Extracto
Introducción
R antígeno humano (Hur) regula la estabilidad de mRNA y se asocia con la proliferación celular, la angiogénesis y la linfangiogénesis. Sin embargo, la importancia clínica y el papel patológico de Hur en el cáncer de vejiga sigue siendo poco clara. El principal objetivo de esta investigación era aclarar las relaciones entre la expresión Hur y la importancia clínica y la proliferación de células cancerosas, la angiogénesis, la LI, y las expresiones de la ciclooxigenasa (COX) -2 y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) -A, -C, y -D.
Métodos
Todas las expresiones se examinaron mediante técnicas de inmunohistoquímica en 122 especímenes fijados con formalina de pacientes con cáncer de vejiga. Hur expresión se evaluaron por separado con tinción citoplasmática y nuclear. La proliferación celular, la angiogénesis y la linfangiogénesis se midió como el porcentaje de células Ki-67-positivo (índice de proliferación, PI), vasos manchados de CD34 (densidad de los microvasos, MVD), y los vasos teñidos con D2-40 (densidad de los vasos linfáticos, LVD) . Las relaciones entre cada expresión Hur y características clínico, el pronóstico y las expresiones de la COX-2 y VEGF fueron analizados por análisis de variables múltiples. expresión Hur también se investigó en 10 ratones de nitrosamina N-butil-N- [4-hydroxybutil] (BBN) inducidas modelo de cáncer de vejiga.
Resultados
En los tejidos humanos, de alta expresión citoplásmica fue visto en 5% y el 25,4% de las células normales y cancerosas, respectivamente. Nuclear Hur expresión no guardaba ninguna relación significativa con los rasgos patológicos. Sin embargo, la expresión citoplasmática Hur apareció asociada positivamente con PT etapa y el grado (
P Hotel & lt; 0,001). En tejidos de ratón, se confirmaron las tendencias similares. expresión citoplásmica correlacionado con PI, MVD, y LVD, así como la expresión de VEGF-A y -C, pero no de VEGF-D. Alta expresión citoplasmática de Hur fue un predictor significativo de metástasis y la supervivencia por causa específica, y se identificó como un factor pronóstico correlativa para la metástasis (razón de riesgo, 4,75; P = 0,028). En un modelo de análisis multivariante que incluía características patológicas
Conclusiones
citoplasmática Hur parece desempeñar un papel importante en la proliferación celular, la progresión y la supervivencia de pacientes con cáncer de vejiga. Su expresión se asocia con la angiogénesis, linfangiogénesis, y las expresiones de VEGF-A y -C
Visto:. Miyata Y, Watanabe S-i, Sagara Y, Mitsunari K, Matsuo T, Ohba K, et al. (2013) Alta Expresión de Hur en el citoplasma, pero no Núcleos, se asocia con la agresividad maligna y pronóstico en el cáncer de vejiga. PLoS ONE 8 (3): e59095. doi: 10.1371 /journal.pone.0059095
Editor: Kaustubh Datta, Universidad de Nebraska Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 11 Julio, 2012; Aceptado 11 de febrero de 2013; Publicado: 13 Marzo 2013
Derechos de Autor © 2013 Miyata et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Esta investigación fue apoyado en parte por una subvención-en-Ayudas de la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia (Nº 22591771). Sin embargo, los proveedores de fondos no tiene función alguna en el diseño del estudio, la recogida y el análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito. Sin financiación externa adicional fue recibida para este estudio
Conflicto de intereses:. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
La regulación de mRNA decadencia es un mecanismo esencial. para el control de la expresión génica. El control de la estabilidad del mRNA depende de secuencias en la propia transcripción y en las proteínas de unión a ARN que se unen de forma dinámica a estas secuencias. R antígeno humano (Hur) es un miembro de la visión-embriones letal, anormal (ELAV) -al igual que la familia de proteínas de las proteínas de unión a ARN, y se informa que es una proteína multifuncional que ha sido implicado en la regulación de diversos aspectos de ARN metabolismo. Es decir, Hur participa en la regulación post-transcripcional de la facturación y la estabilidad del ARN [1].
También se informa
Hur para regular la proliferación celular y la inflamación asociada a tumores [2], [3]. Además, Hur se ha encontrado para estar involucrado en la regulación de la angiogénesis mediante la interacción con las transcripciones de numerosos factores de angiogénesis que promueven, y también se sabe que se correlacionan con la linfangiogénesis en una variedad de condiciones patológicas, incluyendo el cáncer [3], [4 ]. Basándose en estos hechos, se ha sugerido que Hur juega un papel importante en la carcinogénesis, el crecimiento del tumor, metástasis, y el pronóstico en tumores malignos. De hecho, varios informes han descrito la expresión Hur presentaron asociaciones positivas con la agresividad maligna y que actúa como un factor pronóstico de mala evolución clínica en diversos tipos de cáncer [5] - [7]. Por otro lado, marcadamente diferentes hallazgos han sido reportados en pacientes con cáncer de mama [8]. Los papeles patológicos y el valor pronóstico de la expresión Hur en pacientes con cáncer por lo tanto siguen siendo polémicas, y la importancia clínica y el valor predictivo para el pronóstico en pacientes con cáncer de vejiga aún tiene que ser aclaradas
.
Como mecanismos para estas actividades patológicas, vasculares factores de crecimiento endotelial (VEGF) y la ciclooxigenasa (COX-2) son los factores asociados-Hur más conocidos [5], [7], [9] - [11]. También se ha informado que estas proteínas están asociados con la agresividad maligna y el pronóstico en pacientes con cáncer de vejiga [12], [13]. Sin embargo, hay poca información se ha acumulado sobre la relación entre la expresión de Hur, VEGF-A, -C y -D, y COX-2 en tejidos de cáncer de vejiga humano
.
La localización intracelular de Hur se ha informado de ser predominantemente nuclear en muchos tipos de células del cáncer [14], [15]. Sin embargo, un servicio de transporte Hur desde el núcleo al citoplasma en respuesta a diversos estímulos, prolongando mRNA vida media y facilitar la traducción eficaz de las proteínas [15]. Ante estos hechos, se justifica la investigación en cuanto a las funciones clínicas, patológicas y pronóstico de la expresión nuclear y citoplasmática de Hur.
El objetivo principal de este estudio era aclarar el significado patológico y el valor pronóstico de la energía nuclear y citoplasmática Hur expresión en pacientes con cáncer de vejiga. Para confirmar la importancia patológica de Hur bajo un microambiente del tejido dado, se utilizó un modelo de ratón de cáncer de vejiga inducido químicamente para experimentos adicionales. Además, las relaciones entre estas expresiones Hur, la angiogénesis y la LI, y VEGF-A, -C, -D, y la COX-2 expresiones se examinaron también en pacientes con cáncer de vejiga.
Materiales y Métodos
Ética Aprobación
el estudio se realizó de acuerdo con la declaración de Helsinki II y que fue aprobado por el comité de revisión ética del hospital de la Universidad de Nagasaki, Nagasaki, Japón.
fue escrito el consentimiento informado obtenida de los pacientes involucrados en el estudio antes de su inscripción. Los animales en este estudio fueron manejados de acuerdo con las Directrices para la Experimentación Animal de la Universidad de Nagasaki, y el Reglamento de Cuidado de Animales y el empleo Comisión aprobó el protocolo de estudio.
Los pacientes
Todas las diapositivas de cáncer de vejiga 122 se revisaron los especímenes obtenidos de la resección transuretral (RTU) en nuestro hospital entre 1993 y 2004. Todos los pacientes habían sido diagnosticados clínicamente con no músculo cáncer de vejiga invasivo (CVNMI) y sin metástasis. Se excluyeron los pacientes que habían recibido terapia neoadyuvante. Además, las muestras que el número de células de cáncer estaba bajo 500 también fueron excluidos de este estudio. Por otro lado, entre los 122 pacientes, la terapia adyuvante incluyendo la quimioterapia sistemática, la quimioterapia intravesical, y intravesical bacilo Calmette-Guérin se realizaron en 14 (11,5%), 67 (54,9%), y 19 pacientes (15,6%), respectivamente . Todos los pacientes fueron evaluados por radiografía de tórax, ecografía y la tomografía computarizada (TC) de la vejiga urinaria y el abdomen, y la cistoscopia. Además, la TC de los pulmones o el cerebro, resonancia magnética nuclear (RMN), pielografía goteo de infusión, y la gammagrafía ósea se realizaron como se considere necesario. Los tumores se clasifican de acuerdo al Comité Conjunto sobre el Cáncer y clasificados de acuerdo a la Organización Mundial de la Salud y la Sociedad Internacional de Patología Urológica sistema de clasificación. En el presente estudio, los tumores se agruparon para el análisis estadístico en los siguientes grupos: baja (PTA + 1) y la etapa alta (≥T2); o bajos (grados 1 y 2) y de alto grado (grado 3). También se examinaron 20 muestras de tejido de la vejiga urinaria normal obtenida de las áreas de apariencia normal de la vejiga de los pacientes con carcinoma de células transicionales del tracto urinario superior. Todos los pacientes de control mostraron G1 y enfermedad invasiva no músculo, y ellos mostraron recurrencia dentro de un período de seguimiento de 10-17 años. La duración media de seguimiento fue de 51 meses (rango, 2-182 meses).
Animales
expresión Hur fue examinado en 10 muestras de células uroteliales normales (sin BBN), 5 de CVNMI (solución BBN durante 14 semanas), y 5 de cáncer invasivo del músculo de la vejiga (MIBC) (durante 24 semanas) de química inducida modelo de ratón de cáncer de vejiga. Este modelo fue utilizado en un informe anterior [16].
La inmunohistoquímica
exámenes inmunohistoquímicos se realizaron utilizando, secciones incluidas en parafina fijadas con formalina. Se utilizó anticuerpo anti-Hur (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) como el anticuerpo primario (policlonal de conejo, reactivo para ambos Hur humanos y de ratón). secciones de cinco micrómetros de espesor fueron deparaffinized en xileno y rehidratada en soluciones graduadas de etanol. La recuperación del antígeno se realizó a 100 ° C durante 15 min. en tampón citrato de sodio 0,01 M (pH 6,0). Todas las secciones se sumergieron en peróxido de hidrógeno al 3% durante 30 min para bloquear la actividad peroxidasa endógena. Las secciones se incubaron durante la noche con el anticuerpo primario a 4 ° C, luego se lavan en 0,05% de Tween 20 en solución salina tamponada con fosfato (PBS). A continuación, las secciones se incubaron con peroxidasa utilizando el método de polímero marcado con Dako EnVision + ™ peroxidasa, (Dako, Carpinteria, CA) durante 60 min. La reacción de la peroxidasa se visualizó con el líquido 3,3'-diaminobenzidina tetrahidrocloruro (DAB) Kit sustrato (Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA). Las secciones se contratiñeron con hematoxilina. Otros métodos se realizaron como se describe anteriormente [13], [17], [18]. En pocas palabras, también se evaluó VEGF-A, -C y -D y COX-2 en muestras de expresiones similares usando técnicas de inmunohistoquímica. Además, la densidad de microvasos (MVD) y de los vasos linfáticos densidad (LVD) se estimaron usando lumina CD34-positivas y lumina D2-40-positivo, respectivamente. Los detalles de los métodos para la determinación de MVD y LVD eran como se describe anteriormente [13]. Se realizó la evaluación de todo nuevo para este estudio. Una variedad de especímenes de cáncer que habían sido confirmados en estudios preliminares como inmunorreactivas para los antígenos estudiados se utilizaron como controles positivos para Hur (hígado), los VEGF (carcinoma de células renales), la COX-2 (colon), D2-40 (amígdalas), y CD34 (del riñón). Las especificidades de estas muestras como controles positivos fueron confirmados en nuestros anteriores informes [13], [17], [18]. Una sección consecutiva de cada muestra procesada sin el anticuerpo primario se utilizó como control negativo. Los controles positivos y negativos se establecieron para cada lote de experimentos. Además, para confirmar la especificidad de Hur inmunorreactividad, hemos realizado investigación similar mediante el uso de anticuerpo policlonal de cabra (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) en muestras de humanos (n = 40) y los tejidos de ratón (n = 20), y también fueron incubadas con el bloqueo de péptido para este anticuerpo anti-Hur (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA).
Evaluación
expresión Hur se evaluó mediante la puntuación inmunorreactiva como se informó anteriormente [19]. En pocas palabras, los patrones de tinción citoplásmica y nuclear fue evaluado utilizando la siguiente escala: 0, sin manchas; 1, débil y /o focal tinción (& lt; 10% de las células); 2, moderada o fuerte tinción (10-50% de las células); y 3, la tinción moderada o fuerte (& gt; 50% de las células). Las puntuaciones 0 y 1 se consideraron como una baja expresión, y anota 2 y 3 fueron juzgados como de alta expresión. Este método de evaluación se utilizó para tejidos de ratón. Con respecto a otras expresiones, los resultados se consideraron positivos si la intensidad de la tinción fue fuerte, y el porcentaje de células de cáncer teñidas positivamente se determinó mediante una escala continua de acuerdo con los informes anteriores [13], [17]. En resumen, los niveles de expresión se evaluaron semi-cuantitativamente a partir del porcentaje de células que expresan de carcinoma (de ≥500 células de carcinoma). Estas células se examinaron usando un microscopio E-400 (Nikon, Tokio, Japón) y las imágenes digitales se capturaron (DU100; Nikon). Además, se utilizó un sistema de análisis de imagen asistido por ordenador (Win TECHO versión 5.0; Mitani, Fukui, Japón) para calcular las variables estadísticas. Dos investigadores (S. W. y Y.M.), cegados a las características clínicas y los datos de supervivencia, de forma independiente realizaron análisis semicuantitativos e interpretaciones de inmunotinción. La tasa de desacuerdo en el análisis entre estos dos investigadores era. & Lt; 10% y se utilizó la densidad media para los análisis estadísticos
Análisis estadístico
Los datos se expresan como medias (desviación estándar [DE] ). Se utilizó la prueba t de Student para el análisis de las variables continuas. La prueba de chi-cuadrado y la prueba exacta de Fisher se utilizaron para la comparación de los datos categóricos. Se utilizó el coeficiente de correlación de Spearman para determinar la asociación entre dos variables continuas. Crudo y efectos ajustados se calcularon mediante análisis de regresión logística y se describen como odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC95%), junto con el
P-valores
. Se evaluó el análisis de supervivencia mediante el análisis de Kaplan-Meier y la prueba de log-rank, y las variables que alcanzaron significación estadística (
P Hotel & lt; 0,050) en el análisis univariado se introdujeron posteriormente en un análisis multivariante mediante el análisis de riesgos proporcionales de Cox ( descrito como cociente de riesgos instantáneos [HR] con IC del 95%, junto con el
P-valores
) (Modelo A). Además, para examinar el valor predictivo de la expresión Hur con mayor detalle, el análisis incluyó un modelo multivariado incluyendo todos los factores de riesgo (Modelo B). Todas las pruebas estadísticas fueron de dos caras y la significación se definió como
P Hotel & lt; 0,050. Todos los análisis estadísticos se realizaron en un ordenador personal con Statview para Windows versión 5.0 (Abacus Concepts, Berkeley, CA).
Resultados
La localización y expresión de Hur
se detectó células uroteliales normales, débiles a la expresión Hur nuclear moderada, junto con ausencia de expresión débil frente al citoplasma (Fig. 1A). Por último, el 90% (18/20) fue juzgado como muestra alta expresión nuclear en las células uroteliales normales. Por el contrario, una alta expresión citoplasmática se observó en sólo el 5% (1/20) de los tejidos normales. Con respecto a la expresión Hur nuclear en las células cancerosas, la expresión fue alta en 88 muestras (72,1%; puntuación 2, n = 64; puntuación de 3, n = 24) y bajo en 34 (27,9%; la puntuación de 0, n = 1; puntuación 1, n = 33). Por otro lado, con respecto a la expresión citoplasmática en las células cancerosas, la expresión fue alta en 31 muestras (25,4%; puntuación 2, n = 24; puntuación de 3, n = 7) y bajo en 91 (74,6%; puntuación 0, n = 37; puntuación 1, n = 54). Los ejemplos representativos de expresión baja y alta Hur en el tejido canceroso se muestran en la Figura 1B y C, respectivamente.
Hur se detectó principalmente en núcleos de células tanto normales como cancerosas en los tejidos de la vejiga. Moderada o fuerte expresión citoplásmica fue evidente en las células cancerosas (C), pero era rara en las células uroteliales normales (A). Algunas células cancerosas también se mostraron débil expresión citoplásmica aunque la expresión nuclear se detectó (B). Además, demostramos figuras representativas de la expresión Hur (C) y factores relacionados con ellos; (D) de la ciclooxigenasa-2, (E) vascular factor de crecimiento endotelial-A, (F) vascular factor de crecimiento endotelial-C en la misma zona. (Todo el aumento, x400).
En experimentos con animales, alta expresión nuclear se encuentra en el 80% (8/10) y 70% (7/10) de las células uroteliales normales y cancerosas, respectivamente. Por otra parte, se detectó alta expresión citoplásmica en las células normales en el 10% (1/10). En las células cancerosas, se detectó alta expresión en CVNMI y MIBC en el 40% (2/5) y 80% (4/5), respectivamente. Los ejemplos representativos de expresión en los tejidos Hur ratones se mostraron en la figura 2A y B. Es importante destacar que se obtuvieron resultados similares utilizando otro anticuerpo anti-Hur y su tinción se redujo por la competencia con el bloqueo de péptidos.
(Magnificación, x400) . patrón de tinción estaba cerca de los tejidos humanos.
Importancia clínica y patológica de Hur Expresión
Las relaciones entre las características patológicas y la expresión Hur en el núcleo y el citoplasma se muestran en la Tabla 1. Hur Nuclear expresión no mostró ninguna relación significativa con el estadio pT o grado (
P = 0,471
y
P = 0,773
, respectivamente). Por el contrario, la expresión citoplasmática Hur se asoció positivamente con el estadio pT (
P Hotel & lt; 0,001) y grado (
P Hotel & lt; 0,001).
Como se muestra en la tabla 2, la expresión citoplasmática Hur se asoció positivamente con la expresión de la COX-2 (
P = 0,011
), VEGF-A (
P = 0,021
) y VEGF-C (
P
= 0,004), pero no con la expresión de VEGF-D (
P
= 0,134). Además, la expresión citoplasmática Hur también mostró una correlación positiva con el MVD (
P
= 0,010) y LVD (
P = 0,023
). Por otro lado, la expresión nuclear de Hur no mostró correlación significativa con ninguna de estas expresiones o variables (Tabla 2). Por lo tanto, los ejemplos representativos de estas moléculas importantes se muestran en la muestra de alta expresión Hur (Figura 1D-F).
Relaciones entre moléculas relacionadas-Hur y la angiogénesis o Linfangiogénesis
En nuestro población de estudio, MVD estaba estrechamente asociado con VEGF-A (r = 0,40,
P Hotel & lt; 0,001), VEGF-C (r = 0,41,
P Hotel & lt; 0,001), y la COX -2 expresión (r = 0,31,
P
& lt; 0,001), pero no con VEGF-D (r = 0,17, P = 0,652). Del mismo modo, LVD también se asoció con VEGF-A (r = 0,39,
P
& lt; 0,001), VEGF-C (r = 0,58,
P
& lt; 0,001), y VEGF D (r = 0.53, P & lt; 0,001), pero no con la expresión de la COX-2 (r = 0,15,
P = 0,103
). El esquema de este tipo de correlaciones fue showen en la Figura 3.
MVD, la densidad microvascular; LVD, la densidad lymphvessel; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular; La COX, la ciclooxigenasa.
Para aclarar el significado de las expresiones de VEGF-A, VEGF-C, y la COX-2 para MVD y LVD con mayor detalle, el análisis multivariado se realizó con modelos que incluyen estos factores, pT y grado. Con respecto a MVD, aunque VEGF-C y la COX-2 se asociaron con MVD (OR = 1,05, IC del 95% = 1.2 a 1.8,
P = 0,002
y OR = 1,05, IC del 95% = 1.00- 1.11,
P = 0,043
, respectivamente), la expresión de VEGF-A mostró la asociación más fuerte (OR = 1,05 IC 95% = 01/03 a 01/11,
P Hotel & lt; 0,001). El mismo análisis mostró que el VEGF-C estaba relacionada más estrechamente con LVD (OR = 1,05 IC 95% = 1.1 a 1.8,
P
= 0,001), mientras que la expresión de VEGF-A también se asoció (OR = 1,05; IC del 95% = 1.1 a 1.8,
P = 0,011
).
análisis de la supervivencia
la expresión nuclear Hur no se había identificado como un predictor significativo de recurrencia en el tracto urinario, metástasis, o la supervivencia por causa específica (log-rank
P = 0,156
,
P = 0,058
, y
P = 0,940
, respectivamente). Por el contrario, una alta expresión citoplasmática Hur fue un predictor significativo para cada uno de estos parámetros (Fig. 4 A-C). Para mostrar los valores más detallados de los factores predictivos, también se llevaron a cabo análisis similares para las características patológicas y la terapia adyuvante. Además, mostramos los modelos de análisis multivariantes, incluyendo todos estos factores (modelo A) y la expresión citoplasmática Hur y características patológicas (Modelo B) se mostró en la Tabla 3. En ambos modelos, la expresión Hur fue identificado como un factor pronóstico para la metástasis, pero no para la recurrencia en el tracto urinario (HR = 2,00; IC del 95% = 0,98 a 4,11,
P = 0,057
en el Modelo a y HR = 1,82; IC del 95% = 0,90 a 3,72,
P
= 0,094 en el Modelo B) y por causas específicas de supervivencia (HR = 5,42; IC del 95% = 0,29 a 6,71,
P = 0,688
en el Modelo a y HR = 1,26; IC del 95% = 0,42 a 3,75,
P = 0,683
en el Modelo B).
Discusión
El presente estudio demostró que la expresión citoplasmática Hur estaba estrechamente asociado con el potencial de malignidad, la progresión del tumor , y el resultado para los pacientes con cáncer de vejiga. Por el contrario, no se encontró significación para la expresión nuclear de Hur. Estudios previos han detectado la acumulación citoplasmática en varios tipos de cáncer, lo que demuestra que la translocación de nucleocytoplasmic Hur era esencial para la estabilidad del ARN [20], [21]. Nuestros resultados apoyan un papel similar en tejidos de cáncer de vejiga humana.
Este es el primer informe sobre las relaciones entre la expresión Hur y características patológicas, la recurrencia y la supervivencia en pacientes con carcinoma urotelial del cáncer de vejiga urinaria. Con respecto a la importancia patológica y las funciones de pronóstico de Hur, han informado de varios estudios anteriores que la sobre expresión está asociada con la malignidad de alto grado, etapa avanzada, y pobre supervivencia en pacientes con cáncer de colon [6], cáncer de mama [5], y el carcinoma de células renales [7]. Sin embargo, la expresión Hur no parece estar asociada con el estado patológico en pacientes con cáncer de mama, con alta expresión de Hur predecir un mejor pronóstico [8]. Nuestros resultados apoyan situación anterior en pacientes con cáncer de vejiga. Como mecanismo subyacente a dichas actividades patológicas de Hur, regulación de la angiogénesis se ha sugerido en varios tipos de cáncer [3], [4]. Se prestó especial atención a las relaciones entre la expresión Hur, potencial maligno y características patológicas debido a la estimulación de la angiogénesis se ha relacionado con el crecimiento del tumor y la progresión en pacientes con varias enfermedades malignas, incluyendo el cáncer de vejiga [13], [22]. Por último, Nuestros resultados mostraron la posibilidad de que la expresión citoplasmática de Hur se asoció positivamente con el comportamiento maligno y los resultados en pacientes con cáncer de vejiga. Además, hay una posibilidad de que dicha agresividad maligno se asocia con la angiogénesis relacionados-Hur.
Uno de los hallazgos más interesantes de este estudio fue que la expresión citoplasmática Hur correlacionó positivamente con la linfangiogénesis en tejidos de cáncer de vejiga. A lo mejor de nuestro conocimiento, este estudio es el primero en informar de una relación entre la expresión Hur y la LI en pacientes con cáncer de vejiga, aunque los resultados similares se han detectado en el cáncer de pulmón en los informes anteriores [4]. Además, curiosamente, tanto el informe y el presente estudio demostró que la expresión citoplasmática Hur correlaciona tanto con la angiogénesis y la LI. Teniendo en cuenta estos resultados, la hipótesis de que los co-factores que pueden influir tanto la angiogénesis como linfagiogénesis pueden asociar con dicho hallazgo en tejidos de cáncer.
mecanismos de regulación de la angiogénesis y detalladas linfagiogénesis por Hur en tejidos de cáncer humano aún no se comprenden plenamente . Se han reportado varios moléculas estar relacionada-Hur, tales como VEGF-A [10], VEGF-C, y la COX-2 [7], [9]. Se sabe que estos factores de estar asociado con MVD y LVD en el cáncer de vejiga. Sin embargo, las relaciones entre la expresión Hur y estas moléculas angiogénesis y relacionados Linfangiogénesis-en tejidos de cáncer de vejiga humanos aún no están claros. Nuestros resultados mostraron que la expresión citoplasmática Hur correlacionó positivamente con la expresión de VEGF-A y -C, pero no de VEGF-D. Hemos informado anteriormente de que el VEGF-A y C se asociaron significativamente con MVD y LVD en tejidos de cáncer de vejiga humana [13]. Además, tales relaciones significativas no se detectaron para la expresión Hur nuclear. En vista de estos hallazgos, se especuló que la translocación del núcleo al citoplasma es un proceso importante en la estimulación de la angiogénesis y la LI. Por otra parte, la sobre regulación de VEGF-A y expresiones -C puede estar acompañada por dicho fenómeno en el cáncer de vejiga.
Un resultado adicional importante en el presente estudio fue el hecho de que la expresión citoplasmática Hur fue un predictor útil de pronóstico en pacientes con cáncer de vejiga que se sometieron a la RTU. En particular, la expresión está estrechamente asociada con la metástasis del postoperatorio. Muchos investigadores han identificado una mayor MVD y LVD como fuertes predictores de resultados en pacientes con cáncer de vejiga [13], [23], [24]. Sobre la base de estos hallazgos, pensamos que tales papeles pronósticos de MVD y LVD eran razonables. Por otro lado, la expresión citoplasmática de Hur fue identificado como un predictor significativo de la supervivencia por causas específicas en el análisis univariado, pero no como un factor pronóstico independiente en el análisis multivariante. No estamos seguros de por qué se encuentran tales diferencias en este estudio. Sin embargo, la supervivencia postoperatoria fue influenciada por numerosos factores. por tanto, se especuló que citoplasmática Hur puede desempeñar diversas funciones en la supervivencia del paciente, mientras que varios otros factores y moléculas pueden tener efectos más fuertes en la determinación de resultados para los pacientes con cáncer de vejiga.
En este estudio, se demostró que las expresiones Hur en citoplasmáticos células de cáncer de vejiga fueron más altos que los de las células epiteliales normales. Las funciones biológicas de Hur en humanos y de ratón se han notificado a ser similar en el informe anterior [25]. Sin embargo, la validación de la especificidad de la meta Hur no está todavía completamente clara. Además, recientemente y detallada función patológica de Hur en células de cáncer son cada vez más claramente en los últimos años [26]. Por lo tanto, son necesarios para comprender las funciones patológicas más detalladas de Hur en el cáncer de vejiga estudios posteriores respecto de mecanismo y de biología celular experimentos moleculares.
En conclusión, nuestros resultados mostraron que la expresión citoplasmática Hur se asoció significativamente con la agresividad maligno y cáncer de vejiga resultados de los pacientes, mientras que la expresión HUR nuclear no era. Además, la expresión citoplásmica Hur está asociado con la angiogénesis, linfangiogénesis, y las moléculas relacionadas con estos, incluyendo VEGF-A, VEGF-C, y la COX-2. Nuestros resultados sugieren que la expresión citoplasmática Hur era útil como un marcador predictivo de metástasis después de la RTU en pacientes con cáncer de vejiga. Para obtener una mayor comprensión mecanicista, más
in vivo
y
in vitro
estudios en cáncer de vejiga son necesarios.
Reconocimientos
Estamos muy agradecidos con el Sr. Takumi Shimogama y la señora Miho M. Kuninaka por su destacado apoyo.