Resumen
Antecedentes y objetivos
La incidencia del carcinoma de células escamosas de esófago (CECA) es frecuente en poblaciones asiáticas, especialmente en los de la "correa de cáncer de esófago asiático" a lo largo de la ruta de la seda y los de Asia oriental (incluido Japón). Ruta de la Seda y Asia del Este genética de poblaciones son relevantes para la antigua migración de la población del centro de China. El
Arg47His gratis (rs1229984) polimorfismo de
ADH1B
es el más alto de los asiáticos orientales y antiguas migraciones a lo largo de la ruta de la seda se cree que es contributivo a una frecuencia
ADH1B * 47His
alelo en Asia central. Este polimorfismo se identificó como responsable de la susceptibilidad en el primer genoma en todo el estudio de asociación a gran escala de la CECA y que está explicado por su capacidad de modulación de alcohol oxidación. Para investigar la asociación de
Arg47His ADH1B
con CECA en las poblaciones asiáticas bajo un escenario de un ancestro común de los loci de susceptibilidad, se combinaron todos los estudios disponibles en un meta-análisis.
Métodos
Un conjunto de datos compuesta de 4.220 casos y 8.946 controles de doce estudios de poblaciones asiáticas se analizó para
ADH1B Arg47His
asociación con CECA y sus interacciones con el consumo de alcohol y
ALDH2 Glu504Lys
. También se pusieron a prueba la heterogeneidad entre los estudios y su sesgo de publicación.
Resultados
El
fue encontrado ADH1B * 47Arg
alelo estar asociada a un mayor riesgo de CECA, con los odds ratios (O) siendo (IC del 95%: 1,49 a 1,76) 1,62 y 3,86 (2,96-5,03) para el
Su /Arg
y los
Arg /Arg
genotipos, respectivamente. Cuando se compara con el suyo /su genotipo de los no bebedores, el
Arg /Arg
genotipo puede interactuar con el consumo de alcohol y aumentar en gran medida el riesgo de CECA (OR = 20,69; IC del 95%: 5,09 a 84,13). Las pruebas estadísticas mostraron también la interacción gen-gen de
ADH1B Arg +
con
ALDH2 Lys +
puede traer un mayor riesgo para la CECA (OR = 13,46, IC del 95%: 2,32 a 78,07).
Conclusión
revelado por este meta-análisis,
ADH1B * 47Arg
como un alelo ancestral común puede aumentar significativamente el riesgo de CECA en los asiáticos, especialmente cuando se combina con el consumo de alcohol o el
ALDH2 * 504Lys
alelo
Visto:. Zhang G, R Mai, Huang B (2010) ADH1B Arg47His polimorfismo se asocia con el riesgo de cáncer de esófago en la alta incidencia de Asia Población: Evidencia de un meta-análisis . PLoS ONE 5 (10): e13679. doi: 10.1371 /journal.pone.0013679
Editor: Janine Santos, Universidad de Medicina y Odontología de Nueva Jersey, Estados Unidos de América
Recibido: 5 de Julio, 2010; Aceptado: 3 de octubre de 2010; Publicado: 27 Octubre 2010
Derechos de Autor © 2010 Zhang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Esta investigación fue financiado por No.30901726 donación de la Fundación de Ciencias Naturales de China. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
carcinoma de esófago (CE) está clasificado como el octavo cáncer más común y la séptima causa de muerte por cáncer en todo el mundo, y entre la CE carcinoma esofágico de células escamosas (CECA) es un tipo histológico predominante. La epidemiología de la CECA se caracteriza por la diferenciación notable en la incidencia contra la distribución geográfica y orígenes étnicos. Se sabe que los países asiáticos, especialmente China, Irán y Japón, tienen las tasas más altas de la CECA el mundo. Tales incidencias más altas se observan como el famoso "cinturón de Asia cáncer de esófago" que se extiende desde las montañas del Cáucaso, por el norte de Irán, y durante todo el camino hacia el norte de China [1]. Este "cinturón de Asia cáncer de esófago" se extiende a lo largo de la ruta de la seda, que fue establecido por la dinastía Han de China por el contacto con Asia Central hace unos 2000 años. Los estudios han demostrado que existe una amplia mezcla genética en las poblaciones a lo largo de la región del camino de seda [2]. Otra área de alta incidencia para la CECA es Japón y Corea del Asia oriental, donde las poblaciones han sido sondeado para ser genéticamente cerca de las poblaciones antiguas en el norte-centro de China [3]. En China, la región de la montaña Taihang norte-centro de China tiene la mayor incidencia de la CECA. Ancestros de los chinos Han Chaoshan emigraron de la región a su hábitat actual hace aproximadamente 2000 años [4], y ahora Chaoshan se demuestra que es otra zona de alta incidencia para la CECA. Los registros históricos hace unos 2.000 años se han observado varias características epidemiológicas propias de la CE, y se describe en el texto del Yi-Guan como "comúnmente visto en ancianos y rara vez se desarrolle en personas jóvenes" y se refiere como "Vosotros Ge", lo que significa disfagia y eructos.
El metabolismo del alcohol que tiene dos etapas e involucra la alcohol deshidrogenasa-1B (
ADH1B
) y aldehído deshidrogenasa-2 (
ALDH2
), dos genes de oxidación enzimática. Tras el consumo de bebidas alcohólicas, el etanol se oxida catalíticamente primero en acetaldehído, principalmente a través de
ADH1B
. El acetaldehído es metabolizado posteriormente en acetato inofensiva, principalmente por
ALDH2
. Un polimorfismo en el codón 47 en el exón 3 de la
ADH1B
gen, que resulta en una transición de aminoácidos de la arginina (
Arg
) a histidina (
Su
), trae súper metabolización -active de etanol. Cerca de un 40 veces la velocidad máxima se ha identificado para el ayuno
Su /Su
genotipo de los
ADH1B
en comparación con los menos activos
Arg /Arg
forma [5], [6]. Distribución mundial de la frecuencia de
ADH1B * 47His
alelo muestra una clara disminución de este a oeste, donde específicamente es dominante en este /oeste de Asia, moderado en el sureste de Asia y raro en otros continentes [7], [8], [9], [10]. Se considera como tal un patrón de distribución que estar relacionado con la selección de la
Arg47His
polimorfismo de
ADH1B
, que era a lo largo de la aparición y expansión de la domesticación del arroz en Asia oriental [11].
ALDH2
, un polimorfismo resultante de la sustitución de glutamato (
Glu
) por lisina (
Lys
) en el residuo 504 (también reconocido como
Glu487Lys
) hace que la nueva secuencia de codificación de una subunidad catalítica inactiva, cuyos respectivos
ALDH2 Glu /Lys
genotipo tiene solamente 6,25% de efectividad de la normal de
ALDH2 Glu
proteína [12] . El
ALDH2 * 504Lys
alelo es esencialmente ausente en todo el mundo, excepto en Asia Oriental y tiene su frecuencia más alta en China [13]. Es por ello que la respuesta de alcohol lavado se llama resplandor asiática, donde el
ALDH2 * 504Lys
alelo sirve como un biomarcador [14] La existencia de este alelo mutante en Asia oriental se consideró el resultado de la población china Han y ' la migración en la región [13].
Varios estudios se centraron en
ADH1B
polimorfismos y su relación con el riesgo de CECA en poblaciones de alta incidencia de Asia [15], [16], [17 ], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]. Se encontró un riesgo significativamente mayor de
ADH1B * 47Arg
cuando se combina con el consumo moderado o excesivo de alcohol. Por ejemplo,
ADH1B Arg /Arg
se encontró asociado con 1.2 y 74 veces mayor riesgo en los no bebedores y los bebedores, respectivamente, en comparación con los no bebedores con el
ADH1B Su /Su
genotipo [19]. Un meta-análisis de 7 estudios sobre los asiáticos (chino, japonés, y Tailandia) reveló la
ALDH2 * 504Lys
alelo puede traer un mayor riesgo para la CECA susceptibilidad [27]. Algunos de estos estudios también evaluaron el efecto de la interacción gen-gen entre el
ADH1B Arg47His
y
ALDH2 Glu504Lys
polimorfismos en el riesgo de CECA [22].
Tamaño de la muestra son cuestiones siempre es difícil de superar por completo debido a razones como los presupuestos y las posibilidades de muestreo, que a menudo hacen que las conclusiones de algunos estudios no replicables en los otros. En busca de una mejor precisión en un escenario más amplio, que aquí realizó un meta-análisis sobre la base de los estudios elegibles encuestados para examinar la asociación entre el
ADH1B Arg47His
polimorfismo y el riesgo de la CECA en las poblaciones asiáticas de alta incidencia.
Materiales y Métodos
Selección de los estudios elegibles
estudios de candidatos se identificaron mediante búsquedas en la PubMed y MEDLINE de artículos relevantes en Inglés. Las últimas búsquedas se realizaron el 21 jun, 2010. Los siguientes términos se utilizan de forma conjunta para la búsqueda: "El cáncer de esófago" o "cáncer de esófago" y "
ADH2
" o "aldehído deshidrogenasa" o "
ADH1B
"o" polimorfismo ". Resultados de la búsqueda se filtraron para incluir sólo los estudios con sujetos de las poblaciones asiáticas. El elegibles para el metanálisis eran entonces todos los estudios de casos y controles basados en la población de informes asociación entre el
ADH1B Arg47His
variantes y la CECA. Se excluyeron los artículos de revisión, artículos de casos, sólo de casos y controles adenocarcinoma de esófago y literaturas repetidas. Una búsqueda de la referencia citada de los artículos recuperados también se llevó a cabo para reducir el posible sesgo de la cobertura debido a la busca sólo las dos bases de datos. Un total de 12 estudios que examinaron la asociación de la
se encontraron ADH1B Arg47His
polimorfismo, de los cuales 3 artículos analizan la interacción entre los
ADH1B
y
ALDH2
genes.
datos de extracción
La siguiente información se extrajo de cada estudio elegible:. autor, año de publicación, país de origen, las características de los casos de cáncer y controles, y la información genotípica
Meta -análisis
se realizó una prueba χ2 para examinar Hardy-Weinberg cuando se disponía de datos genotípicos. Los riesgos de la CECA añadidos por el
ADH1B Arg47His
variante se calcularon para cada estudio y los metadatos, así través de odds ratio (OR) con el software de metanálisis versión Completa 2.0. Específicamente, los riesgos de los genotipos variantes (
Arg /Arg + Arg /His
) se evaluaron en primer lugar, en contraste con la de la Su /Su genotipo. A continuación,
se calcularon los OR de
Arg /Arg /
frente Sus Sus
. Entre los estudios se estimó la heterogeneidad mediante Q de Cochran, un tipo χ2 estadística. La heterogeneidad se consideró estadísticamente significativas cuando P & lt; 0,05. Las estimaciones puntuales e intervalos de confianza del 95% (IC) se calcularon tanto bajo el efecto aleatorio y los modelos de efectos fijos. Si había heterogeneidad, las estimaciones puntuales y IC del 95% se calcularon utilizando el modelo de efectos aleatorios, de lo contrario se empleó el modelo de efectos fijos. El análisis de sensibilidad se realizó mediante la omisión de un estudio individual de cada tiempo para encontrar valores atípicos potenciales para el OR agrupados. Para el análisis de la interacción gen-gen entre los
ADH1B Arg47His
y
ALDH2 * 504Lys
, el
Su /Su
y
Glu /Glu
se consideró el genotipo de referencia. Para la interacción gen-ambiente, los individuos de la
Su /Su
genotipo con la etiqueta no bebedor se establecen como sujetos de referencia. Para cada categoría de consumo de alcohol, no existe un estándar común de la clasificación, por lo que sólo selecciona el consumo de alcohol pesado como la categoría de análisis. El sesgo de publicación se evaluó mediante gráficos de embudo y prueba de Eggers.
Resultados
Los estudios elegibles y bases de datos de meta-análisis
Tabla 1 tabuló las características de los todos los estudios incluidos en este meta -análisis. Doce estudios publicados en 1997 hasta el año 2010 fueron acerca de la relación entre los
ADH1B Arg47His
polimorfismo y CECA riesgos. A partir de estos estudios, se estableció un conjunto de datos con 4.220 casos y 8.946 controles (Tabla 1). Se realizaron seis estudios (1.332 casos /2.384 controles) en China. Otros cinco (2.145 casos /5.191 controles) se llevaron a cabo en Japón. El último estudio sobre la CECA fue de Irán, que tiene 743 casos y 1.371 controles. La distribución de los genotipos en el grupo de control en cada estudio no se apartó de HWE con P & lt;. 0.05 (datos no mostrados) guía empresas
La heterogeneidad resultado
Para determinar la cantidad de heterogeneidad que existía entre los 12 estudios, hicimos la prueba Q de Cochran una. No se encontró heterogeneidad (p = 0,46; Q = 10,81 df el 11) en el análisis de
Arg /Arg
+
Arg /Su
vs
Su /Su
genotipo, así que elegimos el modelo de efectos fijos con respecto al modelo de efectos aleatorios. Sin embargo, los resultados de las pruebas indicaron que los análisis para
Arg /Arg
vs
Su /Su
genotipo en diferentes estudios fueron heterogéneos (p & lt; 0,05; Q = 34.62 el 11 df). Por lo tanto, para esta parte de la comparación se seleccionó el modelo de efectos aleatorios.
El sesgo de publicación
Redireccionamiento parcela y la prueba de Egger se llevaron a cabo para evaluar el sesgo de publicación. La forma del gráfico en embudo (Figura S1) no indicó ninguna prueba evidente de asimetría. Además, hay un sesgo de publicación significativa se encontró en los resultados de la prueba de Egger: p es 0,09 para
Arg /Arg
+
Arg /Su
vs
Su /Su Opiniones y 0,52 para
Arg /Arg
vs
Su /Su
, respectivamente.
los resultados del metanálisis
muestra en las figuras S2 y S3 son el núcleo Los resultados de este meta-análisis. Cuando los homocigotos (
Arg /Arg
) y todas las compañías Arg (
Arg /Arg
+
Arg /Su
) se compararon con los homocigotos de Su /Su, significativa No se encontraron diferencias entre los grupos de casos y controles. Los OR agrupados para todos los 12 estudios fueron de 1,62 (IC del 95%: 1,49 a 1,76, p & lt; 0,001) para el modelo fijo y (IC del 95%: 2,96 a 5,03, p & lt; 0,001) 3,86 para el modelo al azar, respectivamente.
análisis de sensibilidad
Influencia de cada estudio en el OR combinado fue examinado por repetir el metanálisis con un estudio excluido en cada momento. Resultados (datos no mostrados) muestran que no hay un cambio significativo de la OR agrupado, y por lo tanto indica la solidez de nuestros resultados.
interacción entre genes y medio ambiente
En la Tabla 2, el impacto de genotipos combinados sobre el riesgo de la CECA estratificada por el consumo de alcohol se presenta como RUP y IC del 95%. En comparación con los no bebedores que llevaban el
ADH1B Su /Su
genotipo, los bebedores con el
ADH1B Arg /Arg
o el
Arg /Su
genotipo puede experimentar un aumento en el riesgo CECA por 20,69 y 6,97 veces, respectivamente. resultado combinado de
Arg /Su
+
Arg /Arg
vs
Su /Su
sugiere que existe una asociación significativa del genotipo con el riesgo de la CECA en los bebedores (OR : 7,34; IC del 95%:. 2,10-25,71) guía empresas
el siguiente paso fue obtener estimaciones más precisas para el riesgo combinado de
ADH1B Arg /Arg
genotipo y el consumo de alcohol. Se informó de que el estado de beber estaba relacionada con el riesgo de CECA, que también fue confirmado en nuestros resultados anteriores. Dado que las normas para la clasificación de estado de consumo de alcohol varía en la literatura [18], [19], [21], [22], hemos elegido la categoría de bebedores con el
ADH1B Arg /Arg
genotipo de cada una de la literatura como el grupo de casos, y establecer los no bebedores con el
ADH1B
Su /Su genotipo como grupo de referencia. Esta comparación revela pesados bebedores con el
ADH1B Arg /Arg
genotipo tenido un (IC del 95%: 40,60 a 121,10) 70,12 veces mayor aumento. De riesgo para la CECA (figura S4)
la interacción gen-gen
la Tabla 3 muestra el resultado del análisis de la interacción de los
ADH1B
y
ALDH2
sobre el riesgo de la CECA. En comparación con los sujetos que tienen
ADH1B Su /Su
y
ALDH2 Glu /Glu
, RUP para aquellos con
ALDH2 Glu /Glu
y
ADH1B
Arg + ,
ALDH2
Lys + y
ADH1B Su /Su
, y
ALDH2 Lys +
y
ADH1B Arg +
eran 3,66 a 13,46. El más riesgo significativamente mayor de riesgo de la CECA (OR: 13,46; IC del 95%: 2,32 a 78,07, p & lt; 0,001). Se observó en individuos con
ADH1B Arg +
y
ALDH2 Lys +
Discusión
a ancestralness Común y la homogeneidad de la CECA locus de susceptibilidad en la población asiática
Algunos alelos que aumentan el riesgo de enfermedades complejas como el cáncer, son ancestrales [28]. Tanto los registros históricos de la migración y las huellas dactilares genéticas de los asiáticos del este y la población antigua en el centro de China sugirió que había algunas estirpes comunes en las poblaciones a lo largo del "cinturón de cáncer de esófago de Asia". El
ADH1B * 47His
alelo es altamente prevalente en las poblaciones de Asia, particularmente en los asiáticos del noreste (es decir, chinos, japoneses y coreanos). Se propuso la
ADH1B * 47His
alelo puede servir mejor como un marcador ancestral para la comprensión de las expansiones y las migraciones de las poblaciones antiguas centro de China, y está relacionada con la susceptibilidad a la enfermedad y la selección natural, así [29]. Excepto en el Este de Asia, una alta frecuencia de la
ADH1B * 47His
alelo también se encuentra en los países de Asia occidental, como Irán y Turquía, donde existen regiones de alta incidencia de la CECA, también [9]. Tal patrón de doble pico en todo el mundo de la distribución de frecuencias de la
se alegó ADH1B * 47His
alelo que es el resultado del aumento independiente del alelo derivados tanto en Asia occidental y oriental después de los seres humanos se habían extendido a través de Eurasia [9] . En base a estos hechos y resultados, proponemos que
ADH1B * 47Arg
es un factor de riesgo para la CECA en las poblaciones asiáticas que se deriva de la reciente ancestralness común de ellos.
Por encima de la meta-análisis se llevó a cabo bajo tal escenario y los resultados dieron bastante conclusiones sólidas sobre la asociación de
ADH1B * 47Arg
con un mayor riesgo CECA. Las RUP común para la respuesta fueron 1,62 (IC del 95%: 1,49 a 1,76; p & lt; 0,001) y 3,86 (IC del 95%: 2,96 a 5,03, p & lt; 0,001) de
Arg /Arg
homocigotos portadores y Arg , respectivamente. El análisis también mostró heterogeneidad se encontró entre todos los doce estudios (Q = 9,59 sobre 10 df, p = 0,48), lo que sugiere que puede haber más collabrations en estudios de alta incidencia de los asiáticos en el camino para encontrar otros locus ancestral común que es responsable para la etiología de la CECA.
interacción entre genes y medio ambiente, con el consumo de alcohol
Muchos estudios han dado cuenta de que la interacción sinérgica entre el
ADH1B
polimorfismo y el consumo de alcohol puede existir en mayor riesgo de la CECA [18], [21], [22]. En este meta-análisis, el riesgo de la CECA personas con el
ADH1B Arg /Su
genotipo y el consumo de alcohol se incrementa en 6 veces. Por lo tanto, la reducción de la actividad enzimática
ADH1B
y dio lugar a una mayor concentración de alcohol puede ser un factor de riesgo muy importante para la CECA. La abstinencia de alcohol podría ser la solución más eficaz para
ADH1B * 47Arg
portadores para reducir sus riesgos de desarrollar en la CECA.
Gene-gen interacción de ADH1B Arg47His con ALDH2 Glu504Lys
los dos genes,
ADH1B
y
ALDH2, España han sido previamente identificados para la susceptibilidad en el primer estudio de asociación del genoma de la CECA [24]. Muchos estudios exploran la interacción entre el
ADH1B Arg /Su
y los
ALDH2 * 504Lys
polimorfismos [18], [19], [22]. En este meta-análisis, los grupos de riesgo más altos son CECA
ADH1B Arg +
y
ALDH2 (IC O = 13,46, 95%: 2,32 a 78,07) Lys +
, lo que indica una fuerte interacción entre ellos. Por lo tanto las compañías que tengan las dos
ADH1B Arg +
y
ALDH2 Lys +
llevan mucho mayor riesgo de CECA.
Limitaciones
A pesar de que nuestro resultado principal de este meta-análisis es constructiva, todavía existen algunas limitaciones. En primer lugar, nos ha faltado el genotipo de datos a partir de poblaciones de Asia central como Kazakhestan, Uzbekistán y Turkamanistan y los datos de Chaoshan chino en China. En segundo lugar, los criterios para la clasificación de las cantidades ingeridas son diferentes entre los estudios. Y el último, O valor se obtuvo sin corrección sobre edad, sexo u otros factores ambientales. Los ajustes más de estas covariables pueden ayudar a una mejor disect la asociación entre el
ADH1B Arg47His
y la susceptibilidad de la CECA.
Conclusión
Nuestro estudio demostró una asociación significativa entre el
ADH1B * 47Arg
alelo y el aumento del riesgo de CECA en las poblaciones asiáticas de alta incidencia. Junto con el consumo de alcohol, especialmente beber alcohol en grandes cantidades, el
Arg /Arg
genotipo puede aumentar en gran medida el riesgo de la CECA. Este efecto puede ser reforzado por la interacción gen-gen entre los
ADH1B Arg47His
y los
ALDH2 Glu504Lys
polimorfismos. Un meta-análisis de asociación bajo una perspectiva común ancestralness hizo proporcionar pistas valiosas para aclarar la etiología del rompecabezas de la CECA.
Apoyo a la Información
Figura S1.
embudo parcela de sesgo de publicación en todos los estudios realizados por el software Meta-Análisis completo. Iniciar sesión O de la CECA se representa gráficamente frente al error estándar para cada uno de los 12 estudios en este meta-análisis. Cada punto representa un estudio separado de la asociación indicada por Arg /Arg + Arg /His sobre Su /Su genotipo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0013679.s001 gratis (1.31 MB TIF)
figura S2. Parcela en Bosque de los odds ratios y los intervalos de confianza de la asociación de Arg /His + Arg /Arg sobre Su /Su genotipo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0013679.s002 gratis (0.98 MB TIF )
Figura S3. Parcela en Bosque de los odds ratios y los intervalos de confianza de la asociación de Arg /Arg sobre Su /Su genotipo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0013679.s003 gratis (1.33 MB TIF)
Figura S4. Parcela en Bosque de los odds ratios y los intervalos de confianza de la interacción entre Arg /Arg genotipo y el consumo excesivo de alcohol
doi:. 10.1371 /journal.pone.0013679.s004 gratis (1.04 MB TIF)