Abstract> Objetivo
Hemos llevado a cabo un meta-análisis de estudios de casos y controles para determinar si
ALDH2
,
ADH1
y
ADH2
polimorfismos genéticos contribuyen a la patogénesis del cáncer gástrico.
Métodos
el PubMed, CISCOM, CINAHL, web of Science, Google Scholar, EBSCO, Cochrane Library y bases de datos de CBM eran una búsqueda de artículos relevantes publicados antes del 1 de noviembre de, 2013, sin ninguna restricción de idioma. El meta-análisis se realizó utilizando el software STATA 12.0. Se calcularon los odds ratios (OR) crudo con sus intervalos de confianza del 95% (IC 95%) para evaluar sus relaciones menores de cinco modelos genéticos. Siete estudios de casos y controles con un total de 2.563 pacientes con cáncer gástrico y 4.192 controles sanos cumplieron los criterios de inclusión. Se evaluaron nueve polimorfismos comunes, incluyendo rs671, rs16941667 y rs886205 en los
ALDH2
de genes, rs1230025, rs13123099, rs698 y rs1693482 en el
ADH1
gen, y rs1229984 y rs17033 en el
ADH2
gen.
resultados
Los resultados de nuestro meta-análisis sugieren que
ALDH2
polimorfismos genéticos podrían estar fuertemente correlacionado con un aumento del riesgo de cáncer gástrico (alelo modelo: OR = 1,21, IC del 95%: 1.11~1.32,
P Hotel & lt; 0,001; modelo dominante: OR = 1,23 IC del 95%: 1.09~1.39,
P = 0,001
; respectivamente), especialmente para el polimorfismo rs671. Asimismo, se observó una asociación significativa entre los
ADH1
polimorfismos genéticos y un mayor riesgo de cáncer gástrico (modelo de alelos: OR = 1,21, IC del 95%: 1.08~1.36,
P = 0,001
; dominante modelo: OR = 10,52; IC 95%: 3.04~36.41,
P Hotel & lt; 0,001; respectivamente), especialmente para el polimorfismo rs1230025. Sin embargo, no se encontraron relaciones positivas entre los
ADH2
polimorfismos genéticos y riesgo de cáncer gástrico (todos los
P Hotel & gt; 0,05).
Conclusión
El actual meta-análisis sugiere que
ALDH2
y
ADH1
polimorfismos genéticos pueden desempeñar un papel crucial en la patogénesis del cáncer gástrico. Sin embargo,
ADH2
polimorfismos genéticos pueden no ser los dominantes importantes de la susceptibilidad a cáncer gástrico
Visto:. Wang NS, Zhou PY, Liu P, Zhang Y (2014)
ALDH2
y
ADH1
polimorfismos genéticos pueden contribuir al riesgo de cáncer gástrico: Un meta-análisis. PLoS ONE 9 (3): e88779. doi: 10.1371 /journal.pone.0088779
Editor: Xin-Yuan Guan, la Universidad de Hong Kong, China
Recibido: 19 de diciembre de 2013; Aceptado: January 13, 2014; Publicado: 14 de marzo 2014
Derechos de Autor © 2014 Wang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación de Investigación de la Agencia de Ciencia y Tecnología de la provincia de Liaoning (Nº 2011408004). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer gástrico es uno de los cánceres del tracto digestivo diagnosticados con mayor frecuencia, lo cual es a menudo asintomática o con signos y síntomas no específicos en su fase inicial que resulta en relativamente mal pronóstico [1]. La incidencia de cáncer gástrico varía notablemente en todo el mundo con una prevalencia predominante en algunos países de Europa del Este, Asia y las tasas más bajas en África, Oceanía, América del Norte, y Brasil [2]. A pesar de que las últimas décadas han sido testigo de una importante disminución de la incidencia y mortalidad del cáncer gástrico en todo el mundo, el cáncer gástrico sigue siendo el cuarto tipo de cáncer común en todo el mundo y la segunda causa de mortalidad por cáncer responsable de aproximadamente 800.000 muertes por año en todo el mundo [3]. Estudios anteriores han demostrado que la infección por Helicobacter pylori puede ser el factor de riesgo establecido más fuerte para 65~80% de cáncer gástrico, que hace que el cáncer gástrico el único malignidad humana bacteria asociada a [4], [5]. Además, los factores ambientales, los hábitos dietéticos y la susceptibilidad genética también se ha demostrado que desempeñan un papel importante en la etiología del cáncer gástrico [6]. Se ha aceptado ampliamente que el consumo de etanol que parece ser un factor de riesgo de la aparición y el desarrollo de ciertos tipos de cáncer [7], [8]. Está bien establecido que el etanol se oxida primero en acetaldehído y luego a acetato por alcohol deshidrogenasas (ADHS) y aldehído deshidrogenasas (ALDH) en el hígado y tracto gastrointestinal superior [9]. El acetaldehído es reconocido por ser cancerígenos en animales y se sospecha que tiene la misma función en los seres humanos, cuya acumulación en la sangre puede causar síntomas adversos de enrojecimiento facial, palpitaciones y dolor de cabeza [10]. La evidencia epidemiológica ha demostrado que el consumo de alcohol puede causar daño en el ADN en el estómago [11], [12]. Especialmente cuando el cuerpo humano se inunda con etanol exógeno, las concentraciones de acetaldehído producidos exceden ampliamente las trazas y, teóricamente, que confiere una correspondientemente alto riesgo de tumorigénesis [13].
El ADH isoenzimas generalmente se refiere a una barrera contra metabólica oralmente etanol autoadministrarse y también contra el etanol producido a partir de los hidratos de carbono a través de la fermentación bacteriana [14], [15]. ADH1 y ADH2, dos miembros conocidos de la familia ADH, expresados principalmente en el hígado, pero también la mucosa gástrica, es significativamente responsable de la parcialmente metabolismo del alcohol ingerido por vía oral, es decir, en la conversión de etanol en su metabolito carcinogénico, acetaldehído, en particular durante la fase de eliminación [16] - [18]. Tanto
ADH1
y
ADH2
genes se encuentran en un grupo en el cromosoma 4q22~23 [19]. ALDH2, que pertenece a un Km bajo mitocondrial y expresar ALDH en el hígado, así como el estómago, es la segunda enzima para eliminar la mayor parte del acetaldehído generado durante el metabolismo del alcohol
in vivo
[20]. Humana
ALDH2
gen se localiza en el cromosoma 12q24.2 y compuesto de 13 exones, que abarca 46.031 pb [21]. ALDH2 se piensa generalmente para disponer de acetaldehído al acetato no tóxicos generados durante el metabolismo del etanol, en contraste, mientras que la expresión reducida de ALDH2 inducirá un aumento marcado en acetaldehído en sangre en individuos que consumen etanol [22], [23].
las variantes genéticas en
ALDH2 /ADH1 /ADH2
genes pueden contribuir a la alteración en el metabolismo del alcohol que puede resulta en la promoción de la oxidación del etanol, y pueden estar estrechamente asociada con la inhibición de la oxidación de acetaldehído, conduciendo a la acumulación de acetaldehído [14], [24], [25]. Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que los polimorfismos genéticos en el
ALDH2 /ADH1 /ADH2
genes pueden estar fuertemente correlacionados con la susceptibilidad al cáncer gástrico [16], [26], [27]. Sin embargo, los resultados reportados en estudios anteriores siempre han sido contradictorios [28], [29]. En consecuencia, se realizó el presente meta-análisis para evaluar las relaciones de los polimorfismos funcionales comunes en el
ALDH2 /ADH1 /ADH2
genes con la carcinogénesis gástrica.
Métodos
Estrategia de búsqueda
El PubMed, CISCOM, CINAHL, web of Science, Google Scholar, EBSCO, Cochrane Library, y CBM bases de datos en busca de artículos relevantes publicados antes del 1 de noviembre de, 2013, sin ninguna restricción de idioma. Se utilizaron las siguientes palabras clave y MeSH términos: [ "SNP" o "mutación" o "polimorfismo genético" o "variación" o "polimorfismo" o "polimorfismo de nucleótido único" o "variante"] y [ "cáncer gástrico" o "estómago cáncer "o" neoplasias gástricas "o" cáncer gástrico "o" la carcinogénesis gástrica "o" neoplasias del estómago "] y [" acetaldehído deshidrogenasa 2 "o" ALDH2 "o" alcohol deshidrogenasa II "o" alcohol deshidrogenasa 1 "o" alcohol deshidrogenasa 2 "o" ADH1 "o" ADH2 "]. También se realizó una búsqueda manual de las listas de referencias de los artículos pertinentes para encontrar otros artículos potenciales
Criterios de selección
Los estudios incluidos debe cumplir con los cuatro de los siguientes criterios:. (1) la diseño del estudio debe ser de cohortes o de casos y controles estudio clínico que se centró en las relaciones de
ALDH2 /ADH1 /ADH2
polimorfismos genéticos con la patogénesis del cáncer gástrico; (2) todos los pacientes con diagnóstico de cáncer gástrico deben ser confirmados mediante exámenes histopatológicos; (3) las frecuencias genotípicas de los controles sanos deben seguir el equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE); (4) el estudio debe proporcionar suficiente información sobre las frecuencias de genotipo. Si el estudio no pudo cumplir con los criterios de inclusión, que quedaría excluido. El más reciente o la mayor publicación tamaño de la muestra fue incluida cuando los autores publicaron varios estudios que utilizan los mismos temas. La lista de verificación PRISMA apoyo está disponible como información complementaria; consulte Lista de comprobación S1.
Datos de extracción
Los datos pertinentes se extrajeron sistemáticamente de todos los estudios incluidos por dos observadores utilizando un formulario estandarizado. Los investigadores recogieron los siguientes datos: idioma de publicación, año de publicación del artículo, el apellido del primer autor, la ubicación geográfica, el diseño del estudio, el tamaño de la muestra, la fuente de los sujetos, las frecuencias genotípicas, fuente de muestras, método de genotipificación, la evidencia de HWE , se evaluó etc.
evaluación
calidad
la calidad metodológica separado por dos observadores utilizando los criterios de Newcastle-Ottawa Escala (NOS) [30]. Los criterios de NOS incluyen tres aspectos: (1) la selección de sujetos: 0~4; (2) la comparabilidad de los sujetos: 0~2; (3) el resultado clínico: 0~3. NOS puntajes fueron de 0 a 9 con una puntuación ≥7 que indica una buena calidad. El criterio de puntuación de la NOS apoyo está disponible en el Suplemento S1.
El análisis estadístico
La versión STATA 12.0 (Stata Corp, College Station, TX, EE.UU.) se utilizó el software para el metanálisis. Se calcularon los odds ratios (OR) crudo con sus intervalos de confianza del 95% (IC 95%) para evaluar sus relaciones menores de 5 modelos genéticos [31]. Las frecuencias genotípicas de los controles sanos se probaron para el HWE utilizando el
χ
2
prueba. La significación estadística de las RUP agrupados fue evaluada por el
Z
prueba. de Cochran
Q-estadística
y
Me
2
test se utilizaron para evaluar el potencial heterogeneidad entre los estudios [32]. Si
Q-test
muestra un
P Hotel & lt; 0,05 o
Me
2
exposiciones de prueba & gt; 50%, lo que indica una heterogeneidad significativa, el modelo de efectos aleatorios se llevó a cabo, o de lo contrario se utilizó el modelo de efectos fijos. También realizaron análisis de subgrupos para investigar las posibles fuentes de heterogeneidad. Se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar la influencia de los estudios individuales en las RUP en general. de gráficos de embudo y prueba de regresión lineal de Egger Begger se utilizaron para investigar el sesgo de publicación [33].
Resultados
Las características basales de los estudios incluidos
En un principio, las palabras clave buscadas identificaron 132 artículos . Se revisaron los títulos y resúmenes de todos los artículos y se excluyeron 59 artículos; textos completos también fueron revisados y 66 artículos fueron posteriormente excluidos. Por último, 7 estudios de casos y controles con un total de 2.563 pacientes con cáncer gástrico y 4.192 sujetos sanos cumplieron los criterios de inclusión para el análisis de datos cualitativos [16], [24], [27] - [29], [34], [35] . La Figura 1 muestra el proceso de selección de artículos elegibles. Distribución del número de la literatura relacionados con el tema de las bases de datos electrónicos durante la última década se muestra en la Figura 2. En general, se llevaron a cabo seis estudios entre los asiáticos y sólo un estudio se realizó entre los caucásicos. Se evaluaron nueve polimorfismos comunes, incluyendo rs671, rs16941667 y rs886205 en los
ALDH2
de genes, rs1230025, rs13123099, rs698 y rs1693482 en el
ADH1
gen, y rs1229984 y rs17033 en el
ADH2
gen. Cinco métodos de genotipificación se utilizaron en estos estudios, incluyendo PCR-RFLP, PCR-DHPLC, ensayo TaqMan, ensayo de GoldenGate, y los métodos de PCR-APLP. Ninguno de los estudios se desviaban de la HWE (todos los
P Hotel & gt; 0,05). NOS resultados de todos los estudios incluidos fueron ≥5. Se resumieron las características del estudio y la calidad metodológica de la Tabla 1.
Siete estudios de casos y controles se incluyeron en este metanálisis.
datos cuantitativos de síntesis
resultados del metanálisis sobre las relaciones de
ALDH2 /ADH1 /ADH2
polimorfismos genéticos y riesgo de cáncer gástrico se muestran en la Tabla 2. los resultados de nuestro meta-análisis sugiere que
ALDH2
polimorfismos genéticos podrían estar fuertemente correlacionados con un mayor riesgo de cáncer gástrico (modelo de alelos: OR = 1,21 IC del 95%: 1.11~1.32,
P Hotel & lt; 0,001; modelo dominante: OR = 1,23, 95 % CI: 1.09~1.39,
P = 0,001
; respectivamente) (Figura 3), especialmente para el polimorfismo rs671. Además, por otra parte, se observó una asociación significativa entre los
ADH1
polimorfismos genéticos y un mayor riesgo de cáncer gástrico (modelo de alelos: OR = 1,21, IC del 95%: 1.08~1.36,
P = 0,001
; modelo dominante: IC O = 10,52, 95%: 3.04~36.41,
P Hotel & lt; 0,001; respectivamente), especialmente para el polimorfismo rs1230025. Entre los diferentes subgrupos étnicos, los resultados demostraron correlaciones positivas entre los
ALDH2 ADH1
polimorfismos genéticos /y un mayor riesgo de cáncer gástrico entre ambos asiáticos y los blancos (Figura 4). Sin embargo, no se encontraron relaciones positivas entre los
ADH2
polimorfismos genéticos y riesgo de cáncer gástrico (todos los
P Hotel & gt; 0,05). Los resultados del análisis de sensibilidad indicaron que las RUP generales agrupadas no podrían verse afectados por un solo estudio (Figura 5). No se observó ninguna evidencia de asimetría en los gráficos de embudo de la Begger (Figura 6). prueba de Egger también no reveló ninguna evidencia de sesgo de publicación (todo el
P Hotel & gt; 0,05).
Discusión
la presente meta-análisis indicó que
ALDH2
variantes genéticas se correlacionaron significativamente con el riesgo de cáncer gástrico, lo que sugiere que estos polimorfismos pueden ser capaces de modificar la susceptibilidad al cáncer gástrico. Una explicación biológicamente plausible puede ser que los mutantes genéticos en el
ALDH2
gen podría disminuir su actividad enzimática que se sospecha que es un factor importante de protección y fuerte contra el alcoholismo mediante la eliminación de la mayor parte del acetaldehído tóxico y cancerígeno generados durante el metabolismo del alcohol [33]. El ALDH2, como miembro de la familia de ALDH, se ha considerado comúnmente como una importante enzima metabólica mitocondrial que se expresa fuertemente en varios tejidos con el mayor nivel de expresión en el hígado [36]. En los últimos años, las evidencias epidemiológicas han documentado que los polimorfismos genéticos en
ALDH2
gen puede desempeñar un papel importante en la modificación de la susceptibilidad a cáncer gástrico [37], [38]. ALDH2 exhibe una alta actividad para la oxidación de acetaldehído, que ha sido implicada en la ruta metabólica de etanol, la conversión de acetaldehído a ácido acético, y juega un papel importante en la desintoxicación acetaldehído [39]. variantes genéticas en
ALDH2
puede causar una incapacidad para metabolizar el acetaldehído y conducen a la acumulación de acetaldehído después de la ingesta de alcohol, induciendo con ello la aparición de cáncer gástrico [20], [29].
también se observa que los individuos con
ADH1
polimorfismos genéticos estaban en un riesgo mayor de desarrollar cáncer gástrico, lo que indica que las variantes genéticas en el
ADH1
genes podrían desempeñar un papel fundamental en la patogénesis del cáncer gástrico. El ADH1, pertenece a la cadena corta ADH superfamilia, es un alcohol deshidrogenasas reprimible por glucosa que es crucial en la conversión de etanol en su metabolito carcinogénico, acetaldehído, particularmente en la fase de eliminación, y se expresa principalmente en el hígado, así como gástrico mucosa [40]. Hasta la fecha, no hay evidencia que sugiere que la patogénesis del cáncer gástrico puede estar asociado en gran medida con la exposición acetaldehído [25]. Aunque el papel exacto de consumo de etanol en el desarrollo de cáncer gástrico es poco conocida y aún no se ha dilucidado, se ha demostrado que las variantes genéticas en el
ADH1
gen puede disminuir su función o actividad, y la menos- activa
ADH1
podría conducir a una tasa de disminución de la eliminación de etanol y provocar una exposición prolongada al derivado de microbios acetaldehído carcinogénico, que puede desempeñar un papel esencial en la patogénesis del cáncer gástrico [12], [41].
sin embargo, no se encontraron asociaciones entre
ADH2
polimorfismos genéticos y riesgo de cáncer gástrico, revelando que
ADH2
polimorfismos genéticos pueden no ser los dominantes importantes de la susceptibilidad al cáncer gástrico. Aunque el papel de
ADH2
polimorfismos genéticos en la incidencia de cáncer gástrico sigue siendo poco conocida, sin embargo, una razón probable de estos resultados podría ser que
ADH2
variantes genéticas pueden potenciar su actividad encargada de formación de acetaldehído mediante la oxidación de etanol, mientras que el acetaldehído se ha postulado que es un factor que puede intensificar la carcinogénesis [15]. Jelski et al. También informaron de que los cambios en la actividad de ADH2 causada por las variantes genéticas en pacientes con cáncer gástrico parece ser inducida por la liberación de la isoenzima de las células del cáncer [25].
El meta-análisis actual también tenía muchas limitaciones que deben ser reconocido. En primer lugar, nuestros resultados han carecido de la suficiente potencia estadística para evaluar las correlaciones entre los
ALDH2 /ADH1 ADH2
polimorfismos genéticos y /la etiología del cáncer gástrico. En segundo lugar, el meta-análisis es un estudio retrospectivo que pueden dar lugar a un sesgo de selección tema, y que ello afecte a la fiabilidad de los resultados. En tercer lugar, nuestro meta-análisis no pudo obtener los datos originales a partir de los estudios incluidos, lo que puede limitar aún más la evaluación del papel potencial de
ALDH2 /ADH1 /ADH2
polimorfismos genéticos en el desarrollo de cáncer gástrico. Aunque nuestro estudio tiene varias limitaciones, este es el primer meta-análisis se centra en las correlaciones entre los
ALDH2 /ADH1 ADH2
polimorfismos genéticos y /la patogénesis del cáncer gástrico. Por otra parte, se realizó una estrategia de búsqueda bibliográfica muy sensible para las bases de datos electrónicas. Una búsqueda manual de las listas de referencias de los artículos pertinentes también se llevó a cabo para encontrar otros artículos potenciales. El proceso de selección de los artículos elegibles se basa en estrictos criterios de inclusión y exclusión. Es importante destacar que el análisis estadístico riguroso de los datos de SNP proporciona una base para la puesta en común de información de los estudios individuales.
En conclusión, el presente metanálisis sugiere que
ALDH2
y
ADH1
polimorfismos genéticos pueden jugar un papel crucial en la patogénesis del cáncer gástrico. Sin embargo,
ADH2
polimorfismos genéticos pueden no ser los dominantes importantes de la susceptibilidad al cáncer gástrico. Sin embargo, debido a las limitaciones mencionadas anteriormente, más investigaciones con muestras de mayor tamaño están siendo obligados a proporcionar un análisis estadístico más fiable y representativa con precisión.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1.
PRISMA Lista de verificación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0088779.s001 gratis (DOC): perfil del Suplemento S1. . Francia El escala Newcastle-Ottawa para la evaluación de la calidad metodológica
doi: 10.1371 /journal.pone.0088779.s002 gratis (DOC)
Diagrama S1.
doi:. 10.1371 /journal.pone.0088779.s003 gratis (DOC)
Reconocimientos
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