Extracto
Antecedentes y Objetivo
La proteína 1 (XRCC1) Grupo de rayos X de reparación de complementación cruzada juega un papel crucial en la vía de reparación por escisión de base (BER), al actuar como un andamio para otras enzimas Ber. Las variantes en el gen XRCC1 podrían alterar la estructura o función de proteínas o crear proteínas empalmados alternativamente que pueden influir en la eficiencia de BER y por lo tanto afectar a la susceptibilidad individual al cáncer de vejiga. Estudios epidemiológicos recientes han demostrado asociaciones inconsistentes entre estos polimorfismos y el cáncer de vejiga. Para aclarar la situación, se realizó un metanálisis integral de todos los estudios disponibles en este estudio.
Métodos
PubMed, EMBASE, y la base de datos de la literatura biomédica Chino (CBM) bases de datos de búsquedas sistemáticas identificar todos los estudios pertinentes para el periodo hasta febrero de 2013. los datos fueron obtenidos de forma independiente por dos revisores y las odds ratio (OR) y el 95% de intervalo de confianza (IC) se calcularon. Los análisis de subgrupos se realizaron principalmente por la etnia y ser fumador.
Resultados
Un total de 26 estudios de casos y controles, incluyendo 24 estudios de polimorfismo R399Q, R194W 15 estudios de polimorfismo, y 7 para los estudios R280H polimorfismo cumplieron con los criterios de inclusión y fueron seleccionados. Con respecto a R399Q polimorfismo, se redujo significativamente el riesgo de cáncer de vejiga se encontró entre los fumadores (AA vs GG: OR = 0,693; IC del 95% = 0,515 a 0,932,
P = 0,015
y recesiva modelo AA vs GA + GG: OR = 0,680, 95% CI = 0,515 a 0,898,
P = 0,007
, respectivamente). Con respecto a R194W polimorfismo y R280H, se observó un aumento significativo del riesgo de cáncer de vejiga entre los asiáticos (TT + CT vs CC: OR = 1,327, IC 95% 1,086-1,622,
P = 0,006 para
R194W, y AA + GA vs GG: OR = 2,094, IC 95% 1,211-3,621,
P = 0,008 para
R280H, respectivamente)
Conclusiones
Este metanálisis sugiere. que el polimorfismo XRCC1 R399Q puede desempeñar un papel protector contra el cáncer de vejiga entre los fumadores. Sin embargo, la XRCC1 polimorfismos R194W y R280H se asociaron con un mayor riesgo de cáncer de vejiga entre los asiáticos. Se necesitan más estudios con muestras de mayor tamaño para validar nuestros hallazgos
Visto:. Li S, Q Peng, Chen Y, Usted J, Chen Z, Deng Y, et al. (2013) Reparación de ADN del gen XRCC1 polimorfismos, fumar y cáncer de vejiga Riesgo: Un meta-análisis. PLoS ONE 8 (9): e73448. doi: 10.1371 /journal.pone.0073448
Editor: Peiwen Fei, Universidad de Hawai Centro de Cáncer, Estados Unidos de América
Recibido: Marzo 22, 2013; Aceptado: 21 de julio de 2013; Publicado: 9 de septiembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Li et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Estos autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de vejiga es uno de los cánceres más comunes de. el tracto urinario y un problema importante en todo el mundo [1]. Los principales factores de riesgo conocidos para el cáncer de vejiga incluyen el tabaquismo, la exposición a aminas aromáticas industrialmente relacionados, y la ingesta de medicamentos como la fenacetina, chlornaphrazine y ciclofosfamida [2,3]. Estas exposiciones conducen al daño del ADN que, si permanecido sin reparar, puede resultar en un crecimiento celular no regulado e incluso el cáncer [4]. puestos de control daños de reparación del ADN y del ciclo celular facilitan la respuesta celular al daño del ADN a partir de las exposiciones mutagénicos endógenos y exógenos para mantener la integridad genómica [5]. La vía de reparación por escisión de base (BER) es uno de los cuatro principales vías de reparación del ADN en las células humanas. Las proteínas en la vía BER funcionan principalmente en bases de ADN dañadas derivados de oxidante endógeno y la descomposición hidrolítica de ADN. El daño base de ADN y un solo capítulo rompe se reparan principalmente a través de la vía de REC [6].
reparación
X-ray grupo de complementación cruzada 1 (XRCC1) es una proteína de reparación del ADN esencial que interviene en la vía de REC. La proteína XRCC1 no tiene actividad catalítica conocida, pero sirve para orquestar reparación por escisión de base a través de su papel como una proteína central de andamios asociado físicamente con ADN ligasa III en su término COOH, ADN polimerasa en su NH
2 terminal, endonucleasa AP humano, polinucleótido quinasa, y poli (ADP-ribosa) polimerasa, y a través de su función en el reconocimiento y la unión a roturas de la cadena individuales [7-9]. Por lo tanto, los polimorfismos que causan sustituciones de aminoácidos pueden alterar la interacción de XRCC1 con las otras proteínas enzimáticas y por lo tanto alterar la actividad de reparación por escisión de base.
Humanos mapas de genes en el cromosoma 19q13 XRCC1, 2 y se compone de 17 exones. Se extiende aproximadamente 31.9kb, y codifica una proteína de 633 aminoácidos. Más de 300 polimorfismos validados de nucleótido único (SNP) en XRCC1 se enumeran en la base de datos dbSNP, de los cuales, aproximadamente 35 variantes se encuentran en los exones o regiones promotoras. Los SNPs más estudiadas son R399Q en el exón 10 (rs25487 en dbSNP, base 28152 G a A, Arg a Gln), R194W en el exón 6 (rs1799782 en dbSNP, la base de 26304 C a T, Arg a Trp), y R280H en el exón 9 (rs25489 en dbSNP, la base de 27466 G a a, Arg a His). Estas alteraciones de aminoácidos no conservativa podrían influir en la capacidad de reparación del ADN mediante la alteración de las interacciones proteína-proteína entre XRCC1 y otras proteínas Ber. Por lo tanto, es biológicamente razonable la hipótesis de una posible relación entre los polimorfismos XRCC1 y el riesgo de cáncer de vejiga. Un estudio publicado en 2001 mostró que había un efecto protector para los sujetos que lleva al menos una copia del alelo variante codón 194 en comparación con los homocigotos para el alelo común (OR = 0,59 IC 95% = 0,3-1,0) [10]. Posteriormente, muchos estudios se han publicado sobre este tema controvertido, pero no queda claro si existen asociaciones significativas entre los polimorfismos XRCC1 y el riesgo de cáncer de vejiga. Pequeños estudios de asociación genética tienen varios diseños, metodología diferente, y una potencia insuficiente, e inevitablemente podrían aumentar el riesgo de que la oportunidad podría ser responsable de sus conclusiones, mientras que la combinación de datos de todos los estudios elegibles por el meta-análisis tiene la ventaja de reducir los errores aleatorios y la obtención de La estimación exacta de algunas asociaciones genéticas potenciales. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis de todos los estudios disponibles para aclarar los efectos de los polimorfismos XRCC1 sobre el riesgo de cáncer de vejiga.
Materiales y Métodos
Estrategia de búsqueda
Este estudio se realizado de acuerdo con la propuesta del Meta-análisis de estudios observacionales en el grupo de Epidemiología (MOOSE) [11]. Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura en PubMed, Embase, y la base de datos de la literatura biomédica Chino (CBM) bases de datos (hasta el 15 de febrero, 2013) utilizando la siguiente estrategia de búsqueda: ( "El cáncer de vejiga") y ( "reparación de rayos X complementación cruzada grupo 1 "," XRCC1 ", o" BER ") y (" polimorfismo "," variación "," mutación "," genotipo ", o" polimorfismo genético "). No hubo restricciones en período de tiempo, tamaño de la muestra, población, idioma o tipo de informe. Todos los estudios elegibles se recuperaron y sus referencias se verificaron para otros estudios pertinentes. La recuperación de la literatura se realizó en la duplicación por dos revisores independientes (Shan Li Peng y Qiliu). Cuando hay varias publicaciones informaron sobre las mismas o que se superponen los datos, se optó por la población más reciente o más grande. Cuando un estudio informó los resultados en diferentes subpoblaciones, lo tratamos como estudios separados en el meta-análisis.
Criterios de selección
Los estudios incluidos en el meta-análisis se requiere para cumplir con los siguientes criterios : (1) los estudios de casos y controles que evaluaron la asociación entre polimorfismos XRCC1 y el riesgo de cáncer de vejiga; (2) se utiliza un diseño de casos y controles no relacionados; (3) tenían una odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC) u otros datos disponibles para estimar o (IC del 95%); y (4) control de la población no contenía pacientes con tumores malignos. Se excluyeron los resúmenes de congresos, informes de casos, editoriales, artículos de revisión y cartas.
Datos de extracción
Dos investigadores independientes (Shan Li Peng y Qiliu) revisaron de forma independiente y extrajeron los datos de todos los estudios elegibles. Los datos extraídos de los estudios elegibles incluyen el primer autor, año de publicación, país de origen, la etnia, el método de determinación del genotipo, los criterios de correspondencia, fuente de control, la confirmación del cáncer de vejiga, QC cuando el genotipado, el número total de casos y controles y frecuencias genotípicas de los casos y controles. orígenes étnicos se clasificaron como de raza caucásica, asiática y africana, y el estado de fumador (fumador o no fumador), además fue grabado para el análisis estratificado. Los fumadores incluidos los fumadores actuales y ex fumadores. Los no fumadores que nunca habían fumado. Si un estudio no indicó el descendiente étnico o si no fue posible separar los participantes de acuerdo a tales fenotipo, el grupo informó que se denominó como "origen étnico mixto". Para asegurar la exactitud de la información extraída, los dos investigadores comprobaron los resultados de la extracción de datos y llegaron a un consenso sobre todos los datos extraídos. Si se generaron diferentes resultados, se encargarán de comprobar los datos de nuevo y tener una discusión para llegar a un acuerdo. Un tercer revisor (Xue Qin) fue invitado a la discusión si todavía existía desacuerdo.
La calidad metodológica de evaluación
La calidad metodológica fue evaluada de forma independiente por dos revisores (Shan Li Peng y Qiliu), según un conjunto de criterios predefinidos (Tabla 1) basado en la escala de Thakkinstian et al. [12]. Los criterios revisados cubren la credibilidad de los controles, la representatividad de los casos, la evaluación del cáncer de vejiga, el examen de genotipificación, equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) en la población control y evaluación de la asociación. Los desacuerdos fueron resueltos por consenso. Las puntuaciones fueron de 0 (bajo) a 12 (más alto). Artículos con puntuaciones menores de 8 se consideraron '' de baja calidad '' estudios, mientras que aquellos con puntuaciones iguales o superiores a 8 fueron considerados "de alta calidad '' estudios.
Criterios
Resultados Representatividad de
casesSelected de la población o el cáncer registry2Selected desde cualquier urología /cirugía service1Selected sin marco de muestreo claramente definida o con amplia criteria0Credibility inclusión /exclusión de los donantes o controlsPopulation- based3Blood darios o (pacientes sin cáncer) basados en volunteers2Hospital voluntarios 1Healthy, pero sin Descripción0 total. 5Urology patients0.25Not described0Ascertainment de la vejiga o cancerHistological confirmation2Diagnosis patológica del cáncer de vejiga en un paciente record1Not médica Genotipado examen described0Genotyping hecho bajo '' ciego '' condition1Unblinded o no mentioned0Hardy-Weinberg equilibriumHardy-Weinberg en controls2Hardy-Weinberg en controls1No la comprobación de Hardy-Weinberg asociación disequilibrium0Association assessmentAssess entre los genotipos y el cáncer de vejiga con estadísticas y ajuste que sean apropiados para la asociación entre los genotipos confounders2Assess y el cáncer de vejiga con estadísticas apropiadas sin ajuste para las estadísticas confounders1Inappropriate used0Table 1. escala de Evaluación de la Calidad.
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El análisis estadístico
la fuerza de la asociación entre los polimorfismos XRCC1 y el riesgo de cáncer de vejiga se midió mediante la odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC). La importancia de la OR combinado fue determinada por la prueba de Z y un
p valor Red de menos de 0,05 fue considerado significativo. Se evaluaron las asociaciones de XRCC1 R399Q polimorfismo con el riesgo de cáncer de vejiga usando modelos genéticos aditivos (AA vs GG y AG vs GG), modelo genético recesivo (AA vs GA + GG), y el modelo genético dominante (AA + GA vs. GG). Sin embargo, con respecto a R194W y R280H polimorfismos, las asociaciones se evaluaron sólo mediante el uso del modelo genético dominante (TT + CT vs. CC para R194W, y AA + GA vs GG para R280H, respectivamente) debido a la tasa de portadores de la baja mutar homocigoto en las poblaciones estudiadas
Dos modelos de metanálisis para los resultados dicotómicos, se llevaron a cabo en este estudio:. el modelo de efectos aleatorios y el modelo de efectos fijos. El modelo de efectos aleatorios se llevó a cabo utilizando el método de DerSimonian y Laird [13], lo que supuso que se tomaron los estudios de poblaciones con diferentes tamaños del efecto y se calculan los pesos de estudio tanto desde en-estudio y las variaciones entre los estudios. El modelo de efectos fijos se llevó a cabo utilizando el método de Mantel-Haenszel [14], que asumieron que los estudios se tomaron muestras de las poblaciones con el mismo tamaño del efecto y hacen un ajuste de los pesos de estudio de acuerdo con la variación en el estudio. Para evaluar la heterogeneidad entre los estudios, tanto en el
Q
prueba de chi-cuadrado estadística con base para probar la heterogeneidad y la
I
2 estadística para cuantificar la proporción de la variación total debida a la heterogeneidad se calcularon. Debido a la baja potencia de Cochran
Q
estadística, la heterogeneidad se consideró significativa cuando los resultados de la
Q
prueba fue
P
Q
& lt; 0,1 o
I
2 ≥ 50%, y el modelo de efectos aleatorios se utilizó para combinar los resultados. De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos fijos para combinar los resultados cuando el resultado de la
Q
prueba fue
P
Q
≥ 0,1 y
me
2 & lt; 50%. Además, el gráfico de Galbraith se utilizó para detectar los valores atípicos como las posibles fuentes importantes de heterogeneidad [15]. Para investigar mejor las posibles fuentes de heterogeneidad entre los estudios, el análisis de meta-regresión también se aplicó a ambos análisis generales y los análisis de subgrupos cuando se observó heterogeneidad. Para validar la credibilidad de los resultados de este meta-análisis, un análisis de sensibilidad se realizó mediante la omisión secuencial de los estudios individuales u omitiendo los estudios representados por el método gráfico de Galbraith como la posible fuente importante de heterogeneidad.
análisis de subgrupos realizado por el origen étnico, el tabaquismo, y los estudios en HWE. El sesgo de publicación se investigó mediante gráfico de embudo, en el que se trazó el error estándar de Logor de cada estudio en contra de su Logor. Una parcela asimétrica sugirió un posible sesgo de publicación. Además, la asimetría de embudo parcela se evaluó por el método de prueba de regresión lineal de Egger [16]. La distribución de los genotipos en la población control fue probado para HWE mediante una prueba de Chi-cuadrado de bondad de ajuste. Todos los análisis se realizaron utilizando el software Stata, versión 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX). Todos los
p
valores fueron de dos caras. Para garantizar la fiabilidad y la precisión de los resultados, dos autores importan los datos en el programa informático estadístico independiente y obtuvieron los mismos resultados.
Resultados
Características del estudio
Con nuestros criterios de búsqueda, se encontraron 102 registros individuales inicialmente. Después de revisar los títulos y resúmenes, 63 fueron excluidos (40 no examinó XRCC1 R399Q, R194W y R280H polimorfismos y el riesgo de cáncer de vejiga, 23 estudios fueron solapados entre las tres bases de datos) se identificaron preliminarmente y sólo 39 publicaciones de texto completo para una evaluación más detallada (Figura 1). De acuerdo con los criterios de exclusión, se excluyeron 14 publicaciones, incluyendo 4 publicaciones que contengan datos superpuestos [17-20], 2 por no presentar datos suficientes para calcular los OR y IC del 95% [21,22], 5 no eran estudios de casos y controles [23 -27], 2 eran metaanálisis [28,29] y uno era un comentario [30]. búsqueda manual de las referencias citadas en los estudios elegibles no reveló ningún artículo adicional Como resultado, un total de 25 estudios relevantes que incluye 22 artículos en inglés [2,6,10,31-49], 2 papeles chinos (uno era una disertación de estudiante de postgrado) [50,51], y un estudio español [52] cumplieron los criterios de inclusión para el meta-análisis. Entre ellos, uno de los estudios elegibles contenían datos en dos grupos étnicos diferentes (africanos y caucásicos) [10], y hemos tratado de forma independiente. Por lo tanto, un total de 26 comparaciones separadas fueron finalmente incluidos en el metanálisis. Entre ellos, se dispuso de 24 estudios de casos y controles individuales en el polimorfismo R399Q (incluyendo un total de 6750 casos de cáncer de vejiga y 8483 controles), 15 estudios sobre R194W polimorfismo (que incluyeron un total de 5834 casos de cáncer de vejiga y 6492 controles) de datos, y 7 estudios sobre R280H polimorfismo (que incluye un total de 2428 casos de cáncer de vejiga y 2442 controles). Las principales características de los estudios se presentan en la Tabla 2. De todos los estudios elegibles, 17 (incluyendo 6275 casos de cáncer de vejiga y 7702 controles) fueron realizados en poblaciones caucásicas, 8 (incluyendo 1620 casos de cáncer de vejiga y 1853 controles) eran en los asiáticos, y 1 (incluyendo 19 casos de cáncer de vejiga y 13 controles) fue en los africanos. Siete estudios (incluyendo 3173 casos de cáncer de vejiga y 4698 controles) fueron basados en la población y el 18 (incluyendo 4109 casos de cáncer de vejiga y 4308 controles) fueron estudios basados en el hospital. Dieciséis artículos (incluyendo 5947 casos de cáncer de vejiga y 7358 controles) de todos los estudios elegibles utilizados control de calidad cuando el genotipado y 6 (incluyendo 1613 casos de cáncer de vejiga y 1642 controles) estudios en el presente meta-análisis no proporcionaron conformación patológica o histológico de la vejiga diagnóstico de cáncer. Se utilizaron varios métodos de genotipado, incluyendo PCR-RFLP, ensayo TaqMan, y MALDI-TOF. Las distribuciones de genotipo de los controles en 2 estudios no eran compatibles con HWE para R399Q polimorfismo [32,45], 3 no eran compatibles con HWE para R280H polimorfismo [10,39,49], y 1 no fue consistente con HWE para R194W polimorfismo [51].
El primer autor (año)
raza (país)
tamaño de la muestra (caso /control)
métodos de genotipado
confirmación antes de Cristo
Fuente del control
coinciden con los criterios de control de calidad
cuando el genotipado de SNP
estudió HWE (
P
valor): perfil puntuaciones de calidad
R399Q
R280H
R194W
Stern1 (2001) Europeo (América) 214 /197PCR-RFLPHCHBEthnicity, sexo y ageNoR399Q, R280H, R194W0 .9230.0050.1857Stern2 (2001) Africana (America) 19 /13PCR-RFLPHCHBEthnicity, sexo, y ageNoR399Q, R280H, R194W0.512NA0.6387Shen (2003) Europeo (Italia) 201 /214PCR-RFLPHCHBAgeNoR399Q0.784--7.25Sanyal (2004) caucásico (Suecia) 311 /246PCR-RFLPNAHBEthnicity, la edad y regionYesR399Q0.610--9Kelsey (2004) Europeo (América) 355 /544PCR-RFLPHCPBAge, sexo y regionYesR399Q0.031--8.5Matullo (2005) Europeo (Italia) 317 /317PCR-RFLPHCHBAge, y regionYesR399Q, R194W0.768-0.7699Broberg (2006) Europeo (Suecia) 61 /155MALDI-TOFHCPBEthnicity, la edad y regionYesR399Q0.840--10Matullo (2006) Europeo (France et al.) 124 /1094TaqMan, AssayPCPBAge, sexo y regionYesR399Q, R194W0.632-0.1719Karahalil (2006) Europeo (Turquía) 146 /100PCR-RFLPHCHBAgeNoR399Q0.277--4Wu (2006) Europeo (América) 696 /629TaqMan, AssayHCHBAge, sexo y ethnicityYesR399Q, R194W0. 339-0.3176Figueroa (2007) Europeo (España) 1150 /1149TaqMan, AssayHCPBAge, sexo y regionYesR399Q, R280H, R194W0.6020.5060.1738Sak (2007) Europeo (Inglaterra) 532 /562TaqMan, AssayNAMixedAge, y sexNoR399Q, R280H, R194W0.9530.0340 .4509Wu (2005) Asiático (República Popular china) 155 /155PCR-RFLPHCHBAge, sexo y regionYesR399Q, R280H, R194W0.6160.1670.0609Zhang (2006) Asiático (República Popular china) 242 /225PCR-RFLPNAPBNAYesR194W - 0.02610Fontana (2008) Europeo (Francia) 51 /45TaqMan, AssayHCHBNAYesR399Q, R194W0.264-0.6936Wang (2008) Asiático (República Popular china) 234 /253PCR-RFLPHCHBAge, y sexYesR399Q, R280H, R194W0.0650.0680.0699Arizono (2008) Asiático (Janpan) 251 /251PCR-RFLPNAHBSexNoR399Q0.235- -6NARTER (2009) Europeo (Turquía) 83 /45PCR-RFLPNAHBNANoR194W - 0.3525Wen (2012) Asiático (República Popular china) 130 /304TaqMan, AssayPCHBNANoR399Q0.517--6.25Zhi (2012) Asiático (República Popular china) 302 /311PCR-RFLPPCHBNAYesR399Q0.059 --8Andrew (2008) Europeo (EE.UU., Italia) 1029 /1281PCR-RFLPHCPBAge, y sexYesR399Q, R194W0.010-0.09410Huang (2007) Europeo (EE.UU.) 614 /600TaqMan, AssayHCHBAge, sexo y ethnicityYesR399Q, R194WNA * * -NA 8Wen (2009) Asiático (china) 94 /104TaqMan, AssayHCHBAge, sexo y regionYesR399QNA * - 7.25Covolo (2008) Europeo (Italia) 197 /211PCR-RFLPHCHBAge, y regionNoR399QNA * - 8Gao (2010) Europeo (Reino Unido) 194 /313TaqMan, AssayNAHBAge, y sexNoR399QNA * -. 4Mittal (2012) Asiático (India) 212 /250PCR-RFLPHCPBAge, sexo y ethnicityYesR399Q, R280H, R194W0.2760.0000.9858Table 2. Características de los estudios elegibles
HC, confirmado histológicamente ; PC, confirmado patológicamente; NA, No disponible; Control de calidad, control de calidad; PB, basada en la población; HB, basada en el hospital; HWE, Hardy-Weinberg en la población de control; PCR-RFLP, la reacción de la polimerasa en cadena-longitud de los fragmentos de restricción polimorfismo; MALDI-TOF, matriz asistida por láser de desorción /ionización de tiempo de flightNA *: Los datos exactos de genotipos para el cálculo de
P
valor de HWE no estaba disponible, pero no se reportaron estar en HWE en los estudios. Descargar CSV CSV
Los resultados del metanálisis
Para el polimorfismo R399Q, la heterogeneidad entre los estudios fue significativa cuando todos los estudios se agruparon en meta-análisis (
I
2 = 55,1%,
P
Q
= 0,002), por lo tanto, se utilizó el modelo de efectos aleatorios para combinar los resultados. Los resultados de la agrupación de todos los estudios mostraron que el polimorfismo R399Q no se asoció con el riesgo de la vejiga en todos los modelos genéticos (modelos aditivos AA vs GG y GA vs. GG, modelo recesivo, y el modelo dominante; Tabla 3). Por otra parte, no nos identificamos resultados significativos entre el polimorfismo R399Q y el riesgo de cáncer de vejiga en todos los modelos de comparación en el análisis de subgrupos según la etnia y los estudios después de la exclusión de los sujetos no en HWE. Sin embargo, en el análisis de subgrupos estratificados por el consumo de tabaco, encontramos disminuyó significativamente el riesgo de cáncer de vejiga en los modelos genéticos AA vs GG y recesiva modelo AA vs GA + GG (OR = 0,693; IC del 95% = 0,515 a 0,932,
P = 0,015
y OR = 0,680; IC del 95% = 0,515 a 0,898,
P = 0,007
, respectivamente, Figura 2) en los fumadores, no hay asociación significativa se encontró en todas las comparaciones en los no fumadores.
Comparación
Población Nº
de los estudios
prueba de asociación
prueba de heterogeneidad
P
Egger '
prueba s
M
O
95% IC
P
Valor
P
Q
Valor
I
2 (%) guía empresas R399QAA vs. GGOverall190.8840.733-1.0660.195R0.00255.10.202Caucasian130.9280.819-1.0510.239F0.6540.00.266Asian60.7620.376-1.5440.450R0.00083.60.085Smokers60.6930.515-0.9320.015F0.6740.00.670Non-smokers71.0600.723-1.5550.765F0.8160.00.667Studies en HWE170.8920.714-1.1130.311R0.00158.10.186Studies después de excluir la outliers170.9340.831-1.0490.249F0.4690.00.268GA vs. GGOverall201.0640.989-1.1450.096F0.09031.40.721Caucasian131.0790.994-1.1720.069F0.5600.00.796Asian60.9650.727-1.2800.804R0.01066.80.176African12.5000.568-11.0110.226————Smokers61.0200.848-1.2270.832F0.16037.00.966Non-smokers70.7790.496-1.2230.278R0.03156.80.236Studies en HWE181.0320.950-1.1220.458F0.13427.60.907Studies después de excluir la outliers181.0700.992-1.1540.081F0.27714.80.964AA vs + GA GGOverall241.0060.922-1.0970.892R0.03637.10.365Caucasian161.0370.966-1.1130.320F0.7940.00.334Asian70.9080.674-1.2210.552R0.00174.80.130African12.5000.568-11.0110.226————Smokers70.9720.837-1.1300.715F0.4780.00.874Non-smokers80.8650.638-1.1730.350R0.08743.70.306Studies en HWE220.9880.896-1.0910.815R0.03039.70.408Studies después de excluir la outliers221.0280.963-1.0980.410F0.5140.00.604AA vs. GA+GGOverall190.8670.736-1.0230.091R0.01048.50.238Caucasian130.8920.793-1.0030.055F0.4790.00.328Asian60.7820.433-1.4120.415R0.00078.70.169Smokers60.6800.515-0.8980.007F0.4450.00.738Non-smokers71.0880.758-1.5610.648F0.8300.00.826Studies en HWE170.8980.746-1.0810.257R0.01846.80.162Studies después de excluir la outliers170.8990.805-1.0030.058F0.4143.50.338R194WTT vs + CT CCOverall151.0080.909-1.1180.880F0.24718.50.166Caucasian100.9160.811-1.0350.158F0.8450.00.077Asian41.3271.086-1.6220.006F0.8480.00.121African10.1850.017-2.0240.167————Smokers20.8660.627-1.1950.381F0.5000.0—Non-smokers30.8740.589-1.2950.501F0.4410.0—Studies en HWE140.9830.882-1.0950.754F0.33311.10.152R280HAA + GA vs. GGOverall71.6091.153-2.2470.005R0.00270.70.507Caucasian31.2090.972-1.5030.088F0.5130.0—Asian32.0941.211-3.6210.008R0.00680.2—African13.8570.171-87.1990.396————Table . 3. El metanálisis de los polimorfismos del gen XRCC1 sobre el riesgo de cáncer de vejiga
M, modelo; O, odds ratio; CI, intervalos de confianza; R, el modelo de efectos aleatorios; F, modelo de efectos fijos; HWE, Hardy-Weinberg CSV Descargar CSV
Un diagramas de bosque de XRCC1 R399Q polimorfismo y el riesgo de cáncer de vejiga entre los fumadores que utilizan un modelo de efectos fijos (contraste AA vs GG); B parcelas forestales de XRCC1 R399Q polimorfismo y el riesgo de cáncer de vejiga entre los fumadores que utilizan un modelo de efectos fijos (modelo recesivo AA vs GA + GG).
Para el polimorfismo R194W, no hubo entre los estudios heterogeneidad cuando se combinaron en un metanálisis los 15 estudios elegibles (
I
2 = 18,5%,
P
Q
= 0,247), por lo tanto el modelo de efectos fijos se utilizó para combinar los resultados. Los resultados combinados mostraron que el polimorfismo R194W no se asoció con el riesgo de cáncer de vejiga (Tabla 3). En el análisis de subgrupos según la etnia, los resultados mostraron que el polimorfismo R194W se asoció con un mayor riesgo de cáncer de vejiga entre los asiáticos (TT + CT vs CC: OR = 1,327, IC 95% 1,086-1,622,
P
= 0,006), mientras que la asociación no se consideró en los caucásicos y africanos (Figura 3). Del mismo modo, no se observó ninguna asociación significativa en el análisis de subgrupos estratificados por el consumo de tabaco y los estudios después de excluir a los sujetos no en HWE.
Para el polimorfismo R280H, se observó evidente heterogeneidad significativa entre los estudios cuando todo los estudios elegibles se combinaron en un metanálisis (
I
2 = 70,7%,
P
Q
= 0,002), por lo que la asignación al azar modelo de efectos se utilizó para combinar los resultados. El resultado combinado mostró que el polimorfismo R280H se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer de vejiga (AA + GA vs GG: OR = 1,609, IC 95% 1,153-2,247,
P
= 0,005). En los análisis de subgrupos según la etnia, los resultados mostraron que el polimorfismo R280H se asoció con un mayor riesgo de cáncer de vejiga entre los asiáticos (AA + GA vs GG: OR = 2,094, IC 95% 1,211-3,621,
P =
0,008, Figura 4).
análisis de heterogeneidad
Para el polimorfismo R399Q, el
I
2 valores de heterogeneidad fueron mayores que el 50% y el
P
Q
valores fueron inferiores a 0,10 en el modelo aditivo AA vs GG, modelo recesivo AA vs GA + GG, y dominante modelo de AA + GA vs GG en el poblaciones generales, lo que indica una heterogeneidad estadísticamente signi fi cativa entre los estudios. Para explorar las fuentes de heterogeneidad, se realizó un análisis de subgrupos y metarregresión. El análisis de metarregresión de los datos mostró que la etnia era la fuente principal que contribuyó a la heterogeneidad. Los métodos de genotipado, confirmación del cáncer de vejiga, Fuente de control, control de calidad cuando genotipado, y los niveles de calidad no se efectúan modificadores. Posteriormente, se realizó un análisis de subgrupos estratificados por grupo étnico. Sin embargo, todavía existía heterogeneidad en los tres modelos de comparación genéticos anteriores en los asiáticos (Tabla 3). Para investigar más a fondo la heterogeneidad, se realizó un análisis de Galbraith parcelas para identificar los valores atípicos que podrían contribuir a la heterogeneidad. Nuestros resultados mostraron que los estudios de Wu et al. [50] y Zhi et al. [44] fueron los valores atípicos en el modelo aditivo AA vs GG, modelo recesivo AA vs GA + GG, y dominante modelo de AA + GA vs GG modelo de polimorfismo R399Q (Figura 5). Todos los
I
2 valores disminuido de forma evidente y
P
Q
valores fueron superiores a 0,10 después de excluir los dos estudios Wu et al. [50] y Zhi et al. [44] en todos los modelos genéticos de comparación en las poblaciones totales (modelo aditivo AA vs GG:
P
Q
= 0,469,
I
2 = 0,0; recesiva modelo AA vs GA + GG:
P
Q
= 0,414,
I
2 = 3,5; dominante modelo de AA + GA vs GG:
P
Q
= 0,514,
I
2 = 0.0), los asiáticos (modelo aditivo AA vs GG:
P
Q
= 0,107,
I
2 = 46,8; recesiva modelo AA vs GA + GG:
P
Q
= 0,186,
I
2 = 37,7; dominante modelo de AA + GA vs GG:
P
Q
= 0,101,
I
2 = 48,5), y los estudios en HWE (modelo aditivo AA vs GG:
P
Q
= 0,481,
I
2 = 41,0; recesiva modelo AA vs GA + GG:
P
Q
= 0,670,
I
2 = 0,0; dominante modelo de AA + GA vs GG:
P
Q
= 0,491,
I
2 = 0,0). El signi fi cado de las RUP de resumen para el polimorfismo R399Q en diferentes modelos de comparación en las poblaciones generales y de los análisis de subgrupos no fueron influenciados por la omisión de los dos estudios.
Los estudios de Wu et al. y Zhi et al. fueron vistos como valores atípicos
Para el polimorfismo R280H, significativa entre los estudios también se observó heterogeneidad en la puesta en común de los análisis de los estudios disponibles totales (AA + GA vs GG:.
P
Q
= 0,002,
I
2 = 70,7). El análisis de metarregresión de los datos mostró que la raza, los métodos de genotipado de confirmación, cáncer de vejiga, Fuente de control, control de calidad cuando genotipado, y niveles de calidad son no afecta modificadores. Galbraith análisis parcelas indicó que el estudio Wu et al. [50] fue vista como la principal fuente de heterogeneidad (Figura 6). El
I
2 valores disminuido de forma evidente y
P
Q
valores fueron superiores a 0,10 después de excluir el estudio de Wu et al. [50] en las poblaciones generales (AA + GA vs GG:
P
Q
= 0,107,
I
2 = 11,7) y los asiáticos (AA + GA vs GG:
P
Q
= 0,062,
I
2 = 48,3). El signi fi cado de las RUP para el polimorfismo R280H en la población general y el análisis de subgrupos no se cambiaron al omitir este estudio.
El estudio de Wu et al. fue vista como valor atípico.
Para el polimorfismo R194W, no observamos ninguna heterogeneidad significativa entre los estudios en las poblaciones generales y de los análisis de subgrupos.
El análisis de sensibilidad
de sensibilidad se realizó por omisión secuencial de los estudios individuales. Para los análisis de puesta en común de más de tres estudios individuales, la importancia de RUP no fue influenciado excesivamente omitiendo un solo estudio (datos no mostrados). Para el polimorfismo R399Q, el análisis de sensibilidad se realizó adicionalmente mediante la omisión de los estudios por Kelsey et al. [32] y Andrew et al. [19], en el que las poblaciones de control no eran compatibles con HWE, y la importancia de todas las RUP no fueron alterados después de la exclusión de estos dos estudios (Tabla 3). Para el polimorfismo R194W, el análisis de sensibilidad se realizó también más omitiendo el estudio de Zhang et al. [51] en el que las poblaciones de control fueron desviado significativamente de HWE, y la importancia de todas las RUP tampoco se alteró. Para el polimorfismo R280H, análisis de sensibilidad al omitir aquellos estudios con poblaciones de control se desvió de HWE no se realizó ya que podría ser inaceptable y podría causar algunos sesgos mediante la exclusión de muchos estudios.
El sesgo de publicación
gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se realizaron para acceder al sesgo de publicación de las literaturas incluidos en este meta-análisis. Las formas de Redireccionamiento parcela no revelaron evidencia obvia de la asimetría, y todo el
valores de p
de pruebas de Egger eran más de 0,05, proporcionando evidencia estadística de simetría de los gráficos de embudo. Los resultados anteriores sugieren que el sesgo de publicación no fue evidente en este meta-análisis.
Discusión
Los estudios previos que investigaron la asociación entre polimorfismos XRCC1 y el riesgo de cáncer de vejiga han proporcionado resultados contradictorios, y la mayoría de las personas estudios participaron no más de unos pocos cientos de casos de cáncer de la vejiga, lo cual es demasiado pocos para evaluar los efectos genéticos de forma fiable. El meta-análisis ha sido reconocida como una herramienta importante para definir con mayor precisión el efecto de los polimorfismos genéticos seleccionados en el riesgo de enfermedad e identificar posibles fuentes importantes de heterogeneidad entre los estudios. Un meta-análisis de 12 estudios llevados a cabo en 2008 [28] mostró que el polimorfismo XRCC1 R194W podría no ser factores de riesgo para el cáncer de vejiga, pero el polimorfismo R399Q asociada con disminución de la susceptibilidad de cáncer de vejiga en virtud de modelo recesivo (OR = 0,65, 95% CI = 0,49 a 0,86) y el contraste homocigoto (OR = 0,66, 95% CI = ,49-,90) entre los fumadores cada vez. Otro meta-análisis [29], lleva a cabo casi al mismo tiempo y bastante similar en los métodos, demostró que no hubo asociación entre XRCC1 R399Q, R194W y polimorfismos R280H y la susceptibilidad al cáncer de vejiga. El metanálisis anterior no cubría los estudios elegibles publicados en chino. Algunos estudios sólo fueron indexados en la base de datos de CBM, pero no indexados en las bases de datos seleccionadas en el meta-análisis de Lao y col. [28] y Wang et al. [29], lo que podría llevar a un sesgo ubicación y puede sesgar la estimación del efecto de un meta-análisis.