Extracto
La inestabilidad genómica y copiar alteraciones numéricas en el cáncer generalmente están asociados con un mal pronóstico; Sin embargo, estudios recientes han sugerido que los niveles extremos de aberraciones genómicas pueden ser beneficiosos para el resultado de supervivencia para los pacientes con determinados tipos de tumores. Se investigó el grado de inestabilidad genómica en predominantemente cánceres de alto grado serosos de ovario (SOC) utilizando dos conjuntos de datos independientes, generados en Noruega (n = 74) y Australia (n = 70), respectivamente. La inestabilidad genómica se cuantificó por el índice total de aberraciones (TAI), una medida de la abundancia y el tamaño del genoma de los cambios de número de copias en un tumor. En la cohorte de Noruega, los pacientes con TAI encima de la mediana de supervivencia significativamente prolongada revelaron global (p & lt; 0,001) y la supervivencia libre de progresión (p & lt; 0,05). En la cohorte de Australia, los pacientes con TAI encima de la mediana mostraron una supervivencia prolongada global (p & lt; 0,05) y moderadamente, pero no de forma significativa, la supervivencia libre de progresión prolongada. Los resultados se confirmaron mediante regresión de Cox univariante y análisis multivariados con TAI como una variable continua. Nuestros resultados proporcionan más evidencia que apoya una asociación entre un alto nivel de inestabilidad genómica y la supervivencia prolongada de los pacientes SOC de alta calidad, la integridad del genoma posiblemente tan perturbado puede conducir a una mayor sensibilidad a los agentes quimioterapéuticos
Visto:. Baumbusch LO, Helland Å, Wang Y, Liestøl K, Schaner ME, Holm R, et al. (2013) Altos niveles de Genómica aberraciones en los cánceres de ovario seroso se asocian con una mejor supervivencia. PLoS ONE 8 (1): e54356. doi: 10.1371 /journal.pone.0054356
Editor: Alexander James Roy Bishop, Universidad de Texas Health Science Center en San Antonio, Estados Unidos de América
Recibido: July 9, 2012; Aceptado 11 de diciembre de 2012; Publicado: 23 Enero 2013
Derechos de Autor © 2013 Baumbusch et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este proyecto fue apoyado por subvenciones del Consejo de Investigación de Noruega, el Instituto Nacional del cáncer de Noruega y el Instituto Médico Howard Hughes. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito. Además, los autores desean agradecer SMD y la Genómica Funcional de Stanford Fondo para la ayuda al almacenamiento de datos. El estudio del cáncer de ovario australiana fue apoyada por el Comando de Investigación Médica del Ejército de Material de Estados Unidos bajo DAMD17-01-1-0729, el Consejo de Cáncer de Victoria, Queensland Cancer Fund, el Consejo de Cáncer de Nueva Gales del Sur, el Consejo de Cáncer de Australia del Sur, la Fundación para el Cáncer de Australia occidental, el Consejo de cáncer de Tasmania y el Consejo Nacional de Salud e Investigación médica de Australia (NHMRC; ID400413, ID40028). El estudio de genotipificación AOCS BRCA fue apoyado por el Programa de Investigación del Cáncer de Ovario del Departamento de Defensa de Estados Unidos (W81XWH-08-1-0684 y 08-1-0685-W81XWH), cáncer de Australia y National Breast Cancer Foundation (509.303) y el Peter MacCallum cáncer de la Fundación Centro. La Oncología Ginecológica Biobanco de Westmead es un banco miembro de la Red de Australasia Bioespecímenes-Oncología, que está financiado por NHMRC (ID310670, ID628903). YW fue investigador del Consejo de Investigación de Noruega. MES fue financiada en parte por un Premio Académico del Centro Rivkin Marsha de Investigación del Cáncer de Ovario
Conflicto de intereses:. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
cánceres de ovario seroso (SOC) son tumores altamente agresivos, pero a menudo sensibles a la quimioterapia, que se caracteriza por la heterogeneidad morfológica sustancial, aberraciones genómicas frecuentes, y la inestabilidad genómica (ver las revisiones de [1] - [3]). La mayoría de los pacientes son diagnosticados en una etapa avanzada de la enfermedad [4], y casi la mitad de todas las mujeres (46%) diagnosticados con troquel SOC dentro de los cinco años (http://seer.cancer.gov). métodos de clasificación clínicos y patológicos, incluyendo el grado del tumor y el grado de citorreducción quirúrgica, siguen sin predecir totalmente progresión de la enfermedad y los resultados del paciente.
Microarray basado en perfiles de expresión génica de los tumores ha sido usada para discriminar entre pacientes con buena o desfavorable pronóstico y para categorizar vías para nuevas estrategias de tratamiento en el cáncer de ovario epitelial [5] - [12]. Estudios previos han identificado regiones genómicas de copia frecuente cambio de número y mapeado genes potenciales conductor en células serosas, clara de alto grado, y los tumores de ovario mucinoso [13] - [16]. Además, los genes amplificados, incluyendo
Rab25
y
CCNE1
, se han asociado con los parámetros clínicos, incluyendo la histología, estadio de la enfermedad, resultado, o la respuesta al tratamiento [17] - [22]. Aunque ha habido algunos avances, la predicción de la evolución clínica de los pacientes con SOC sigue siendo imprecisa y desafiante.
La inestabilidad genómica es una característica de los tumores malignos, causando la integridad del genoma alterado, alteraciones numéricas, y los cambios estructurales. Para varios tipos de cáncer de mayor inestabilidad genómica se ha asociado con un mal pronóstico, lo que sugiere que la inestabilidad genómica puede conferir ventaja de crecimiento de células de cáncer [23] - [25]. Sin embargo, los efectos de la organización genómica desordenada, incluyendo defectos en la regulación de la mitosis, la segregación cromosómica y montaje del husillo, también pueden tener un efecto desfavorable sobre la viabilidad y estado físico de las células del cáncer [26], [27]. En consecuencia, puede haber un nivel crítico en el que los efectos desventajosos de la inestabilidad genómica en la supervivencia del paciente se ven compensados por los efectos perjudiciales sobre la viabilidad de células de cáncer. Esta hipótesis está apoyada por estudios recientes sobre la supervivencia en cáncer de mama, de ovario, y otros tipos de cáncer, lo que indica un efecto beneficioso de extrema inestabilidad genómica [28], [29]. Sin embargo, en la mayoría de estos estudios inestabilidad genómica sólo se ha estimado indirectamente sobre la base de las firmas de expresión génica basados
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La capacidad para reparar el daño genómico es crucial para que las células reaccionan en agentes que dañan el ADN. desequilibrio alélica o mutaciones en las proteínas clave de punto de control dan lugar a deterioro de la reparación del ADN y por lo tanto sugiere una mayor sensibilidad a dañar el ADN fármacos quimioterapéuticos [30]. Por lo tanto, el grado de variación del número de copia puede ser un indicador de malignidad en un lado, y sensibilidad a la terapia por el otro. Sin embargo, para medir directamente la capacidad de reparación del ADN de líneas celulares o muestras clínicas es difícil de realizar, ya que los ensayos genéticos actuales aún carecen de una alta especificidad [31].
En este estudio, hemos aplicado una medida numérica de la genómica inestabilidad, lo que hemos llamado el índice total de aberraciones (TAI), para evaluar el nivel de aberraciones genómicas en SOC. Sobre la base de los datos de número de copias de ADN de alto rendimiento, se investigó la relación entre la supervivencia y el grado de inestabilidad genómica dentro de los dos conjuntos de datos independientes de pacientes predominantemente SOC de alto grado.
Materiales y Métodos
Ética declaración de
el estudio que incluyó pacientes de la cohorte de Noruega fue aprobado por los Comités regionales de la junta de Salud de Ética de Investigación (REC) Médico y (Referencia: S-01127). Excepción de consentimiento informado por escrito se le dio a las autoridades REC basados en pacientes que están siendo fallecido y todos los materiales utilizados eran material que queda después del diagnóstico. El estudio que incluyó a los pacientes de la cohorte de Australia fue aprobado por los Comités de Ética de Investigación Humanos en el Peter MacCallum Cancer Centre, Instituto Queensland de Investigación Médica, Universidad de Melbourne y todos los hospitales participantes. escrito el consentimiento informado se obtuvo de todos los participantes en este estudio.
Población de pacientes y datos clínico-
La cohorte de Noruega, diagnosticados y tratados en el Departamento de Oncología Ginecológica del Hospital Universitario de Oslo Noruega El Radiumhospital durante el período mayo 1992 a febrero 2003, constaba de 74 pacientes diagnosticados con SOC en los informes de patología de rutina. Todos los pacientes fueron sometidos a cirugía primaria, seguida de quimioterapia adyuvante basada en platino. Un resumen de las características clinicopatológicas se muestra en la Tabla 1 y la información detallada se proporciona en la Tabla S1 (ver también [32]). La supervivencia libre de progresión (SLP) se define como el intervalo de tiempo transcurrido entre el diagnóstico y la progresión, en base a la primera señal confirmado de recurrencia de la enfermedad de acuerdo con Cáncer Ginecológico (Intergroup GCIG) definiciones. La supervivencia global se define como el intervalo de tiempo transcurrido entre el diagnóstico y la muerte de cualquier causa [32]. La sensibilidad a la quimioterapia basada en platino se definió como ninguna recaída dentro de los seis meses después de la finalización del tratamiento.
La segunda cohorte, se analizaron originalmente en Australia [33], consistió en 70 pacientes con diagnóstico de SOC 1988-2005, incluyendo 56 casos de Australia (Australian del Estudio de cáncer de ovario (AOCS) y la Oncología ginecológica Biobanco en Westmead) y 14 casos de Japón. Todos los pacientes recibieron quimioterapia de primera línea basada en platino. Un resumen de las características clinicopatológicas se muestra en la Tabla 1 y la información adicional se proporciona en la Tabla S2 (más información genética puede ser proporcionada desde AOCS Grupo bajo petición). Para esta cohorte, SLP se define como el intervalo de tiempo entre la fecha del diagnóstico y el signo primero confirmado de progresión de la enfermedad sobre la base de las definiciones GCIG. La supervivencia global se define como el intervalo de tiempo entre la fecha del diagnóstico histológico y la fecha de muerte por cualquier causa [34]. respuesta a la quimioterapia se estratificó según el intervalo libre de progresión; menos de seis meses hasta la progresión de la enfermedad fue elegido como un punto final para definir los casos resistentes debido a su relevancia clínica en la identificación de resistencia de platino [33].
extracción de ADN y el número de copias de perfiles
Hematoxilina y eosina secciones teñidas de tejido congelado se utilizaron para evaluar el porcentaje de células tumorales en muestras de tejido. El porcentaje de células tumorales en las muestras de la cohorte de Noruega varió de 20% a 90% con una mediana de 70%. En la cohorte de Noruega, el ADN genómico se extrajo de 10-15 secciones de tejido congelado en serie (cada 50 m de espesor) utilizando digestión con proteinasa K y fenol /cloroformo en un extractor de ADN ABI (Nucleic Acid Extractor 340A, Applied Biosystems, Carlsbad, CA, EE.UU. ) siguiendo protocolos estándar. perfiles de número de copias de todas las muestras se obtuvieron con el Stanford 42k plataforma de ADNc aCGH (www.microarray.org/sfgf/jsp/home.jsp; para más detalles véase Materiales y Métodos S1). Los datos se almacenan en la base de datos GEO con el número de acceso GSE35783
.
secciones hematoxilina y eosina manchadas de tejido congelado también se utilizaron para evaluar el porcentaje de células tumorales en muestras de tejido de la cohorte de Australia. El ADN genómico de las muestras fue extraído de tejido tumoral todo para las muestras con células neoplásicas al menos 80%. Para muestras con células tumorales en general menos de 80% aguja de disección de secciones de tumor de serie que se hizo para enriquecer fracciones epiteliales antes de la extracción de ADN. En la cohorte de Australia, el ADN se extrajo utilizando DNeasy kit (Qiagen, Hilden, Alemania) de acuerdo con el protocolo del fabricante. Affymetrix 50 k
XbaI
polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) (Affymetrix, Santa Clara, CA, EE.UU.) se aplicaron matrices de mapeo para obtener perfiles de número de copias (para más detalles, véase Materiales y Métodos S1 y [33]). Los datos se almacenan en la base de datos GEO con el número de acceso GSE13813
La segmentación y la estimación de los datos de número de copias
Para segmentar los datos del número de copias del montaje Constante (PCF) a trozos algoritmo [35]. - [37] se aplicó a los valores de número de copia log2-transformado para cada muestra. Para un número dado de puntos de ruptura, PCF identifica el de mínimos cuadrados segmentación óptima de los datos. El número de puntos de ruptura, y por lo tanto el sesgo y la varianza disyuntiva, es controlada por un parámetro de penalización (en este estudio). El menor número de sondas en un segmento se fijó a 3. Para cada segmento se obtuvo una correspondiente (log2-transformado) promedio segmento que el los valores de número de copia log2-transformado para las sondas en el segmento de significar.
la evaluación de la inestabilidad genómica
el grado de inestabilidad genómica en un tumor se cuantificó por el nivel total de la aberración, utilizando un método similar al descrito anteriormente [38]. Dejado denotar la segmentación obtenida con PCF para una muestra particular, cuando se los índices de las sondas pertenecientes a la i-ésimo segmento. Deje designar la longitud del segmento (en nucleótidos) y los promedios de segmentos correspondientes. El índice total de aberraciones (TAI) se define entonces como
Por lo tanto, TAI es básicamente una suma ponderada de los promedios de segmentos y representa la desviación absoluta del estado de número de copias normales, como media de todas las ubicaciones genómicas (por ejemplo ver Figura S1 y para ejemplos ver Figura 1)
.
(a.) los ejemplos de la noruega y (b.) de la cohorte de Australia. Se ilustran los números de copias log2-transformado de los cromosomas 1 a 23. El promedio fue de 0,135 para el noruego y 0,242 para la cohorte de Australia.
El análisis de supervivencia
El estimador de Kaplan-Meier y la prueba de log-rank se utilizaron para obtener las curvas de supervivencia y para comparar las tasas de supervivencia en pacientes con TAI debajo y por encima de la mediana. Para investigar la relación entre la supervivencia y TAI como una variable continua, los modelos de riesgo proporcional de Cox fueron equipados con TAI como el predictor. Los análisis se realizaron por separado en la cohorte de Noruega y Australia.
Todos los cálculos se realizaron utilizando el sistema estadístico R (v 2.12.2).
Las pruebas de mutación
germinal Integral pruebas en la cadena para la cohorte de Australia se completó en un laboratorio de patología de diagnóstico certificada mediante secuenciación y amplificación de la sonda dependiente de ligado múltiplex [39].
Resultados
Frecuencia de aberraciones
la el análisis de los datos de número de copias en los cánceres de ovario seroso reveló que las aberraciones en las cohortes de noruega y Australia fueron ampliamente concordantes (Figura 2 y Figura 3), con las ganancias más frecuentes que ocurren en 1q brazos cromosómicos, 3q, 8q y 20q, y el la mayoría de las pérdidas frecuentes que ocurren en 4q brazos cromosómicos, 5q, 6 p, p 8, 13, 16q, 18q, y la totalidad del cromosoma X (Figura 2). En la cohorte de Australia, se observaron aumentos adicionales de número de copias en 1 p y pérdidas en 17 py 22q (Figura 2b). Los patrones de aberración también se ajustan a aquellos con matrices de alta resolución o la secuencia de datos, informa en otro lugar [7], [40].
Las frecuencias de las alteraciones del número de copias en los cánceres de ovario seroso de dos cohortes independientes de Noruega y Australia se ilustran. Las regiones con aumentos del número de copias están marcados en rojo y regiones con pérdidas número de copias se marcan en verde, respectivamente. (A) La frecuencia de los cambios de número de copias de 74 tumores de ovario seroso de la cohorte de Noruega se determinaron utilizando 42k cDNA arrays. Varios picos de alta frecuencia son visibles, incluyendo las ganancias en las regiones en 1q brazos cromosómicos, 3q, 8q y 20q, y pérdidas en el 4T brazos cromosómicos, 5q, 6 p, 8 p, 13, 16q, 18q, y el conjunto de la X cromosoma. (B) la frecuencia de aberraciones de 70 muestras de tumor de ovario de la cohorte de Australia, como se mide por 50 k arrays SNP de Affymetrix. Todos los picos de alta frecuencia de la cohorte de Noruega también se identifican en la cohorte de Australia, aunque algunos picos adicionales aparecen en los datos de Australia, por ejemplo, ganancias en 1 p y pérdidas de los brazos cromosómicos 17 py 22q. Los dos conjuntos de datos muestran una alta consistencia en el patrón de aberración, a pesar de las diferencias en las poblaciones y las plataformas de análisis (véase también la figura 3).
Se definieron un total de 2.923 loci del genoma espaciados 1Mb el uno del otro, y el número de copias de registro media estimada fue encontrado en cada loci y en cada una de las dos cohortes de estudio. El conjunto resultante de 2923 pares de medias se muestra en la figura, lo que sugiere una considerable coherencia entre las dos cohortes del estudio.
El análisis de supervivencia
La figura 4 muestra el análisis de la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en pacientes con TAI mayor o menor que la media de la cohorte de Noruega (mediana = 0,135) y la cohorte de Australia (mediana = 0,242), respectivamente. En la cohorte de Noruega, el grupo con TAI encima de la mediana se había incrementado notablemente la supervivencia libre de progresión (p = 0,024) y la supervivencia global (p & lt; 0,001). En la cohorte de Australia, los pacientes con TAI encima de la mediana habían aumentado significativamente la supervivencia global (p = 0,030), mientras que la supervivencia libre de progresión fue moderada, pero no de manera significativa y prolongada. Estos resultados fueron confirmados por análisis de Cox univariante, utilizando TAI como una variable continua (Tabla 2). En el análisis multivariante de Cox, que también incluyó las variables edad, estadio y grado; Sin embargo, TAI fue la única variable significativa tanto para las cohortes de Noruega y Australia, lo que sugiere que TAI es un predictor independiente de la evolución clínica (datos no mostrados).
Kaplan-Meier de supervivencia que ilustra la supervivencia libre de progresión (SLP ) y la supervivencia global (SG) tiempo (en meses) para los pacientes con cáncer de ovario seroso con Índice de aberración total (TAI) por encima y por debajo de la media en la cohorte de Noruega (arriba) y la cohorte de Australia (abajo). Los resultados se basan en pruebas de log-rank. Tenga en cuenta que TAI alta implica una ventaja de supervivencia significativa, tanto en lo que respecta a la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en la cohorte de Noruega, así como para la supervivencia global en la cohorte de Australia.
La inestabilidad genómica en relación con las características clínico-patológicos y estado de la mutación
La edad características clinicopatológicas, estadio, grado, respuesta a la quimioterapia (estratificados según el intervalo libre de progresión), y la progresión se analizaron en relación con las diferencias en la inestabilidad genómica (Tabla 1). Los pacientes en la cohorte de Noruega con TAI encima de la mediana mostraron una significativa (p = 0,043) mayor sensibilidad a la quimioterapia en comparación con los pacientes con TAI debajo de la mediana. No hay otros criterios clinicopatológicos fueron significativamente diferentes en los grupos de alto o bajo TAI en la cohorte de Noruega. En la cohorte de Australia, ninguna de las características clinicopatológicas investigados dio lugar a diferencias significativas en cuanto a las disparidades en la inestabilidad genómica.
Teniendo en cuenta que una mutación germinal en cualquiera de
BRCA1
o
BRCA2
en pacientes SOC se asocia con resultado favorable clínica [39], [41], [42], y que estos genes están implicados en la integridad del genoma, hemos probado si TAI fue un marcador indirecto del estado de portador. Para los 35 pacientes de la cohorte australiana con disponible
BRCA1
y
BRCA2
estado de mutación del estado de portador de línea germinal no se asoció significativamente con el grado de inestabilidad genómica (mediante la prueba exacta de Fisher). TAI promedio fue de 0,28 (SD = 0,06) para los pacientes con mutación germinal en
BRCA1 gratis (n = 6), 0,27 (0,05) en los pacientes con mutación en
BRCA2 gratis (n = 2), 0,22 (0,03) para los pacientes con variantes no clasificadas de los genes BRCA (n = 3) y 0,25 (0,05) para los pacientes con el tipo salvaje
BRCA
genes (n = 24).
Se investigó la asociación entre la inestabilidad genómica y la supervivencia de predominantemente SOC de alto grado en dos cohortes de estudio independiente de Noruega y Australia y se encontró que los pacientes con alto nivel de inestabilidad genómica, según lo medido por TAI, tuvieron un resultado más favorable . Los resultados fueron confirmados por análisis univariante y multivariante de Cox, se TAI se incluyó como una variable continua. Los patrones de aberraciones en las dos cohortes, determinados por dos plataformas centrada en los genes diferentes, eran muy concordantes y coherentes con los reportados por otros [14], [15], [20] y con los datos del Proyecto del Genoma del Cáncer Atlas [7]
.
Sólo pocas publicaciones han investigado la relación entre las reorganizaciones del complejo y la supervivencia en el cáncer de ovario. Un estudio previo, se centró principalmente en el cáncer de mama, sino también teniendo en cuenta los tumores de ovario, a condición alguna evidencia de que los altos niveles de reordenamiento en tumores pueden conducir a un mejor resultado clínico [28]. Sin embargo, en ese estudio inestabilidad genómica se basó en el medio de expresión de 70 genes que se correlacionaron con "aneuploidía de funcionamiento totales".
El estudio presentado se basa en el análisis de los datos de número de copias de ADN de alta resolución y la aplicación de una medida robusta y de fácil interpretación de la inestabilidad genómica (TAI). TAI evalúa la desviación de la curva número de copias estimadas a partir de la línea cero (Figura S1), y por lo tanto representa una medida numérica de la abundancia y el tamaño genómico de los cambios de número de copias en un tumor. tumores de ovario de bajo grado suelen llevar unos aberraciones genómicas [43]; sin embargo, un pequeño número de aberraciones cortos en genes vitales puede ser esencial para iniciar el desarrollo y progresión del tumor. Tales aberraciones cortos tienen bajo impacto en TAI haciendo que el índice menos adecuado para el estudio de los pasos iniciales en el desarrollo del tumor, sino más bien para la cuantificación de la desorganización genómica amplia difusión que puede ocurrir en una etapa posterior de la progresión del tumor. En el trabajo actual, estamos considerando cáncer de ovario avanzado con el fin de examinar la importancia de amplios aberraciones en la supervivencia y para este fin TAI aparece como una forma adecuada de obtener cuantificaciones numéricas para ser utilizado en el análisis estadístico.
La inestabilidad genómica provoca mitosis perturbados, la segregación y el conjunto del eje (ver las revisiones de [44] - [46]). En el cáncer de ovario, como en otros tipos de cáncer, la inestabilidad genómica y alteraciones del número de copias se han asociado con un mal pronóstico. Sin embargo, publicaciones recientes han indicado que los altos niveles de inestabilidad genómica puede ser beneficiosa para la supervivencia y el pronóstico de los pacientes en algunos tipos de tumores [28] - [30]. Además, la elevación de la frecuencia de la inestabilidad genómica se ha propuesto como una estrategia para matar las células del cáncer [26].
Así, es posible que la ventaja de crecimiento inicial de las células del cáncer, basado en el efecto transformador de la inestabilidad genómica, se convierte en una desventaja neta de las células del cáncer, cuando está devastado el sistema regulatorio bien organizado. La capacidad de reparación del ADN puede reducirse, lo que lleva a un aumento de la sensibilidad a agentes que dañan el ADN, incluyendo fármacos quimioterapéuticos, tales como cisplatino (véase la revisión de [47]). Sin embargo, la mayoría de los pacientes son tratados generalmente con quimioterapia adyuvante por lo que es difícil determinar si la asociación observada de la inestabilidad genómica a la supervivencia del paciente es el resultado de las células cancerosas intrínsecamente menos aptos o la incapacidad de las células tumorales para reparar los daños en el ADN causado por los fármacos quimioterapéuticos. Por lo tanto, es una observación interesante que en la cohorte de Noruega los pacientes con un alto grado de inestabilidad genómica mostraron una respuesta significativamente mejor a la quimioterapia basada en platino.
SOC pacientes con mutaciones de la línea germinal en
BRCA1
y
BRCA2 ¿Cuáles son más sensibles a la quimioterapia y han mejorado la supervivencia [39], [41], [42]. Además, una fracción aún mayor de pacientes con cáncer de ovario tienen aberraciones somáticas en el
BRCA
genes o el
BRCA
-pathway, caracterizar el fenotipo llamado
BRCA
-ness [ ,,,0],48]. Se analizaron un número de pacientes (n = 35) en la cohorte de Australia para la línea germinal
BRCA
-mutations. No se observó ninguna diferencia significativa en el TAI-índice entre los
BRCA
muestras y otros -mutated, un hallazgo que es coherente con el análisis TCGA de BRCA1 /2 mutación y la ploidía en una gran serie de SOC [39] , [41], [42]. estado de la línea germinal sólo puede ser representado en una fracción del total de la disfunción recombinación homóloga observado en toda la cohorte, por lo tanto, por lo que es difícil asociar deficiencia de recombinación homóloga con el grado de aberración genómica en los tumores [7].
delimitación precisa de los efectos negativos y positivos de la inestabilidad genómica en las células cancerosas es de potencialmente gran importancia para la clasificación de tumores, predicción de la supervivencia, y la terapia individualizada [49]. Sin embargo, los mecanismos de inestabilidad genómica que transforman los efectos ventajosos iniciales sobre la supervivencia de las células cancerosas en el resultado desfavorable aún se desconocen, asimismo, cómo estos mecanismos tienen una influencia potencial sobre la eficacia del fármaco. Otros estudios, incluyendo otros tipos de cáncer, son necesarios para validar y refinar los resultados que se presentan ante el significado biológico y clínico de inestabilidad genómica puede ser determinada.
Apoyo a la Información
Materiales y Métodos S1.
número de copia de perfiles.
doi: 10.1371 /journal.pone.0054356.s001 gratis (PDF)
Figura S1.
Modelo del algoritmo Índice total de aberraciones.
doi: 10.1371 /journal.pone.0054356.s002 gratis (PDF) sobre Table S1.
datos clínicos adicionales para la cohorte de Noruega.
doi: 10.1371 /journal.pone.0054356.s003 gratis (XLSX)
Tabla S2.
datos clínicos adicionales para la cohorte de Australia.
doi: 10.1371 /journal.pone.0054356.s004 gratis (XLSX)
Resumen S1. Resumen
en alemán.
doi: 10.1371 /journal.pone.0054356.s005 gratis (PDF) Resumen
S2. Resumen
en noruego.
doi: 10.1371 /journal.pone.0054356.s006 gratis (PDF)
Reconocimientos
Queremos agradecer a Hilde Johnsen, Vu Phuong, y Ellen Hellesylt para soporte técnico. Además, nos gusta expresar gracias a Jahn M. Nesland para la valoración del porcentaje de células tumorales en la cohorte de Noruega.
Los autores agradecen el australiano cáncer ovárico de Estudio (AOCS) Grupo, incluyendo las contribuciones de las enfermeras AOCS , asistentes de investigación, y los pacientes que participaron en la AOCS (AOCS Grupo completo se enumeran en http://www.aocstudy.org).