprano
predicción de respuesta 18F-FDG PET basa en ≤ 5 lesiones objeto de estudio (2 ≤ por órgano) expresado en TLG como resultado un beneficio clínico predijo correctamente en todos los pacientes. Además, hubo una correlación significativa entre la disminución de TLG y la SSP. La validación de estos resultados preliminares prometedores en una cohorte de pacientes se encuentra actualmente en curso.
Apoyo a la Información
S1 Fig. Cambio porcentual en el tamaño del tumor en comparación con el cambio en
captación de 18F-FDG (SUL
pico) por lesión tumoral
doi:. 10.1371 /journal.pone.0155178.s001 gratis (TIF)
S2 Higo. Cambio porcentual en el tamaño del tumor en comparación con el cambio en
captación de 18F-FDG (SUL
max) por lesión tumoral
doi:. 10.1371 /journal.pone.0155178.s002 gratis (TIF)
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S2 Archivo. . TENDENCIA Declaración Lista de verificación
doi: 10.1371 /journal.pone.0155178.s005 gratis (PDF) sobre Table S1. Criterios de inclusión y exclusión
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S2 de tabla. Características de los pacientes
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S3 Tabla. Los datos cuantitativos
doi: 10.1371. /journal.pone.0155178.s008 gratis (DOCX)