Extracto
activación de RET persistente es un evento frecuente en el carcinoma papilar de tiroides (PTC) y el carcinoma medular de tiroides (MTC). En estos tipos de cáncer, RET activa la ERK /MAPK, las vías PI3K /Akt /mTOR y la JAK /STAT3. Aquí, hemos probado la eficacia de un inhibidor JAK1 /2-, AZD1480, en el
in vitro en
y
in vivo
crecimiento de líneas celulares de cáncer de tiroides que expresan RET oncogénico. líneas celulares de cáncer de tiroides que alberga
RET
/PTC1 (TPC-1),
RET
M918T (MZ-CRC 1) y
RET
C634W (TT) alteraciones, así como TPC-1 xenoinjertos, fueron tratados con inhibidor de JAK, AZD1480. Este inhibidor condujo a la inhibición del crecimiento y /o apoptosis de la célula del cáncer de tiroides líneas
in vitro
, así como a la regresión del tumor de TPC-1 xenoinjertos, donde bloqueada eficazmente la activación de STAT3 en células tumorales y estroma. Esta inhibición se asoció con disminución de la proliferación, disminución de la densidad de los vasos sanguíneos, junto con el aumento de necrosis. Sin embargo, AZD1480 reprimido el crecimiento de las células deficientes en STAT3- TPC-1
in vitro Opiniones y
in vivo
, lo que demuestra que sus efectos en esta línea celular fueron independientes de STAT3 en las células tumorales. En todas las líneas celulares, el inhibidor de JAK redujo los niveles de fosfo-Y1062 RET y mTOR efector fosfo-S6, mientras JAK1 /2 regulación a la baja de siRNA no afectó el crecimiento celular ni RET y la activación S6. En conclusión, AZD1480 bloquea eficazmente la proliferación y el crecimiento tumoral de líneas celulares de cáncer de tiroides RET- activados, probablemente a través de inhibición de RET directa en las células cancerosas, así como por la modulación del microentorno (por ejemplo a través de la inhibición de JAK /fosfo-STAT3 en células endoteliales). Por lo tanto, AZD1480 se debe considerar como un agente terapéutico para el tratamiento de los cánceres de tiroides RET- activa
Visto:. Couto JP, Almeida A, Daly L, Sobrinho-Simões M, Bromberg JF, Soares P (2012) AZD1480 bloquea el crecimiento y la tumorigénesis de RET- Activado líneas celulares de cáncer de tiroides. PLoS ONE 7 (10): e46869. doi: 10.1371 /journal.pone.0046869
Editor: Alfredo Fusco, Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Italia