Extracto
El alcohol es un conocido carcinógeno que puede estar asociada con el cáncer colorrectal. Sin embargo, la mayoría de los estudios epidemiológicos evaluar el consumo de bebidas alcohólicas mediante percepción de los datos, lo que lleva a posibles errores de clasificación de la exposición. Los biomarcadores de consumo de alcohol pueden proporcionar un enfoque alternativo, complementario que reduce los errores de clasificación e incorpora diferencias individuales en el metabolismo del alcohol. Por lo tanto, se evaluó la relación entre los metabolitos identificados previamente alcohol relacionados con el consumo y el cáncer colorrectal y adenoma utilizando metabolómica datos suero a partir de dos estudios. Los datos sobre el cáncer colorrectal se obtuvieron de un estudio de casos y controles anidados de 502 adultos estadounidenses (252 casos, 250 controles) dentro de la prueba de detección de próstata, pulmón, colorrectal y cáncer de ovario. Los datos sobre adenoma colorrectal se obtuvieron de un estudio de casos y controles de 197 adultos estadounidenses (120 casos, 77 controles) de la Armada de colon Adenoma estudio. Los modelos de regresión logística multivariable incondicionales estaban en condiciones de calcular la odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) para los metabolitos relacionados con el consumo de alcohol y ocho identificados en un análisis previo: glucurónido de etilo; 4-androsteno-3beta, 17beta-diol disulfato 1; 5-alfa-androstan-3beta, disulfato de 17 beta-diol; 16-hydroxypalmitate; bilirrubina (E, Z o Z, E); ciclo (Leu-Pro); dihomo-linoleato (20: 2n6); y palmitoleata (16: 1n7). No encontramos ninguna asociación clara entre estos metabolitos relacionados con el consumo de alcohol y los puntos finales. Sin embargo, sí se observó una asociación inversa entre el ciclo (Leu-Pro) y el adenoma colorrectal que sólo se observó en el más alto cuantil metabolito (O
4 ° vs. 1er cuantílica = 0,30; IC del 95%: 0,12 a 0,78;
P = 0,047
-trend), pero ninguna asociación para el cáncer colorrectal. En conclusión, no hubo asociaciones adversos entre los metabolitos relacionados con el consumo de alcohol y el cáncer colorrectal o adenoma
Visto:. Troche JR, Mayne ST, Freedman ND, Shebl FM, Guertin KA, Cruz AJ, et al. (2016) Alcohol consumo, con sus metabolitos en relación con el cáncer colorrectal y adenoma: dos estudios de casos y controles utilizando suero biomarcadores. PLoS ONE 11 (3): e0150962. doi: 10.1371 /journal.pone.0150962
Editor: María Cristina Vinci, Centro Cardiologico Monzino, ITALIA
Recibido: 19 Noviembre 2015; Aceptado: 21 Febrero de 2016; Publicado: 11 de marzo el año 2016
Este es un artículo de acceso abierto, libre de todos los derechos de autor, y puede ser reproducido libremente, distribuir, transmitir, modificar, construir, o de otra forma utilizado por cualquier persona para cualquier propósito legal. El trabajo está disponible bajo la advocación de dominio público Creative Commons CC0
Disponibilidad de datos:. Para proteger la privacidad de los participantes en el estudio, se realizarán los datos disponibles a petición. Propuestas para el acceso a los datos del PLCO se pueden enviar al Sistema Nacional de Acceso a datos del Cáncer del Instituto de Cáncer en https://biometry.nci.nih.gov/cdas/plco/. Las solicitudes serán revisadas por los investigadores principales de cohortes y requerirán un acuerdo de transferencia de datos. Los interesados deben ponerse en contacto con el Dr. Christian Abnet (
[email protected])
Financiación:. Este trabajo fue apoyado en parte por el Programa de Investigación Intramural del Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud (http: //www.cancer.gov/research/nci-role/intramural) y los Institutos nacionales de Salud (http://www.nih.gov/), otorgar CA105666 T32
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que existen conflictos de intereses
Abreviaturas:. IC: intervalo de confianza; OR, odds ratio; PLCO, próstata, pulmón, colorrectal y cáncer de ovario La detección prueba gratis
Introducción
El cáncer colorrectal es el tercer tanto en la incidencia y mortalidad por cáncer en los EE.UU. [1,2], con más de 132.000 casos nuevos estimado para 2015 [2]. El cáncer colorrectal es más común en los países económicamente desarrollados, mientras que los países en vías de desarrollo económico están viendo un rápido incremento en la incidencia de cáncer colorrectal [3]. Algunos estudios sobre el riesgo de cáncer colorrectal en los migrantes de bajo riesgo a los países de mayor riesgo han encontrado el riesgo de migrantes que se aproxima a la del país de acogida [4,5], y que sus descendientes nacidos en Estados Unidos tienen mayores riesgos que los migrantes nacidos en el extranjero [6]. Estos patrones diferentes pueden deberse a factores de estilo de vida modificables [3], incluyendo la dieta, la inactividad física, la obesidad, el tabaquismo y consumo de alcohol [7].
El consumo de bebidas alcohólicas se ha asociado con el cáncer colorrectal en los hombres, y en muchos estudios de las mujeres [8], aunque la asociación es modesto. La estimación resumen de un meta-análisis de 2010 mostró una asociación con moderada (RR
2 a 3 bebidas por día = 1,21, IC del 95%: 1.13 a 1.28) y el consumo excesivo de alcohol (RR
≥ 4 bebidas por día = 1,52, 95% CI 1,27-1,81) [9]. La evidencia es más fuerte para bebedores [9-11] y no parece variar según el tipo de bebida alcohólica, que implican a etanol como agente causante potencial [11-14]. En estudios de observación, el consumo de alcohol se ha asociado con cada sitio anatómico de cáncer colorrectal, incluyendo el colon proximal, colon distal y el recto [10,11,14]. están disponibles en las mujeres menos datos. Sin embargo, los datos disponibles indican resultados similares a los de los hombres [8,11,14].
El consumo de bebidas alcohólicas también se ha asociado con un mayor riesgo de pólipos adenomatosos colorrectales [15-19]. pólipos colorrectales se pueden clasificar en dos categorías: los pólipos hiperplásicos, que suelen ser benignos, y los pólipos adenomatosos (adenomas), que son lesiones precursoras de cáncer colorrectal. Aunque menos del 10% de los adenomas a desarrollar en cáncer colorrectal [1], los cánceres colorrectales se desarrollan más de adenomas [1,20]. Como tal, estos hallazgos para el alcohol con el cáncer colorrectal y adenoma son de cortesía.
Los datos de consumo de alcohol auto-reportados son generalmente considerados para ser exactos, y la mayoría de los estudios epidemiológicos se basan en el autoinforme para medir el consumo típico de alcohol [21 ]. Sin embargo, la percepción subjetiva de los datos están sujetos a errores de informes y, posteriormente, la clasificación errónea de la exposición. Cantidad medidas de frecuencia también no captan consumo excesivo de alcohol y los patrones de consumo atípicos, y esto puede subestimar el consumo total de alcohol [22]. Además, el consumo de la percepción subjetiva de alcohol no puede dar cuenta de las diferencias individuales en el metabolismo del alcohol, como las diferencias étnicas observadas en algunas poblaciones de Asia [23]. Por lo tanto, el uso de medidas complementarias de la exposición al alcohol, además de auto-informe podría ser útil para estimar con mayor precisión la exposición al alcohol [24]. biomarcadores de alcohol, incluyendo metabolitos de molécula pequeña, podrían aumentar los resultados de autoinforme mediante la adición de medidas objetivas de la exposición y la contabilidad de las diferencias individuales en la dosificación interna debido a las diferencias individuales en el metabolismo. La metabolómica, la medición de pequeñas moléculas en fluidos biológicos, ha demostrado ser un método útil en investigaciones epidemiológicas [25,26], con estudios anteriores éxito la identificación de biomarcadores para el consumo de tabaco y la dieta, incluyendo el alcohol [27,28].
En este estudio se evaluó la asociación entre los siguientes ocho biomarcadores de consumo de alcohol y el cáncer colorrectal y adenoma: glucurónido de etilo; 4-androsteno-3beta, 17beta-diol disulfato 1; 5-alfa-androstan-3beta, disulfato de 17 beta-diol; 16-hydroxypalmitate; bilirrubina (E, Z o Z, E); ciclo (Leu-Pro); dihomo-linoleato (20: 2n6); y palmitoleata (16: 1n7). Se seleccionaron estos metabolitos basado en anteriores metabolómica datos suero que se generan en la próstata, pulmón, colorrectal, y la prueba de detección del cáncer de ovario (PLCO), donde fueron encontrados para ser asociado con el consumo total de bebidas alcohólicas a partir de correlaciones de Pearson parcial después de la corrección de Bonferroni para múltiples comparaciones [27]. El uso de estos biomarcadores, se realizó un estudio de casos y controles de cáncer colorrectal en el grupo de intervención de PLCO (252 casos, 250 controles), así como un estudio de casos y controles separados de adenoma colorrectal (120 casos, 77 controles) en el Armada de colon Adenoma estudio.
Materiales y Métodos
diseño del estudio y población
próstata, pulmón, colorrectal y de ovario de detección del cáncer de prueba (PLCO).
PLCO es un ensayo controlado aleatorio basado en la población de los efectos de cribado en la mortalidad por cáncer en los EE.UU. [29,30]. Más de 150.000 personas se inscribieron entre noviembre de 1993 y julio de 2001. Los participantes elegibles fueron 55-74 años de edad en el momento de la asignación al azar, no tenían historia previa de cáncer PLCO, y que no habían tenido una sigmoidoscopia, la colonoscopia o enema de bario dentro de los tres años antes de la aleatorización. escrito el consentimiento informado se obtuvo de todos los participantes. El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional Nacional Cancer Institute (número de protocolo OH97-C-N041).
sigmoidoscopías se realizaron al inicio del estudio y ofrecieron al final del tercer año antes de diciembre de 1998, y en el final del quinto año a partir de octubre de 1999. los participantes con pruebas de pantalla positivos fueron remitidos a su médico para una evaluación adicional.
Dentro del brazo de proyección de PLCO, un estudio de casos y controles anidados participantes seleccionados que completaron factor de riesgo basal y cuestionarios dietéticos, consintió en muestras biológicas uso, tenía sérica basal y 6 meses o más de seguimiento, no tenían antecedentes de auto-reporte de cáncer al inicio del estudio (excepto el carcinoma de células basales), no tenía cáncer poco comunes durante el seguimiento, y tenía ninguna enfermedad auto-reporte de Crohn, la colitis ulcerosa, la poliposis familiar, síndrome de Gardner, o pólipos colorrectales. De estos, se seleccionaron 255 casos de cáncer colorrectal primario de incidentes y 254 controles para nuestro estudio. Se excluyeron los casos más 2 y 3 controles con 8 o mayores respuestas que faltan del cuestionario alimenticio y 1 caso y 1 de control con el consumo de calorías extrema (≤1% o ≥99%). La muestra analítica final para PLCO consistió en 252 casos y 250 controles.
Los datos sobre el consumo de la percepción subjetiva de alcohol se obtuvieron de la base de referencia cuestionario. Se eligieron las siguientes categorías
a priori
basado en múltiplos de una sola bebida alcohólica, que proporcionó un número razonable de los sujetos en cada categoría y que son similares a los de muchos estudios previos de la ingesta de alcohol y la enfermedad: ninguno, & gt ; 0 a 1 bebida por día, & gt; 1 a 3 bebidas por día, y & gt; 3 bebidas por día
Marina de colon Adenoma Estudio
La Armada de colon Adenoma estudio es un caso.. -control estudio de adenomas colorrectales en el que participaron pacientes de la Cirugía general y Gastroenterología Clínicas en el Instituto Médico Naval Nacional en Bethesda, Maryland, entre abril de 1994 y septiembre de 1996. los participantes elegibles tenían entre 18-74 años, no tenían antecedentes de cáncer (excepto no cáncer de piel -melanoma), y residía dentro de 60 millas de Washington DC escrito el consentimiento informado se obtuvo de todos los participantes. El estudio fue aprobado por las Juntas de Revisión Institucional en el Instituto Nacional del Cáncer y el Centro Médico Naval Nacional (protocolo número OH93-NC-2004).
La muestra del estudio para la Armada de colon Adenoma estudio se ha descrito en detalle en otros lugares [31]. Brevemente, 244 casos de un registro clínica colonoscopia y 231 controles que reciben de detección sigmoidoscopia flexible de rutina dieron su consentimiento informado y de acuerdo en participar. Se excluyeron 93 casos por tener una historia de adenomas anteriores, 2 casos y 3 controles con información dietética inverosímil, y 3 casos de informes poliposis adenomatosa familiar. De estos, se seleccionaron 129 casos y 129 controles con los datos de altura y peso para el perfil metabólico en un análisis anterior [32]. Los casos y controles no fueron agrupados en estado de ayuno, y los análisis preliminares sugieren que el ayuno de estado tuvo efectos sustanciales sobre las concentraciones de metabolitos. Por lo tanto, se excluyeron más de 6 casos y 51 controles que ayunaron antes de su extracción de sangre. a continuación, se excluyeron 3 casos y 1 de control de los datos faltantes de consumo de alcohol. La muestra analítica final para la Armada de colon Adenoma del estudio consistió en 120 casos y 77 controles.
Los datos sobre el consumo de la percepción subjetiva de alcohol se obtuvieron durante entrevistas en el hogar personales llevó a cabo aproximadamente 60 a 90 días después de su examen endoscópico. Se categorizaron el consumo de alcohol en las siguientes categorías: ninguna, & gt; 0 a 1 bebida por día, & gt; 1 a 3 bebidas por día, y & gt; 3 bebidas por día. No bebedores que reportaron alguna vez el consumo de al menos 12 bebidas alcohólicas en un año permanecieron clasificados como no bebedores (
n
= 22).
Evaluación de resultados
En PLCO, cánceres incidentes se determinó a partir de la fecha de la asignación al azar (estudio fecha de entrada) hasta el 31 de diciembre de 2009. sigmoidoscopías se realizaron al inicio del estudio y ofrecieron al final del tercer año antes de diciembre de 1998, y al final del quinto año a partir de octubre 1999. Los participantes con pruebas de pantalla positivos fueron remitidos a su médico para una evaluación adicional. Los 255 primeros cánceres colorrectales incidentes primaria diagnosticados al menos 6 meses después del inicio del estudio fueron seleccionados como casos, al igual que los 254 sujetos incluidos en la muestra de densidad de incidencia que estaban vivos y libre de cáncer en el momento el caso se diagnostica y se corresponde con la edad en la aleatorización (5 años de intervalo ), el sexo, la raza, el año de la aleatorización, y la temporada de extracción de sangre.
En el colon Armada Estudio adenoma colorrectal, los casos de adenoma fueron diagnosticados por sigmoidoscopia flexible o colonoscopia de rutina y se confirmaron histológicamente. Controles, seleccionados de pacientes sin adenomas colorrectales en el momento de la sigmoidoscopia, se emparejaron frecuencia (1: 1). Por edad (± 5 años) y el sexo de los casos que fueron revisadas durante el mismo período de tiempo
evaluación de metabolitos
en PLCO, se recogieron muestras de sangre de no ayuno al inicio del estudio. En el colon Armada Adenoma estudio, los participantes proporcionaron muestras de sangre en las visitas clínicas de seguimiento, y no estaban obligados a ayunar, pero muchos participantes hicieron. metabolitos de suero se ensayaron por Metabolon Inc, como se ha descrito anteriormente [33,34]. La manipulación y la metabolómica análisis de muestras de sangre también se ha descrito en detalle en otra parte [26,27,32]. Las muestras se analizaron en lotes de 30 y cegados al estado del caso. Los casos y controles emparejados se colocaron consecutivamente dentro del lote. Las muestras se analizaron mediante espectrometría y cromatografía de gases-espectrometría de masas-cromatografía-masa en fase líquida de ultra-alto rendimiento. Los metabolitos se identificaron mediante la comparación de los picos espectrales de masas a una biblioteca de referencia. Las intensidades de pico relativas del espectro de masas para cada metabolito fueron lote normalizado (valor relativo de intensidad pico dividido por la mediana de lote), la transformada logarítmica (logaritmo natural), y centrado (mean≈0, deviation≈1 estándar). El valor mínimo observado fue imputado para las mediciones que no lograron alcanzar el umbral de detección y las distribuciones se centran. La precisión del ensayo previamente se ha estudiado en detalle [26].
Un estudio previo de la metabolómica suero de PLCO probado correlaciones entre la dieta y metabolitos utilizando correlaciones de Pearson parcial ajustados por edad, sexo, tabaquismo (fumadores actuales vs antiguo /nunca fumadores), y la ingesta total de energía (kcal por día) [27]. Después de la corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples, ocho metabolitos se asociaron significativamente con el alcohol total: glucurónido de etilo; 4-androsteno-3beta, 17beta-diol disulfato 1; 5-alfa-androstan-3beta, disulfato de 17 beta-diol; 16-hydroxypalmitate; bilirrubina (E, Z o Z, E); ciclo (Leu-Pro); dihomo-linoleato (20: 2n6); y palmitoleata (16: 1n7)., y éstos fueron utilizados en nuestro estudio
El análisis estadístico
Se utilizó la regresión logística no condicional de variables múltiples para estimar la odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC ) para la relación entre la percepción subjetiva de alcohol y los metabolitos relacionados con el consumo de alcohol y ocho y el cáncer colorrectal (PLCO) y adenoma (adenoma de colon Armada de estudio). Los análisis se realizaron por separado en cada estudio debido a diferencias en el diseño del estudio, las poblaciones de estudio, y los métodos de recogida de datos. Todos los modelos se ajustaron por edad en la encuesta de alimentación (PLCO) o una entrevista (Marina de colon Adenoma de estudio), el sexo y el consumo de tabaco (nunca consumidor de tabaco, ex consumidor de tabaco, tabaco de usuario actual). El consumo de tabaco incluye cigarrillos, cigarros y pipas.
Los ocho metabolitos relacionados con el consumo de alcohol, no se distribuyen normalmente, en parte debido a valores por debajo del umbral de detección se les asignó el valor mínimo observado. Cinco de los ocho metabolitos (4-androsteno-3beta, 17beta-diol disulfato 1; 5-alfa-androstan-3beta, disulfato de 17beta-diol; 16-hydroxypalmitate; dihomo-linoleato (20: 2n6); palmitoleato (16: 1n7) ) fueron clasificados en base a los puntos de corte cuartil entre los controles. Los tres metabolitos restantes no podían ser categorizados exactamente por cuartiles debido al gran número de valores imputados. Etil glucurónido se clasificó como una variable binaria (detectada, no detectado). La bilirrubina (E, Z o Z, E) se clasifican por los puntos de corte cuartiles en el colon Navy Adenoma estudio, pero en PLCO se clasifican en los siguientes grupos de percentiles (≤27.5, & gt; 27,5 a 50,0, & gt; 50,0 a 75,0, & gt; 75.0
percentil). Ciclo (Leu-Pro) se clasifican de manera diferente en PLCO (≤51.4, & gt; el 51,4 a la 75.0, & gt; 75,0
percentil) que en el colon Armada Estudio Adenoma (≤25.4, & gt; 25.4 a la 50,0, & gt; 50,0 a 75,0, & gt; 75,0
percentil)
también examinamos las asociaciones bivariadas entre el consumo de alcohol y la percepción subjetiva de los ocho metabolitos relacionados con el consumo de alcohol-encontrado previamente que se correlaciona significativamente con el consumo total de alcohol en base. en las correlaciones parciales de Pearson ajustado por edad, sexo, tabaquismo y consumo de energía total [27]. Para tener en cuenta la distribución no normal de los metabolitos, se categorizaron los metabolitos en base a los puntos de corte de los cuartiles aproximados y luego reanalizada su asociación con el alcohol mediante la prueba exacta de Fisher. Por lo tanto, las pruebas que realizamos tenían una energía más baja que la del análisis de la cual se identificaron los metabolitos.
Debido a que teníamos ocho metabolitos identificados por su relación independiente y con el consumo de bebidas alcohólicas de auto-reporte, hemos explorado su independencia y completado una reducción de datos para su uso como una exposición secundaria en el análisis de asociación. Se utilizó una matriz de coeficientes de correlación de Pearson para evaluar la correlación entre los metabolitos y para evaluar visualmente si un subconjunto de los metabolitos puede ser utilizado en sustitución. Un análisis de componentes principales mediante la rotación varimax fue empleado como un método para reducir el número de variables de exposición. Hemos mantenido componentes basados en el valor propio y un criterio [35] y las que acumulativamente explicó mayor que 70% de la varianza en la matriz de covarianza de los metabolitos relacionados con el consumo de alcohol y ocho. Estos componentes significativos fueron extraídos, a escala dividiendo por la mitad del rango intercuartil, y encajan en un modelo completo, ajustando por edad, sexo y consumo de tabaco.
Se realizaron todos los análisis utilizando SAS versión 9.2 TS2M3 ( SAS Inc, Cary, Carolina del Norte, EE.UU.)
resultados
la muestra fue predominantemente masculina en ambos casos: (PLCO. 56,4%, controles: 55,6%) y el de colon Adenoma Armada Estudio (casos: 75,8%, controles: 74,0%) (Tabla 1). La edad media fue mayor en PLCO (casos: 64,3 años, controles: 64,3 años) que la Armada de colon Adenoma estudio (casos: 57,4 años, controles: 57,6 años). La proporción de los que nunca los consumidores de tabaco fue similar entre PLCO (casos: 38,0%, controles: 42,0%) y el de colon Armada Estudio Adenoma (casos: 46,7%, controles: 42,9%), mientras que la proporción de fumadores actuales fue mayor en PLCO ( casos: 47,6%, controles: 49,2%) que en el colon Armada Estudio Adenoma (casos: 10,0%, controles:. 9,1%) guía empresas
Hemos examinado las asociaciones bivariadas entre las variables demográficas y el alcohol auto-reporte consumo entre los controles (Tabla 2). El consumo de alcohol era común entre los controles (PLCO: 80,4%, la Armada de colon Adenoma de estudio: 80,5%) (Tabla 2). A través de los dos estudios, una proporción similar de los bebedores de control consumió & gt; 3 bebidas por día (PLCO: 10,8%, la Armada de colon Adenoma de estudio: 13,0%). El consumo de & gt; 3 bebidas por día también fue más frecuente en los varones que en las mujeres (PLCO: 18,0% vs. 1,8%, la Armada de colon Adenoma de estudio: 15,8% frente a 5,0%). Entre los controles, en comparación con los no bebedores de una mayor proporción de bebedores de alcohol eran fumadores cada vez (PLCO: 61,2% vs. 44,9%, la Armada de colon Adenoma Estudio: 61,3% vs. 40,0%).
A continuación examinó las asociaciones bivariadas entre el consumo de alcohol y la percepción subjetiva de los metabolitos relacionados con el consumo de alcohol y ocho. En PLCO, sólo cinco de los ocho metabolitos fueron significativamente asociado positivamente con la percepción subjetiva de consumo de alcohol: glucurónido de etilo (
P Hotel & lt; 0,0010); 4-androstene-3beta, 17 beta-diol disulfato 1 (
P Hotel & lt; 0,0010); 5-alfa-androstan-3beta, disulfato de 17 beta-diol (
P Hotel & lt; 0,0010); bilirrubina (E, Z o Z, E) (
P = 0,0024
); y ciclo (Leu-pro) (
P = 0,045
) (Tabla S1). Para cada uno de estos cinco metabolitos, una mayor proporción de los no bebedores se distribuye en el cuantil metabolito más bajo, mientras que una mayor proporción de los que bebieron & gt; 3 bebidas por día se distribuyeron en el más alto cuantil metabolito. En el colon Armada Adenoma estudio, sólo había 77 controles, que un poder limitado. Ninguno de los ocho metabolitos se asociaron significativamente con la percepción subjetiva de alcohol, sin embargo, un patrón similar al de PLCO fue evidente para los siguientes alcohol relacionados con el consumo metabolitos: 4 androsteno 3beta, 17beta-diol disulfato 1 (
P
= 0,44); 5-alfa-androstan-3beta, disulfato de 17 beta-diol (
P = 0,079
); bilirrubina (E, Z o Z, E) (
P
= 0,65); y ciclo (Leu-pro) (
P
= 0,12). Para estos cuatro metabolitos, una mayor proporción de los no bebedores se distribuye en el cuantil metabolito más bajo, mientras que una mayor proporción de los que consumen & gt;. 1 a 3 bebidas por día se distribuyeron en el más alto cuantil metabolito
Debido estos nuevos biomarcadores están correlacionados con el consumo de bebidas alcohólicas de auto-reporte, se evaluó su independencia y llevar a cabo una reducción de datos de vectores independientes de la exposición. Se evaluaron los coeficientes de correlación de Pearson entre los metabolitos relacionados con el consumo de alcohol y ocho en una matriz de correlación (Tabla S2), con valores absolutos que van desde 0,028 a la 0.88 para PLCO y 0,026 a la 0,89 de la Armada de colon Adenoma estudio. En tanto PLCO y el colon Armada Adenoma estudio, había dos agrupaciones distintas de metabolitos con coeficientes de correlación superior a 0,50: 1) 16-hydroxypalmitate; dihomo-linoleato (20: 2n6); palmitoleata (16: 1n7); y 2) 4-androsteno-3beta, 17beta-diol disulfato 1 y 5-alfa-androstan-3beta, 17beta-diol disulfato. Un posterior análisis de componentes principales identificó tres componentes significativos. En PLCO, estos componentes de forma acumulativa explican el 74,2% de la varianza en la matriz de covarianza de los metabolitos relacionados con el consumo de alcohol y ocho. Individualmente, los componentes 1, 2, y 3 se explica 38.3%, 23.2%, y 12.7% de la varianza, respectivamente. Del mismo modo, en la Marina de colon Adenoma Estudio de los componentes de forma acumulativa explican el 75,9% de la varianza, con los componentes 1, 2 y 3, respectivamente, que explican el 40,2%, 22,5%, y el 13,1% de la varianza.
A continuación, asociaciones examinadas con nuestros criterios de valoración de la enfermedad. En modelos totalmente ajustados, no encontramos ninguna asociación entre el consumo de alcohol típica de auto-reporte y el cáncer colorrectal (
P
-trend = 0,25; Tabla 3) o adenoma colorrectal (
P = 0,96
-trend ; Tabla 4). Del mismo modo, ninguno de los metabolitos relacionados con el consumo de alcohol y ocho se asociaron significativamente con el cáncer colorrectal, y siete no se asociaron significativamente con adenoma colorrectal. Sin embargo, un metabolito, ciclo (Leu-Pro), se asoció significativamente con adenoma colorrectal (
P = 0,047
-trend). En comparación con los niveles de metabolitos relativos de ciclo (Leu-Pro) entre los participantes en el cuantil más bajo, los que están en el en el segundo y tercer cuartiles no se asociaron significativamente con adenoma colorrectal (O
2 ° 1 ° vs cuantílica = 1,11, 95 % IC: 0,51-2,44; O
3 ° 1 ° vs cuantílica = 1,05; IC del 95%: 0,47 a 2,38), mientras que las intensidades de pico más alto en el cuantil fueron significativamente inversamente asociados con adenoma colorrectal (O
4 ° vs. 1ª cuantílica IC = 0,30, 95%:. 0,12-0,78)
por último, la prueba de asociaciones con la evolución de la enfermedad utilizando los vectores propios no correlacionados derivados del análisis de reducción de datos. En PLCO, ninguno de los componentes se asocia con el cáncer colorrectal (Tabla S3). En el colon Armada Adenoma estudio, los componentes 1 y 2 no se asociaron significativamente con adenoma colorrectal. Sin embargo, el componente 3, que estaba cargado en gran medida a partir de ciclo (Leu-Pro), se asoció significativamente con un menor riesgo de adenoma colorrectal (O
3 Componente IC = 0,24, 95%: 0,06 hasta 0,94).
Discusión
En nuestra investigación de la exposición al alcohol utilizando nuevos biomarcadores séricos y el riesgo de cáncer colorrectal o adenoma colorrectal, se observó poca evidencia de asociaciones. Nuestros resultados nulos utilizando estos nuevos biomarcadores séricos difieren de la mayoría de las pruebas existentes para el uso de bebidas alcohólicas de auto-reporte, pero están de acuerdo con algunos estudios anteriores que también informó de ninguna asociación significativa entre el consumo total de la percepción subjetiva de alcohol y el cáncer colorrectal [36- 38] o adenoma colorrectal [39-41].
se encontró un asociación inversa significativa entre nominalmente mayor ciclo (Leu-pro) y un menor riesgo de adenoma colorrectal en el colon Armada adenoma estudio. En PLCO, aproximadamente la mitad de los sujetos de control tenían valores por debajo del límite de detección para este metabolito, que limita nuestra capacidad para probar las diferencias a través de un espectro de la exposición, pero esos sujetos en la categoría más alta se encontraban en forma no significativa reducción del riesgo de cáncer colorrectal. Ciclo (Leu-pro), un dipéptido cíclico de la leucina y prolina, es un subproducto de la fermentación alcohólica de bebidas [42], pero la aparente asociación con adenoma colorrectal deben interpretarse con precaución debido a las limitadas dimensiones de las comparaciones múltiples de estudio y en el análisis.
Además, debido a que estos nuevos biomarcadores deben tener algún grado de correlación, dado que fueron seleccionados en base a su correlación independiente con el consumo de bebidas alcohólicas de auto-reporte, hemos completado un análisis de correlación y análisis de componentes principales. Este análisis mostró que había tres vectores independientes de información entre los ocho metabolitos que podrían representar diferentes aspectos del consumo de bebidas alcohólicas y el metabolismo. Estos hallazgos podrían formar la base de los futuros trabajos para definir mejor los perfiles metabólicos asociados con el consumo de bebidas alcohólicas. En el análisis de asociación con estos vectores, la asociación nominalmente importantes se informó de adenoma colorrectal fue también evidente en el vector más ponderado por ciclo (Leu-Pro), pero la reducción de datos no proporcionó ninguna otra información adicional en nuestros datos.
Nuestra investigación de metabolitos relacionados con el consumo de alcohol se utiliza un enfoque innovador en la evaluación de la relación entre el consumo de alcohol y el cáncer colorrectal y adenoma. La evidencia existente se basa principalmente en el consumo de la percepción subjetiva de alcohol y los puntos fuertes de las asociaciones reportadas son modestos [43-46]. Los biomarcadores de consumo de alcohol pueden proporcionar potencialmente ciertas ventajas sobre el autoinforme evitando error de información, reduciendo los errores de clasificación, y que abarca las diferencias individuales en la dosificación interna debido a las diferencias individuales en el metabolismo. Por ejemplo, en un estudio previo en el PLCO, se encontró que los metabolitos del tabaco a tener una mayor asociación con el riesgo de cáncer colorrectal que la exposición al tabaco autoinformada [28].
Además de la utilización de nuevos biomarcadores de exposición al alcohol , nuestra investigación tiene otros puntos fuertes. En primer lugar, el estudio de PLCO se anida dentro de un estudio prospectivo de gran tamaño que produjo 252 casos de cáncer colorrectal con la línea de base de datos de biomarcadores. En segundo lugar, ambos estudios incluían información detallada sobre posibles factores de confusión. Nuestro estudio también incluyó algunas limitaciones. En primer lugar, la plataforma metabolómica utilizado para nuestro estudio proporcionó sólo intensidades relativas de los picos, en lugar de las concentraciones de metabolitos. En segundo lugar, las vidas medias de los metabolitos relacionados con el consumo de alcohol y ocho utilizados en nuestro análisis son desconocidos, y el plazo de exposición al alcohol que la captura no está claro. Carecemos de datos sobre cuando el alcohol se consume antes de la última colección de la muestra, y no estamos seguros de cómo estos metabolitos relacionados con el consumo de alcohol son influenciados por beber toda la vida, los patrones de consumo atípicos, y las borracheras. Sin embargo, el trabajo futuro está en curso para examinar los efectos de la ingesta de alcohol controlada en el Estudio de alcohol de la Mujer, que ha sido descrito previamente [47]. En tercer lugar, en el PLCO, sólo cinco de los ocho metabolitos fueron significativamente asociado positivamente con el consumo de la percepción subjetiva de alcohol, y ninguno fue significativo en el colon Armada Adenoma estudio. En cuarto lugar, hubo relativamente pocos bebedores pesados, por lo que no tuvieron el poder para evaluar las asociaciones en los niveles más altos de consumo de bebidas alcohólicas. En quinto lugar, el alcohol puede tener diferentes asociaciones con diferentes subtipos de cáncer colorrectal, pero no nos dimos examinar estas relaciones en este estudio
En resumen., No encontramos ninguna evidencia clara de una asociación entre los metabolitos relacionados con el consumo de alcohol y, o bien cáncer colorrectal o adenoma colorrectal. Nuestros datos no deben interpretarse como una refutación de los estudios utilizando percepción de los datos debido a que estos nuevos biomarcadores representan complementaria, no competir, los métodos para evaluar el consumo de bebidas alcohólicas. Una asociación inversa entre el potencial de ciclo (Leu-Pro) y el adenoma que sólo se observó en el más alto cuantil metabolito deben ser evaluados en otros conjuntos de datos.
Apoyo a la Información
S1 tabla. Consumo de alcohol relacionados con los metabolitos entre los controles por categorías de consumo de alcohol en 250 adultos estadounidenses (PLCO) y 77 adultos en Estados Unidos (Armada de colon Adenoma de estudio *) guía pueden no sumar el total debido a los valores que faltan
doi:.. 10.1371 /journal.pone.0150962.s001 gratis (DOCX)
S2 tabla. Correlación de Pearson Matriz de alcohol metabolitos consumo, con sus 502 adultos en los Estados Unidos (PLCO) y 197 adultos de Estados Unidos (Marina de colon Adenoma de estudio)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0150962.s002 gratis (DOCX)
Tabla S3. Odds ratio ajustada y el 95% intervalos de confianza para la asociación entre componentes principales extraídos de Análisis de Componentes Principales y en forma en un modelo de regresión logística para el cáncer colorrectal en 502 adultos estadounidenses (PLCO) y colorrectal Adenoma en 197 adultos de Estados Unidos (Marina de colon Adenoma estudio).
Abreviaturas: IC, intervalo de confianza; O, Odds Ratio.