Extracto

Antecedentes

epidérmico (
EGFR
) mutaciones ocurren en hasta un 50% de los pacientes asiáticos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). El tratamiento de los pacientes con CPNM avanzado con
EGFR quinasa tirosina
inhibidor (
EGFR
-TKI) confiere un beneficio significativo en la supervivencia. Este estudio evaluó la eficacia y seguridad de la quimioterapia con o sin icotinib en pacientes sometidos a resección de la etapa IB de ⅢA
EGFR
-mutated NSCLC.

Métodos

Los pacientes con resecado quirúrgicamente etapa IB (con factores de alto riesgo) para ⅲA
EGFR
-mutated CPNM fueron asignados aleatoriamente (1: 1) a uno de los dos planes de tratamiento. Un grupo recibió cuatro ciclos de quimioterapia basada en platino doblete cada tres semanas, y el otro grupo recibió quimioterapia basada en platino suplementado con terapia de consolidación de icotinib administrado por vía oral (125 mg tres veces al día) dos semanas después de la quimioterapia. El tratamiento icotinib continuó durante cuatro a ocho meses, o hasta que la aparición de recidiva de la enfermedad, metástasis o icotinib inaceptable o toxicidad de la quimioterapia. El criterio principal de valoración fue la supervivencia libre de enfermedad (DFS).

Resultados

41 pacientes fueron reclutados entre el 9 de Feb de 2011 y 17 de Dic, 2012. 21 pacientes fueron asignados a la quimioterapia combinada más icotinib grupo de tratamiento, mientras que 20 pacientes recibieron quimioterapia solamente. DFS a los 12 meses fue del 100% en los pacientes tratados con icotinib y 88,9% para los pacientes de quimioterapia sola (p = 0. 122). A los 18 meses DFS para icotinib tratadas vs. quimioterapia sólo los pacientes fue 95,2% vs. 83,3% (p = 0. 225), respectivamente, y a los 24 meses DFS era 90,5% vs. 66,7% (p = 0. 066) . Los efectos adversos de la quimioterapia predominantemente presentan como reacciones gastrointestinales y supresión de la médula, y no hubo diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento. Los pacientes en el grupo de quimioterapia más el tratamiento icotinib mostraron tolerancia favorable para icotinib oral.

Conclusiones

Los resultados sugieren que la quimioterapia más por vía oral icotinib muestran mejores DFS en comparación con sólo quimioterapia, sin embargo, la diferencia en la SSE insignificante. Nos gustaría que el resultado preliminar aquí era promisorio, y más ensayos con tamaños de muestra más grandes podrían confirmar la eficacia de TKI adyuvante en pacientes seleccionados.

Registro de prueba gratis
ClinicalTrials.gov NCT02430974

Visto: Feng S, Wang Y, Cai K, Wu H, Xiong G, H Wang, et al. (2015) aleatorizado de quimioterapia adyuvante
EGFR
-Mutated de células no pequeñas cáncer de pulmón Los pacientes con o sin terapia de consolidación Icotinib. PLoS ONE 10 (10): e0140794. doi: 10.1371 /journal.pone.0140794

Editor: Rafael Rosell, Instituto Catalán de Oncología, ESPAÑA

Recibido: 6 Mayo 2015; Aceptado: September 29, 2015; Publicado: 16 de octubre 2015

Copyright: © 2015 Feng et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y

Financiación:. Este estudio fue apoyado en parte por una subvención del "Cinco duodécimo año" grandes proyectos de descubrimiento de fármacos de china (# 2012zx09101103) [http: //www. (autor concedida: KCC) nmp.gov.cn/]. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

el cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es responsable de más del 85% de todos los casos de cáncer de pulmón [1]. Aunque la etapa I ~ ⅢA CPCNP se pueden resecar radicalmente, la tasa de supervivencia global a cinco años de estos pacientes está limitada a 23 ~ 67% [2]. Se recomienda a los pacientes con estadio IB (con factores de alto riesgo) a la etapa ⅢA para recibir quimioterapia adyuvante postoperatoria para una mejor supervivencia, pero son relativamente insensibles a dicho tratamiento [3-10].

epidérmico receptor del factor de crecimiento (
EGFR
) sobreexpresión o exceso de actividad se produce con frecuencia en pacientes con NSCLC [11, 12].
EGFR quinasa tirosina
inhibidores (
EGFR
-TKIs) puede inhibir competitivamente la unión de ATP a las áreas intracelulares de
EGFR Opiniones y bloquear su vía de señalización, logrando así la lucha contra El tumor efecto [13-15].
EGFR
-TKIs son prometedores fármacos terapéuticos para la eficaz en el tratamiento de
EGFR
-mutated CPNM porque los pacientes con
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activación de las mutaciones son especialmente sensibles a los
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-TKIs [16, 17]. Hay cuatro mutaciones sensibles a los medicamentos, incluidas las mutaciones puntuales en el exón 18 (G719A /C), 21 (L858R y L861Q) y deleciones en marco en el exón 19 [18]. Estos sensibilizante
EGFR
mutaciones se encuentran en aproximadamente el 10% de los pacientes caucásicos con CPNM y hasta el 50% de los pacientes asiáticos [19].

Varios ensayos clínicos han demostrado que existe una significativo beneficio en la supervivencia asociada con el tratamiento con ITC en pacientes con
EGFR
-mutated NSCLC avanzado [20-27]. Otros regímenes terapéuticos combinados de la quimioterapia y la ITC, como la terapia secuencial de quimioterapia seguida de TKI [28-30] y la combinación de quimioterapia y intercalado TKI [31, 32], mejoraron significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP) en NSCLC avanzado.

En este estudio, la hipótesis de que el tratamiento selectivo de TKI podría ser utilizado como un tratamiento de consolidación efectiva para mejorar la terapia adyuvante postoperatoria después de la cirugía radical regular y quimioterapia adyuvante. Icotinib, un TKI administrado por vía oral, es un agente terapéutico aprobado para el tratamiento de NSCLC avanzado. En una fase 3 estudio anterior (ICOGEN), icotinib mostró una eficacia y un mejor perfil de seguridad similar en comparación con gefitinb [33]. Por lo tanto, se evaluó la eficacia y seguridad de la quimioterapia con o sin administrada por vía oral icotinib tratamiento para los pacientes sometidos a resección de la etapa IB (con factores de alto riesgo) para ⅢA
EGFR
-mutated NSCLC.

Métodos

Población

Este estudio se realizó en el hospital Nanfang, Universidad médica del Sur (Guangzhou, china). La etapa clínica de la paciente con una lesión pulmonar se evaluó por el siguiente: 1) por emisión de positrones tomografía computarizada (PET-TC) o 2) de rayos X de tomografía computarizada (TC), resonancia magnética cerebral pecho mejorado (MRI ), gammagrafía ósea y la ecografía abdominal, si una necesidad de tomar broncoscopia se dependía. Los pacientes recibirían lobectomía toracoscópica unidireccionalmente y linfadenectomía [34, 35], si se considera la lesión pulmonar que ser eliminado completamente durante la cirugía. Se recogieron muestras de tumor durante la cirugía y se utilizan para el diagnóstico anatomopatológico para confirmar la clasificación de la patología exacta, la diferenciación del tumor y la etapa pTNM.
EGFR
mutación genética fue detectada por el sistema de amplificación refractario a las mutaciones del escorpión (método ARMS).

Los pacientes fueron considerados elegibles para la inclusión en el estudio si eran mayores de 18 años de edad, recibió una operación para eliminar la lesión pulmonar por completo, y había confirmado histológicamente activación
EGFR
-mutated CPNM entre las etapas IB (con factores de alto riesgo) y ⅲA etapa, el estado del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funcional de 0 a 1, hematológica adecuada , función bioquímica y órgano. Los pacientes en estadio IB de alto riesgo CPCNP se definieron como aquellos con tumores poco diferenciados (incluyendo tumores neuroendocrinos de pulmón, pero con exclusión bien diferenciadas tumores neuroendocrinos), invasión vascular, resección en cuña, tamaño tumoral & gt; 4 cm, afectación de la pleura visceral o muestras de ganglios linfáticos incompleta. Los pacientes se considera que han de activar la enfermedad
EGFR
-mutation-positivo si uno o más de cuatro mutaciones (exón 19 de deleción o 18 G719X, 21 L858R, o 21 L861Q mutaciones) [18] fueron detectados.

se consideraron Aquellos con una sola mutación del exón 20 T790M, 20 inserciones o 19 D761Y [18] para ser resistentes a
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-TKI y fueron excluidos de este estudio. Otros criterios de exclusión incluyeron la terapia contra el cáncer sistémico antes de la cirugía, otros tumores malignos antes o durante el estudio, cualquier enfermedad inestable, el embarazo o la lactancia.

Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética Médica del Hospital Nanfang y realizado de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las directrices de Buena Práctica clínica. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito antes de participar en este estudio

Diseño del estudio

Los pacientes elegibles fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:. 1 relación con el grupo de quimioterapia sola o la quimioterapia más icotinib tratamiento mediante el uso de una tabla de dígitos al azar. Todos los pacientes recibieron cuatro ciclos de quimioterapia doblete basada en platino (150 mg /m
2 paclitaxel más de 80 mg /m
2 nedaplatino o 30 mg /m
2 lobaplatino en el primer día de un ciclo de tres semanas) . Dos semanas después de finalizar la quimioterapia, los pacientes asignados al grupo de tratamiento de consolidación empezaron el tratamiento icotinib oral (125 mg, tres veces al día). Icotinib tratamiento continuó durante cuatro a ocho meses, o hasta que la aparición de recidiva de la enfermedad, metástasis o inaceptable icotinib o quimioterapia toxicidad

La respuesta al tratamiento fue evaluada por el siguiente:. 1) PET-TAC o 2) en el pecho mejorada tomografía computarizada, resonancia magnética del cerebro, gammagrafía ósea y la ecografía abdominal en el comienzo del cuarto ciclo de quimioterapia y posteriormente cada seis meses. El criterio de valoración principal de este estudio fue la supervivencia libre de enfermedad (DFS), que se define como el tiempo desde la cirugía hasta la primera aparición confirmada de recaída de la enfermedad o metástasis. El objetivo secundario se evaluó la toxicidad aceptable de la quimioterapia y el tratamiento icotinib oral. La toxicidad se clasifica de acuerdo a la Escala de Calificación de toxicidad Organización Mundial de la Salud para determinar la gravedad de los eventos adversos. se tendrán en cuenta aquellos pacientes que no se ha completado el programa de tratamiento previsto que recibieron menos de 4 ciclos de quimioterapia y (o) de menos de 4 meses de icotinib oral.

El análisis estadístico

Se calculó una muestra de tamaño de 26 pacientes por grupo, asumiendo un error de tipo I de 0,05 (dos caras), un 80% de potencia de la prueba, un DFS de dos años del 60% para la quimioterapia [8], una hipótesis de dos años DFS de 95 % para la quimioterapia más terapia de consolidación icotinib, una proporción 1: 1 de los tamaños de las muestras de los dos grupos. Dado que la tasa de abandono anticipado fue del 10%, el tamaño óptimo de la muestra sería de 29 pacientes por grupo en este estudio. El cálculo del tamaño de la muestra se realizó utilizando el software estadístico PASS 11.0 (NCSS LLC., Kaysville, UT, EE.UU.).

El grupo completo de análisis que comprende todos los pacientes asignados al azar, pero rechazando los inscritos por error, o no recibieron ningún tratamiento asignado o de seguimiento. El conjunto compuesto por protocolo pacientes que terminaron el programa de tratamiento planificada. El conjunto de seguridad compuesto por pacientes que reciben al menos una dosis del tratamiento asignado. Todos los análisis estadísticos se realizaron con SPSS 13,0 software estadístico (SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU.). Las curvas de Kaplan-Meier se utiliza para describir los datos de supervivencia, y se utilizó una prueba de log-rank de dos caras para comparar los dos grupos de tratamiento. El punto de corte para el análisis primario fue de 24 meses después de la última paciente asignado al azar. Las mediciones clínicas se analizaron con de Student
t-test
, los datos de enumeración sin orden con la χ
2 test y calificados de datos con la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. Un
p ≤
0,05 fue considerado estadísticamente significativo.

Este ensayo se ha registrado en ClinicalTrials.gov, número NCT02430974. El registro se completó después de la inscripción de los participantes comenzó, lo que podría ser en gran parte debido a la falta de conocimiento suficiente de las políticas de registro.

Resultados

Características de los pacientes

113 pacientes fueron evaluados para los criterios de inclusión entre el 9 de Feb, 2011 y el 17 de Dic, 2012, 72 fueron excluidos principalmente para
EGFR de tipo salvaje
NSCLC. 41 pacientes fueron asignados al azar a la o quimioterapia más icotinib (n = 21) Grupo de tratamiento de quimioterapia sola (n = 20). Dos pacientes en el grupo de quimioterapia no recibieron ningún tratamiento del estudio después de la asignación al azar y se eliminaron del análisis. El punto de corte de datos para el análisis primario fue 30 dic 2014. Hubo 18 pacientes en el grupo de quimioterapia solamente y 21 pacientes en el grupo de quimioterapia más icotinib (figura 1). Entre los pacientes que participaron, 17 (43,6%) en estadio IB de alto riesgo, 10 (25,6%) tenían stageⅡ, y 12 (30,8%) en estadio ⅢA NSCLC. Debido a que el tamaño de la muestra es menor de 40 casos, se utilizó el método de probabilidad exacta de Fisher para analizar los datos de enumeración no ordenadas en lugar de la prevista χ
2 test. demografía y las características basales de la enfermedad fueron equilibradas entre los dos grupos de tratamiento (Tabla 1).

efectos secundarios relacionados con el tratamiento

Cuatro pacientes en cada grupo tenían al menos una quimioterapia -relacionado de eventos adversos (19% de la quimioterapia más tratamiento icotinib grupo frente al 22% de la quimioterapia único grupo). La tabla 2 resume los efectos secundarios relacionados con la quimioterapia. Las complicaciones más frecuentes relacionados con la quimioterapia involucrados en el tracto gastrointestinal y la supresión de la médula durante el tratamiento. Estos efectos secundarios fueron relativamente leves y fueron asignados principalmente grados de 0 o 1 después de la evaluación, con un pequeño número de recibir un grado de 2; mientras que no se observaron efectos secundarios de grado 3 o por otros acontecimientos de toxicidad intolerable. No se identificaron diferencias significativas en las tasas de eventos adversos relacionados con la quimioterapia que se producen entre los dos grupos de tratamiento.

En el grupo de quimioterapia más el tratamiento combinado icotinib, tres pacientes presentaron diarrea de grado 1 (14,3% en 21), seis pacientes presentaron grado 1 erupciones en la piel y un caso desarrolló una erupción de grado 3 (33,3% en 21) durante el período de tratamiento icotinib. Estos efectos secundarios se mejoraron después de la terapia apropiada. Otros efectos secundarios, incluyendo daño renal neurotoxicidad, el hígado y las reacciones alérgicas y, rara vez se observa.

respuestas al tratamiento

Todos los 39 pacientes reclutados para el estudio han terminado el tratamiento programado y fueron elegibles para los datos análisis. Resultados de los pacientes fueron seguidos durante hasta 24 meses después de que cualquiera de cuatro ciclos de quimioterapia basada en platino doblete (paclitaxel y nedaplatino o lobaplatino) o terapia de consolidación (quimioterapia basada en platino doblete complementado por el tratamiento icotinib oral). En el punto de corte de datos, 6 pacientes (33,3% en 18 años) en el grupo de quimioterapia y 2 (9,5%) en 21 pacientes en el grupo de quimioterapia más icotinib tuvieron recurrencia o metástasis. El DFS era 21 (100%) en el grupo de quimioterapia más icotinib vs. 16 (88,9%) en la quimioterapia único grupo a los 12 meses (p = 0. 122), 20 (95,2%) frente a 15 (83,3%) a 18 meses (p = 0. 225) y 19 (90,5%) frente a 12 (66,7%) a los 24 meses (p = 0. 066). La figura 2 muestra los 24 meses curvas de Kaplan-Meier para ambos grupos de tratamiento. Se necesita un estudio de seguimiento más prolongado para evaluar las respuestas al tratamiento a largo plazo de estos 39 pacientes.

análisis exploratorios de subgrupos

Se realizó un análisis de subgrupos de acuerdo con la DFS pTNM etapa, aunque este análisis sólo incluyó 17 pacientes en el subgrupo de alto riesgo en estadio IB, 10 en el stageⅡsubgroup y 12 en el subgrupo etapa ⅲA. No hubo ningún caso de recurrencia en el subgrupo de alto riesgo en estadio IB durante el período de seguimiento (Figura 3A). La tasa de DFS fue de 4 (80,0%) vs 3 (60,0%) en el stageⅡsubgroup (p = 0. 448; Figura 3B) y 6 (85,7%) y 1 (20,0%) en el subgrupo etapa ⅢA (p = 0. 027; la figura 3C)

Las curvas de Kaplan-Meier de supervivencia libre de enfermedad por grupo de tratamiento se muestran para los pacientes en estadio IB (a), ⅱ (B) o ⅲA (C) NSCLC


Discusión

Este estudio es un ensayo aleatorizado y controlado para comparar de forma prospectiva la terapia de consolidación icotinib y la quimioterapia adyuvante en el CPCNP completamente resecado con
EGFR
mutaciones activantes. El tratamiento icotinib no fue inferior a gefitinib en
EGFR
-mutated NSCLC avanzado o metastásico y tuvieron menos eventos adversos relacionados con las drogas que gefitinib según el estudio ICOGEN [33].

En nuestro estudio, los pacientes que recibieron por vía oral icotinib toleran el pozo de drogas y no hay reducciones de la dosis o la dosis interrupciones eran necesarias durante esta prueba. Hemos observado sólo una erupción de la piel grado 3, y la incidencia de eventos adversos relacionados con icotinib-fue del 47,6% en 21 pacientes. La tasa de efectos secundarios en nuestro estudio fue notablemente mejor que la tasa reportada en el estudio ICOGEN, donde la incidencia de eventos adversos relacionados con el fármaco en los pacientes tratados con icotinib fue del 61% [33].

Con el respeto de la respuesta al tratamiento, encontramos una excelente tasa de SSE en pacientes que recibieron quimioterapia combinada y tratamiento icotinib oral (DFS 100% después de 12 meses, el 95,2% de DFS después de 18 meses y el 90,5% de DFS después de 24 meses). Nuestros resultados sugieren que la quimioterapia combinada y tratamiento icotinib tendían a provocar una mayor duración de la DFS en comparación con el tratamiento con quimioterapia sola en pacientes con CPNM con
EGFR
mutaciones sensibles, a pesar de la diferencia en la SSE entre los dos grupos de tratamiento no alcanzó significación estadística (p = 0. 066 al mejor) en la prueba de log-rank.

los resultados de nuestro estudio son consistentes con los resultados de otros estudios en los que los pacientes sometidos a resección radical de NSCLC y se seleccionaron recibir adyuvante TKI de acuerdo con el
EGFR
-mutation de estado. Por ejemplo, un estudio retrospectivo de 167 pacientes con
EGFR
mutaciones sensibles (IB 70% de grado, 15% stageⅡ, y el 15% de la etapa Ⅲ) desde el Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering (Nueva York, EE.UU.) mostró que el tratamiento adyuvante con
EGFR
-TKIs (erlotinib o gefitinib) podría prolongar por dos años DFS en comparación con el tratamiento con quimioterapia basada en platino solo (89% vs. 72%, p = 0,06) [36]. En otro ejemplo, la frase 2 estudio de un solo brazo (SELECCIONAR) demostró de forma prospectiva una tasa de SSE de dos años de 90% en pacientes con estadio posterior a la cirugía IA-ⅢA
EGFR
-mutated CPCNP que reciben tratamiento adyuvante para el erlotinib 2 años después de la quimioterapia estándar [37]. Ahora hay un acuerdo general de que la activación de la mutación de
EGFR
es un fuerte predictor de eficacia para el ITC en NSCLC avanzado, mientras que la aplicación de TKI adyuvante en pacientes con CPNM después de la operación radical es todavía bajo investigación.

a nuestro entender, los pacientes con CPNM de tipo salvaje era poco probable de beneficiarse del tratamiento con ITC. Por lo tanto, TKI adyuvante podría mostrar ningún efecto beneficioso sobre la SG o la SSE cuando los pacientes no fueron seleccionados de acuerdo con el
EGFR
-mutation de estado. En el estudio controlado con placebo BR.19, gefitinib adyuvante no mostró ningún efecto beneficioso sobre la DFS (HR, 1,22) o el sistema operativo (HR, 1,24) para la población en general, ni en DFS (HR, 1,84) o el sistema operativo (HR, 3,16) para los pacientes con
EGFR
tumores -mutated [38]. Es posible porque que el número de pacientes con
EGFR
tumores positivos para la mutación fue baja en el estudio (sólo 15 en 503, siete en gefitinib y ocho en el grupo placebo), el tamaño de la muestra no fue suficiente para que una lo suficientemente análisis efectivo, y el resultado del análisis de subgrupos parece ser el poder suficiente. Otro estudio aleatorizado, de fase 3 (radiante) [39] mostró que el erlotinib adyuvante no prolongó la DFS en la población no seleccionada, mientras que la duración media de DFS en el grupo de tratamiento con erlotinib era mejor que la de los pacientes de quimioterapia sola (46,4 frente a 28,5 meses , p = 0,0391, no estadísticamente significativa según la prueba jerárquica) en un subconjunto de
EGFR
-mutated pacientes con CPNM.

Nuestro estudio actual sugiere control de la enfermedad en pacientes con CPNM seleccionados. Creemos que el
EGFR
-mutation debe determinar el estado antes del tratamiento inicial o ensayo clínico con
EGFR
-TKIs en pacientes con CPNM. Debido a que todos los pacientes incluidos en este estudio tenían lesiones tumorales resecables, la hipótesis de que la terapia icotinib podría tener un efecto sinérgico para inhibir la célula tumoral circulantes (CTC) o metástasis pequeñas lesiones cuando se combina con un tratamiento de quimioterapia estándar.

el subgrupo de pacientes con NSCLC puesta en escena ⅲA, la DFS favoreció significativamente a la quimioterapia más icotinib (85,7% vs 20,0%, p = 0. 027), mientras que este no era el caso en los otros subgrupos en nuestro estudio. No es un resultado aislado que el beneficio en la supervivencia de TKI adyuvante no parece tan evidente en los pacientes con estadio temprano
EGFR
-mutated NSCLC. En el estudio SELECT, sorprendentemente, los dos años de DFS en el subgrupo stageⅡ (73%) era peor que en la etapa Ⅲ (92%) [37]. Puede ser que el
EGFR
vía desempeña un papel menos importante en la enfermedad temprana y los tumores no son tan dependientes de esta vía como un controlador oncogénico como estados de enfermedad posterior, o existe alguna interacción entre los
EGFR
y el otro camino de la señal. Un estudio realizado por investigadores del Centro Integral del Cáncer de la Ohio State University demostró que el tratamiento de los
EGFR
líneas celulares de cáncer de pulmón -mutated con erlotinib, mientras que muestra robusta muerte celular, enriquece la ALDH
+ células a través de
EGFR
dependiente de la activación de la vía de
Notch
[40]. positividad ALDH se ha encontrado para ser un buen marcador para un subconjunto de células tumorales con propiedades de células madre como en el cáncer de pulmón [41]. Esto podría explicar la supervivencia empeorado observado en algunos estudios sobre el tratamiento con ITC en la enfermedad en etapa temprana. Sin embargo, la base bioquímica de la
EGFR
y
Notch
interacción ha sido poco clara, y del mismo modo su papel en la biología del cáncer de pulmón. El mecanismo específico todavía necesita más investigación, mientras que los investigadores deben prestar atención a este fenómeno en el diseño de nuevos ensayos clínicos centrados en el tratamiento adyuvante de TKI.

Este ensayo clínico tiene algunas limitaciones que deben ser tomados en consideración. En primer lugar, el tamaño de muestra de 39 pacientes y 24 meses de período de seguimiento puede haber sido demasiado limitada. Puesto que los sujetos fueron admitidos en un solo centro, el proceso de la inscripción no era tan lisa. Una muestra de mayor tamaño y un estudio de seguimiento más prolongado probablemente habrían mostrado una diferenciación más precisa entre las tasas de SSE de los pacientes tratados con icotinib y quimioterapia sola. En segundo lugar, el aumento de la duración del tratamiento icotinib o dar tratamiento icotinib y quimioterapia simultáneamente pueden haber dado lugar a un mejor control sinérgico de NSCLC. Nos gustaría que el resultado preliminar aquí era promisorio, y otros estudios con poblaciones más grandes de pacientes reclutados en varios centros podrían establecer la eficacia clínica de TKI adyuvante en pacientes seleccionados. Esperamos con interés los resultados de los dos ensayos controlados aleatorios en curso se centraron en adyuvante ITC frente a la quimioterapia en pacientes con stageⅡ ~ ⅢA
EGFR
-mutated NSCLC, el estudio chino CTONG1104 y el estudio de impacto japonés.

Apoyo a la Información
S1 CONSORT Lista de verificación. Lista de comprobación CONSORT
doi:. 10.1371 /journal.pone.0140794.s001 gratis (DOC)
Protocolo S1. protocolo del ensayo en Inglés
doi:. 10.1371 /journal.pone.0140794.s002 gratis (DOC)
Protocolo S2. protocolos de ensayo de Chinese doi:. 10.1371 /journal.pone.0140794.s003 gratis (PDF) sobre Table S1. los datos relevantes que subyacen en los hallazgos descritos en el manuscrito
doi:. 10.1371 /journal.pone.0140794.s004 gratis (XLSX)