Extracto
Antecedentes
Los pacientes de cáncer están en alto riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV). Red amplitud de la distribución de células (RDW) Se ha informado de estar asociado con trombosis arterial y venosa y la mortalidad en varias enfermedades. A continuación, se analizó la asociación entre los parámetros de otros glóbulos rojos (RBC) PSR y con el riesgo de TEV y la mortalidad en pacientes con cáncer.
Métodos
parámetros de RBC se midieron en 1.840 pacientes con cáncer del cerebro, mama, pulmón, estómago, colon, páncreas, próstata, riñón; linfoma, mieloma múltiple y otros sitios de tumor, que fueron incluidos en el estudio del cáncer y trombosis de Viena (CATS), que es un estudio en curso prospectivo, observacional de cohortes de pacientes con cáncer de diagnóstico reciente o progresiva después de la remisión. resultado primario del estudio es la ocurrencia de TEV sintomático y de resultado secundaria es la muerte durante un máximo de seguimiento de 2 años.
Resultados
Durante una mediana de seguimiento de 706 días, 131 (7,1% ) pacientes desarrollaron TEV y 702 (38,2%) fallecieron. RDW alta (& gt; 16%) no se asoció con un mayor riesgo de TEV en la cohorte total del estudio; en la competencia de contabilidad análisis de riesgo para la muerte como variable de competir la relación subhazard univariable (SHR) fue de 1,34 (intervalo de confianza del 95% [IC]: 0,80 a 2,23; p = 0,269). Tampoco hubo una asociación significativa entre otros parámetros de glóbulos rojos y el riesgo de TEV. Alta RDW se asoció con un mayor riesgo de mortalidad en la población total del estudio (hazard ratio [HR; IC 95%]: 1,72 [1,39-2,12], p & lt; 0,001), y esta asociación persistió tras ajustar por edad, sexo, hemoglobina , leucocitos y plaquetas (HR [IC 95%]: 1,34 [1,06-1,70], p = 0,016).
Conclusiones
ADE y otros parámetros de RBC no se asociaron de forma independiente con el riesgo de TEV en pacientes con cáncer y por lo tanto no podría ser de valor añadido para estimar el riesgo de TEV en pacientes con cáncer. Pudimos confirmar que la alta ADE es un predictor independiente de mala supervivencia global en el cáncer
Visto:. Riedl J, F Posch, Königsbrügge O, Lötsch M, Reitter E-M, Eigenbauer E, et al. (2014) de distribución eritrocitaria Ancho y otros parámetros de glóbulos rojos en pacientes con cáncer: asociación con el riesgo de tromboembolismo venoso y mortalidad. PLoS ONE 9 (10): e111440. doi: 10.1371 /journal.pone.0111440
Editor: Hugo ten Cate, Maastricht University Medical Center, Países Bajos
Recibido: July 9, 2014; Aceptado: September 28, 2014; Publicado: 27 Octubre 2014
Derechos de Autor © 2014 Riedl et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos relevantes se encuentran dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este estudio fue apoyado por fondos del "Banco Nacional de Austria" (Fondo de aniversario, número de proyecto 14744) y por una beca de la "der Hochschuljubiläumsstiftung Ciudad de Viena "(http://www.oenb.at/en/About-Us/Research-Promotion/The-OeNB-Anniversary-Fund.html). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Los Viena estudio de cáncer y trombosis (CATS) fue apoyado por fondos del "Oesterreichische Nationalbank "(Fondo de aniversario, número de proyecto 14744) y por una beca de la" Hochschuljubiläumsstiftung der Stadt Wien ". Esto no altera la adhesión de los autores a PLoS ONE políticas en los datos y materiales de uso compartido.
Introducción
ancho de distribución eritrocitaria (ADE) es un parámetro del recuento sanguíneo completo (CBC) que describe la variación del tamaño de los glóbulos rojos (RBC). Se mide de forma rutinaria por la mayor parte de los modernos hemocytometers y se calcula dividiendo la desviación estándar del volumen corpuscular medio (VCM) por el respectivo MCV real, y se expresa como porcentaje. Un alto RDW representa una gran variación del volumen RBC, llamado anisocitosis, y se encuentra en condiciones con un mayor número de RBC pequeña o grande. Por lo tanto, RDW se puede utilizar para discriminar entre diferentes formas de anemia, ya que la anemia por deficiencia de hierro o anemia megaloblástica se acompañan con elevada RDW, mientras que en la talasemia RDW es generalmente normal [1] - [3]. Otros parámetros de forma rutinaria dadas por CBC que proporcionan información sobre RBC son hematocrito, concentración de hemoglobina, VCM, hemoglobina corpuscular media (MCH) y la media de la concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM).
Además del uso convencional de la ADE para discriminar entre diferentes formas de anemia, un número de estudios han sugerido que RDW podría ser un marcador potencialmente útil en una variedad de otras enfermedades, tales como la insuficiencia cardíaca [4], la fibrilación auricular [5], cáncer de pulmón [6] o trastornos inflamatorios [7] , con frecuencia asociada con un peor pronóstico. También una asociación entre la alta RDW y el riesgo de trastornos trombóticos cardiovasculares, así como con el aumento de la mortalidad en pacientes con enfermedades cardiovasculares se ha descrito [1]. Curiosamente, en un estudio basado en la población de alto RDW se informó que predisponen a la enfermedad tromboembólica venosa (ETV) [8]. Dos estudios de casos y controles se encontró un alto RDW en pacientes con trombosis venosa profunda [9], [10]. Por otra parte, el ADE alta se correlaciona con un mal resultado en los pacientes que sufrieron embolia pulmonar [11]. Por otra parte, en un meta-análisis de siete estudios basados en la comunidad de las personas mayores de alto RDW se describe a aumentar el riesgo de mortalidad [12]. En un análisis de subgrupos de este último estudio ADE también se asoció con un mayor riesgo de muerte en pacientes con cáncer.
Los estudios que han investigado otros parámetros de RBC y su asociación con el riesgo de trombosis son limitadas. En los pacientes que no tienen cáncer, se encontró una alta hematocrito estar asociado con un mayor riesgo de primera [13] y TEV recurrente [14]. niveles crecientes de VCM y HCM se asociaron con TEV en un estudio de casos y controles [9]. En pacientes con cáncer, se informó de un nivel bajo de hemoglobina a ser un factor de riesgo para el desarrollo de TEV [15].
A medida que los pacientes con cáncer tienen un alto riesgo de desarrollar TEV, una complicación que se asocia con una alta morbilidad y la mortalidad [16], un número de estudios realizados en los últimos años se han centrado en la identificación de laboratorio y parámetros clínicos asociados al riesgo de TEV. Khorana et al. desarrollado un modelo de calificación para la estratificación del riesgo de TEV en pacientes con cáncer [15], que incluye los parámetros de laboratorio de CBC (niveles de hemoglobina, recuento de leucocitos, recuento de plaquetas). Este modelo de calificación de riesgo podría ser validada en estudios posteriores [17], [18].
Mientras que los estudios anteriores indicaron que el ADE o hematocrito podrían tener un valor predictivo de riesgo de TEV en la población general [8], [ ,,,0],13] están disponibles para los pacientes con cáncer no hay datos. Por lo tanto, el objetivo fue investigar si el ADE, hematocrito y otros parámetros de glóbulos rojos se asocian con el desarrollo de TEV en pacientes con cáncer. Además, se analizó la asociación entre los parámetros de glóbulos rojos y la mortalidad en pacientes con diferentes tipos de cáncer incluidos en nuestro estudio.
Materiales y Métodos
Diseño del estudio y población de estudio
Este estudio se realizó en el marco de las del cáncer de Viena y de estudio Trombosis (CATS), un estudio prospectivo, unicéntrico en curso, estudio de cohorte observacional que se inició en 2003 en la Universidad de Medicina de Viena, Austria. Los pacientes con cáncer recién diagnosticada o progresión de la enfermedad después de la remisión se incluyen en el estudio y seguidos durante un máximo de 2 años. Métodos exactos, criterios de inclusión y exclusión de los gatos se han descrito en publicaciones anteriores [19], [20]. En resumen, los pacientes con cáncer de cerebro, mama, pulmón, superior o inferior del tracto gastrointestinal, páncreas, riñón, próstata o sistema ginecológico; sarcoma y malignidades hematológicas (linfoma, mieloma múltiple) se incluyeron en el estudio. Se excluyeron los pacientes con un evento tromboembólico o quimioterapia en los últimos tres meses, la cirugía o la radioterapia en los últimos dos semanas o anticoagulación continuo con antagonistas de la vitamina K o heparina de bajo peso molecular. Después de consentimiento informado por escrito, una entrevista estructurada sobre la historia clínica de los pacientes se realizó y se extrajo una muestra de sangre. El seguimiento se realiza regularmente, aproximadamente cada 3 meses como se describe en las publicaciones anteriores [19], [20]. El período de observación comenzó desde el momento de la toma de muestras de sangre y se prolongó durante 2 años o hasta la ocurrencia de TEV, la muerte, la pérdida de seguimiento o la revocación del consentimiento. Una vez al año, el registro de la muerte de Austria se buscó entradas sobre los participantes del estudio.
No se realizó una revisión de rutina para TEV. El diagnóstico de TEV tenía que ser confirmado por ecografía dúplex o venografía para la trombosis venosa profunda (TVP) o la tomografía computarizada o la ventilación pulmonar /perfusión explorar en busca de la embolia pulmonar (EP), respectivamente. En los pacientes que murieron durante el seguimiento, los certificados de defunción y, en caso, resultados de la autopsia disponibles fueron revisados para el diagnóstico de EP fatal
.
Hasta diciembre de 2013, 2030 pacientes habían sido incluidos en el estudio. De esta cohorte, 190 pacientes tuvieron que ser excluidos, ya sea porque no cumplían los criterios de inclusión y exclusión exactas después de re-evaluación (n = 94), o porque no hay información de seguimiento (n = 87) o sin materiales adecuados para mediciones de laboratorio estaban disponibles (n = 9)
sujetos de control sanos
Los individuos sanos (n = 25, edad media:.. 56 años [25
th-75
percentil: 46-60], 17 [68%] femenina) sin antecedentes de trombosis venosa o arterial y el cáncer de la misma región geográfica sirvieron como controles para la comparación de los parámetros de RBC /RDW
declaración de Ética
la aprobación ética para el estudio fue recibida desde el comité de ética institucional de la Universidad de Medicina de Viena y el estudio se ha llevado a cabo de conformidad con la Declaración de Helsinki.
medida del resultado del estudio
el punto final primario del estudio fue la incidencia de TEV sintomática o fatal. La medida de resultado secundaria fue la muerte por cualquier causa dentro de los 2 años después de la inclusión del estudio.
Las muestras de sangre y análisis de laboratorio de ADE
En el día de la inclusión en el estudio, se recogieron muestras de sangre venosa en Vacutainer K3 tubos de EDTA (Vacuette; Greiner Bio-One) por venopunción estéril y se analizan antes de 2 horas de muestreo. RBC parámetros fueron determinados de manera rutinaria usando un analizador hematológico Sysmex XE-2100. Se utilizó RDW-CV (coeficiente de variación) para todos los análisis en el estudio actual. RDW-CV se calculó automáticamente dividiendo la desviación estándar de la MCV a través de la MCV real, multiplicada por 100. Esto permite que la ilustración de la variación de tamaño de tamaño de las células rojas de la sangre alrededor de su tamaño medio (es decir, alrededor de la MCV), expresado como porcentaje. El rango de referencia para RDW-CV en el laboratorio de rutina del Hospital General de Viena, de la Universidad de Medicina de Viena se basa en la evaluación de este parámetro en la población local normal y saludable de acuerdo con procedimientos estandarizados. El rango de referencia de ADE en nuestro hospital es del 11% -16%
El análisis estadístico
Los análisis estadísticos se realizaron con SPSS (versión 21.0 de Windows, Armonk, Nueva York: IBM Corp.)., STATA (Windows Versión 12.0, Stata Corp, TX, EE.UU.), y R (Windows Versión 3.0.2., R Development Core Team). Las variables continuas se resumieron con la mediana y el rango intercuartílico (RIC), y las variables categóricas mediante frecuencias absolutas y porcentajes. La correlación entre las variables continuas se evaluó mediante el coeficiente de correlación de Spearman. Se utilizó la prueba de Kruskal-Wallis para probar las diferencias en las variables continuas entre los diferentes tipos de tumores. Se utilizó la prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney para analizar las diferencias en las variables continuas entre pacientes y controles sanos y entre pacientes con diferentes etapas del cáncer.
La mediana de supervivencia se calculó utilizando el método de Kaplan-Meier inverso. funciones de incidencia acumulada (CIFS) para el riesgo de TEV con las estimaciones puntuales e intervalos de confianza del 95% se calcularon de manera no paramétrica usando los estimadores propuestos por Marubini & amp; Valsecchi, y Choudhury, respectivamente (implementado en conjunto stcompet de Stata). La muerte-de-cualquier-causa fue incorporado como el caso de la competencia de interés en todos los siguientes cálculos CR. FIC entre los pacientes con alto y bajo la línea de base ADE se compararon mediante la prueba de Gray (paquete CumIncidence en I). modelos de riesgos proporcionales de subdistribución de regresión univariable y multivariable para competir datos de riesgo de acuerdo con Fine y Gray [21] fueron utilizados para modelar el riesgo de TEV. Los análisis de regresión de riesgos competir multivariable compone la variable de interés principal (RDW u otros parámetros de RBC), ya sea analizada como una variable continua o dividida en cuatro grupos de acuerdo con los cuartiles de la variable en la población de estudio correspondiente, y también las siguientes variables compone : en el primer modelo se ajustó por edad y sexo, en el segundo modelo para la edad, el sexo y los diferentes grupos de tumores (dividido en tumores sólidos localizados, tumores sólidos con metástasis a distancia, tumores cerebrales y cáncer hematológico); en el tercer modelo se ajustó por edad, sexo y el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESA) durante el período de un mes antes hasta 3 meses después de la entrada en el estudio; y el cuarto modelo se ajustó por edad, sexo, nivel de hemoglobina, recuento de leucocitos y recuento de plaquetas. compañeros de las variables continuas se centran en la mediana (edad, hemoglobina). Para permitir la ilustración con curvas de incidencia acumulada, definimos 2 grupos de pacientes con alto o no elevada ADE. El punto de corte para esta variable categorizada se fijó en el 16%, que es el límite superior del rango de referencia para el ADE (rango de referencia: 11% -16%). En la rutina de laboratorio de nuestro hospital
Univariable y multivariable modelos de regresión de Cox se utilizaron para evaluar la influencia de RDW y otros parámetros de RBC en la supervivencia global. La muerte de cualquier causa fue considerado como el evento de interés. Los datos fueron censurados al final del período de estudio (después de dos años) o pérdida durante el seguimiento. Los modelos de regresión multivariable de Cox comprendían las mismas variables que los análisis de regresión de riesgos en competencia descrito anteriormente. Para la visualización de las probabilidades de supervivencia en pacientes con alto o no elevada ADE, se utilizaron las curvas de Kaplan-Meier, tomando de nuevo el ADE & gt;. 16% como el límite para la categorización
Dos caras p
-
valores de menos de 0,05 se considera estadísticamente significativo. se realizó ningún ajuste para la multiplicidad. El supuesto proporcionales (sub) peligros se examinó tanto para los modelos de mortalidad TEV y mediante la instalación de una interacción entre cada variable de interés y el logaritmo natural del tiempo de seguimiento continuo. No se observó ninguna evidencia de interacciones entre las variables del estudio
Resultados
Población de estudio
La Tabla 1 muestra las características detalladas de los pacientes incluidos en el estudio (n = 1840.; 843 [45,8%] femenina y masculina 997 [54,2%]). La edad media de la población total del estudio fue de 62 años (25
th-75
percentil: 52-68). Un tumor sólido fue diagnosticada en 1286 (69,9%) pacientes, 245 pacientes (13,3%) tenían un tumor cerebral (glioma de grado alto, principalmente) y 309 (16,8%) tenían una enfermedad maligna hematológica (linfoma o mieloma múltiple). Veinticinco individuos sanos (edad media: 56 años [25
th-75
percentil: 46-60], 17 [68%] femenina) de la misma región geográfica sirvieron como controles
los eventos tromboembólicos y muerte durante el período de observación
durante una mediana de seguimiento de 706 (IC del 95%: 653-730) días, 131 (7,1%) pacientes desarrollaron TEV y 702 ( 38,2%) murieron. características detalladas de estos pacientes se enumeran en la tabla 1. En general, 53 pacientes tenían una TVP aislada de la extremidad inferior, un 53 PE aislado, 7 TVP combinado de la extremidad inferior y PE; 4 pacientes cada uno tenía una trombosis ya sea de la vena portal o en la vena yugular; 6 pacientes tenían una TVP aislada de la extremidad superior, y 1 paciente cada uno tenía una trombosis venosa del seno, la TVP de la extremidad y la vena portal trombosis inferior combinada, combinada PE y TVP de la extremidad superior o una trombosis de la vena cava inferior. En 4 casos de PE fue fatal (3,1% de eventos de TEV).
La probabilidad acumulada de TEV en la población total del estudio fue de 5,3% después de 6 meses, un 6,5% después de un año y un 7,4% después de dos años. La probabilidad acumulada de supervivencia fue del 87,7% después de 6 meses, el 74,2% después de un año y el 58% después de dos años.
Distribución de ADE y otros parámetros de glóbulos rojos en la población total del estudio
La mediana de ADE (%) de la cohorte total del estudio fue de 13,8 (25
th-75
percentil: 13,1 a 14,6). RDW niveles difieren significativamente entre los distintos grupos de diferentes tipos de tumores (p & lt; 0,001). Se registraron las mayores valores de la mediana RDW en pacientes con colorrectal (14,2 [13,4-15,3]) y el cáncer gástrico (14,2 [13,6-15,2]). Los pacientes con tumores sólidos y metástasis a distancia tenían una mediana RDW significativamente más altos que aquellos con tumores localizados sólidos (14,1 [13.3-15.1] vs. 13,6 [13-14.2], p & lt; 0,001). Distribución de ADE y otros parámetros de RBC en nuestra población de estudio se indica en la Tabla 1.
Hubo un débil para correlación moderada entre ADE y los otros parámetros medidos por RBC CBC: hemoglobina (r = -0.41, p & lt; 0,001), recuento de eritrocitos (r = -0,18, p & lt; 0,001), el hematocrito (r = -0,33, p & lt; 0,001), volumen corpuscular medio (MCV; r = -0,23, p & lt; 0,001), hemoglobina corpuscular media (MCH; r = -0,40, p & lt; 0,001) y la media de la concentración de hemoglobina corpuscular (MCHC; r = -0,47, p & lt; 0,001). Además, se analizó la correlación entre ADE y PCR. Los datos sobre los niveles de PCR estaban disponibles en 1533 pacientes del estudio (83% de la población total del estudio). Se observó una correlación débil entre el PSR y PCR (r = 0,213, p & lt; 0,001).
En total, 188 pacientes (10,22% de la cohorte total del estudio) tuvieron un ADE por encima del rango de referencia superior de nuestros hospitales de laboratorio de rutina (& gt; 16%). Los 188 pacientes con RDW & gt; 16% también tenían niveles más bajos de hemoglobina media, mediana y menor hematocrito una eritrocitos menor recuento en comparación con los pacientes con niveles normales de RDW. los números detallados se encuentran en la Tabla S1. Por otra parte, los pacientes con RDW & gt; 16% fueron más frecuentemente tomando AES y la terapia suplementaria de hierro en comparación con los pacientes que tenían niveles más bajos de RDW (AES: 20 [10,6%] frente a 34 [2,1%]; p & lt; 0,001; la terapia suplementaria de hierro: . 12 [6,4%] frente a 12 [0,7%]; p & lt; 0,001)
Los pacientes con cáncer tenían niveles significativamente más altos de RDW en comparación con los controles sanos (mediana RDW: 13,8 [25
th-75
percentil:. 13,1-14,6] frente a 13,0 [12,5-13,4], p & lt; 0,001)
ADE, otros parámetros de glóbulos rojos y el riesgo de TEV en el total de la cohorte de estudio
la asociación entre el ADE u otros parámetros de glóbulos rojos y el riesgo de TEV se calculó utilizando modelos de riesgos proporcionales de distribución secundaria (basado en el análisis de riesgos en competencia) con el fin de ajustarse a la muerte como un factor que compite por la ocurrencia de TEV. La relación subhazard univariable (SHR) para la ocurrencia de TEV fue de 1,03. (IC del 95%: 0,94 a 1,14; p = 0,478) por cada 1% de aumento en el ADE
Los pacientes se dividieron en 2 grupos para comparar los pacientes con alto RDW (valor de corte se fijó en & gt; 16%, que es el límite superior del rango de referencia para el ADE [intervalo de referencia: 11% -16%] de laboratorio de rutina de nuestro hospital) para los que tienen un RDW inferior (≤16% ). Los pacientes con alto RDW (n = 188, 10,2% de la población total del estudio) tenían un riesgo similar de desarrollar TEV que los pacientes con menor ADE; el univariable SHR fue de 1,34 (IC del 95%: 0,80 a 2,23; p = 0,269). En diferentes análisis multivariable, incluyendo las variables edad y sexo, grupo tumoral (tumor sólido localizado frente a tumores sólidos con metástasis a distancia frente a [tumor cerebral o cáncer hematológico] no clasificable), el uso de la ESA (durante el período de un mes antes hasta 3 meses después de la entrada en el estudio), el nivel de hemoglobina, recuento de leucocitos, recuento de plaquetas también se observó ninguna asociación significativa entre la alta ADE y un mayor riesgo de tromboembolismo venoso (los datos se muestran en la tabla 2). En pacientes con alto RDW, la probabilidad acumulada de TEV fue de 7,5% después de 6 meses, un 8,7% después de un año y un 9,3% después de dos años en comparación con los pacientes con un RDW inferior con una probabilidad de 5.0% después de 6 meses, un 6,2% después de un año y un 7,2% después de dos años en aquellos pacientes que tenían una menor RDW (p test de Gray = 0,267; Figura 1).
en la competencia de análisis de riesgos (que representa la muerte de cualquier causa), la probabilidad de TEV no fue significativamente diferente entre los pacientes con alto RDW (& gt; 16%) y los pacientes con RDW no elevados (prueba de Gray p = 0,267). Los números entre paréntesis indican el número de eventos de TEV en el período de grupo y hora respectiva.
Por otra parte, también la asociación entre otros parámetros RBC (recuento de eritrocitos, hematocrito, hemoglobina, VCM, HCM, CHCM se analizó) y el riesgo de TEV. No se observó una asociación significativa entre estos parámetros y riesgo de TEV, ni cuando se analizaron como variables continuas, ni cuando se analizaron como variables categorizadas según cuartiles de los respectivos parámetros de la población total del estudio (Tabla 2). Dado que se ha encontrado niveles bajos de hemoglobina a ser un factor de riesgo de TEV en los estudios previos y se incorporó en el Khorana-Score [15], se dividió a los pacientes en dos grupos, de acuerdo con sus niveles de hemoglobina (Basado en el Khorana-Score la línea de corte se fijó en & lt; 10 g /dl). También en este análisis, los niveles de hemoglobina no se asociaron con riesgo de TEV (los datos no se muestran, pero se pueden proporcionar a petición).
ADE, otros parámetros de glóbulos rojos y el riesgo de TEV en los subgrupos de pacientes con cáncer
a medida que nuestra población de estudio consiste en un grupo muy heterogéneo de pacientes con diferentes tipos de cáncer, incluyendo tumores hematológicos o tumores cerebrales, se realizó un análisis de subgrupos de pacientes con tumores sólidos solamente. En este subgrupo de alto RDW se asoció con un aumento del 80% en el riesgo de TEV en comparación con bajar RDW (SHR [IC del 95%]: 1,80 [0,99-3,26], p = 0,053). Sin embargo, en el análisis multivariable (ajustando por las mismas variables que en nuestros análisis llevados a cabo en la cohorte total del estudio) no se observó una asociación significativa entre el ADE y el riesgo de TEV (los datos se muestran en la tabla 3). La probabilidad acumulada de TEV en pacientes con alto RDW fue del 8,3% después de 6 meses, el 10,0% después de un año y el 11,0% después de dos años en comparación con el 4,5%, 5,5% y 6,4%, respectivamente, en los pacientes que tenían un RDW inferior ( test, p = 0,051 de Gray;. Figura 2)
La probabilidad de TEV fue mayor en los pacientes con alto RDW (& gt; 16%) en comparación con los pacientes con menor RDW (prueba de Gray p = 0,051). Los números entre paréntesis indican el número de eventos de TEV en el período de grupo y hora respectiva.
El aumento de los niveles de hemoglobina, VCM y HCM se asociaron con un menor riesgo de TEV en univariable y también en algunos análisis multivariable. Sin embargo, estas asociaciones no permanecieron estadísticamente significativa después del ajuste por grupo tumor u otros parámetros de CBC (hemoglobina, recuento de leucocitos, recuento de plaquetas) en los análisis multivariables (Tabla 3). No se observó una asociación significativa del recuento de eritrocitos, hematocrito o MCHC con el riesgo de TEV, ni cuando se analizaron como variables continuas, ni cuando se analizaron como variables categorizadas de acuerdo con los cuartiles de los respectivos parámetros (Tabla 3).
Además, se analizaron RDW y otros parámetros de RBC en los subgrupos de pacientes con diferentes sitios de tumor (cerebro, mama, pulmón, colon, páncreas o linfoma [análisis de otros sitios de tumor no era posible debido al número limitado de pacientes y /o eventos trombóticos en estos subgrupos, respectivamente]). No se encontró asociación significativa entre los parámetros de RBC y el riesgo de TEV en estos subgrupos (los datos no se muestran, pero se puede proporcionar a petición).
ADE, otros parámetros de glóbulos rojos y el riesgo de mortalidad en pacientes con cáncer de
el aumento de ADE se asoció con un aumento significativo del riesgo de mortalidad; la razón de riesgo (HR) por aumento del 1% de ADE fue de 1,11 (IC del 95%: 1.8 a 1.15, p & lt; 0,001). Para otros análisis, los pacientes se dividieron de nuevo en dos grupos para comparar pacientes con alto RDW (& gt; 16%) a los que tienen RDW no elevados (≤16%). Alta RDW se asoció con un mayor riesgo de mortalidad (HR [IC del 95%]: 1,72 [1,39-2,12], p & lt; 0,001). En el análisis multivariable, ajustado por edad, sexo, grupo tumoral (tumor sólido localizado frente a tumores sólidos con metástasis a distancia frente a [tumor cerebral o cáncer hematológico] no clasificable), el uso de la ESA, el nivel de hemoglobina, recuento de leucocitos o de plaquetas, se atenuó el impacto de ADE en la mortalidad. Sin embargo, en todos los modelos multivariables alto RDW se asoció con un aumento significativo del riesgo de mortalidad (Tabla 4)
La probabilidad acumulada de supervivencia en pacientes con alto RDW (& gt; 16%). Fue de 78.5% después de 6 meses, el 66,2% después de un año y el 41,3% después de dos años. En comparación, los pacientes con niveles RDW no elevados tenían una probabilidad de supervivencia acumulada de 88,7% después de 6 meses, el 75,1% después de un año y el 66,2% después de dos años (log-rank p & lt; 0,001; Figura 3).
las tasas de supervivencia fueron significativamente más bajos en pacientes con alto RDW en comparación con aquellos con una RDW no elevados (p & lt; 0,001). Los números entre paréntesis indican el número de muertes en el periodo de tiempo respectivo grupo y.
Las asociaciones de otros parámetros de RBC con riesgo de mortalidad en la cohorte total del estudio se muestran en la tabla 4. Los niveles más altos de recuento de eritrocitos, hematocrito, hemoglobina, HCM y CHCM se asociaron con un menor riesgo de mortalidad (Tabla 4).
Discusión
En este estudio de cohorte prospectivo, observacional de pacientes con diversos tipos de cáncer que no lo hicimos observar una asociación independiente entre el ADE u otros parámetros de RBC (recuento de eritrocitos, hematocrito, hemoglobina, MCV, MCH, MCHC) y el riesgo de TEV futuro. A medida que nuestra población de estudio consiste en un grupo muy heterogéneo de pacientes con cáncer, incluyendo pacientes con neoplasias hematológicas y los pacientes con tumores cerebrales malignos, se realizó un análisis de subgrupos de tumores sólidos solamente. En este grupo de pacientes, elevado RDW (& gt; 16%) se asoció con un riesgo 80% mayor de TEV en comparación con los pacientes con RDW no elevados. Sin embargo, esta asociación sólo fue significativa en el límite y no se impuso después de ajustar por edad, sexo, grupo de tumores, el uso de la ESA o de otros parámetros del CBC. Además, los niveles más altos de hemoglobina, VCM y HCM se asociaron con un menor riesgo de TEV en pacientes con tumores sólidos en algunos análisis; Sin embargo, ninguna de estas asociaciones se mantuvo estadísticamente significativa en el análisis multivariable.
Nuestros resultados están en contraste con estudios previos, que habían demostrado que la alta ADE [8] y también hematocrito alto [13] están asociados con un mayor riesgo de TEV en la población general. Sin embargo, nuestros resultados podrían, de hecho, no ser conflictiva, después de todo, ya que nuestra cohorte de estudio consta de pacientes con cáncer, siendo estos pacientes, ya sea excluido [8] o subrepresentados (sólo el 23% de los eventos de TEV se relaciona con el cáncer) en la mencionada estudios [13]. Aunque informado en estudios anteriores [15], no se observó una asociación entre los niveles de hemoglobina y riesgo de TEV asociada al cáncer. Un bajo nivel de hemoglobina fue incorporado en el Khorana-Score para la evaluación del riesgo de TEV en pacientes con cáncer [15]. Se da Sin embargo, en esta anotar un punto por la presencia de bajos niveles de hemoglobina y /o el uso de la ESA; y el uso de la ESA se sabe para llevar a un alto riesgo de trombosis [22], [23]. ESA fueron sólo muy raramente utilizado en nuestra población de estudio (sólo el 2,9% de los pacientes del estudio estaban usando ESA), en contraste con las cohortes en los que se estableció el Khorana-Score (en estas cohortes de casi un tercio de los pacientes recibieron ESA), que podría explicar en parte las discrepancias entre los estudios. En nuestro estudio de ajuste para el uso de la ESA no influyó en la asociación de los parámetros de RBC con riesgo de TEV.
Los glóbulos rojos son los principales constituyentes de coágulos sanguíneos venosos [24] y los datos experimentales indican que no sólo son inactivos, célula al azar material atrapado durante la coagulación, pero también podría participar activamente en la formación de trombos [25], [26]. RBC tiene un impacto en la viscosidad de la sangre, liberan factores pro-procoagulantes y pueden exponer a la fosfatidilserina en su superficie y por lo tanto promover la activación de la coagulación [25]. Sin embargo, si existe un vínculo biológico directo entre RBC y TEV o si han alterado los parámetros de RBC representan marcadores de enfermedades concomitantes asociados con el riesgo de TEV, tales como la inflamación, es aún desconocido [1].
Las alteraciones de ADE están relacionadas con la reducción de la supervivencia de glóbulos rojos o de la eritropoyesis perturbado. Se sabe que los estados inflamatorios y liberación de citoquinas inflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF) o la interleucina-6, interrumpen la eritropoyesis [27], [28]. Por lo tanto, RDW está estrechamente relacionado con una variedad de condiciones, tales como anemia, la inflamación, el estrés oxidativo o la malnutrición [12]. A medida que estas condiciones se encuentran en todo frecuencia en los pacientes con cáncer, creemos que un cambio en el ADE es probablemente más débil factores de riesgo de TEV en pacientes con cáncer que otros parámetros que reflejan mejor las condiciones específicas hypercoagulatory. Los pacientes con cáncer representan un grupo de pacientes con alto riesgo de TEV que llegan hasta el 20% por año [29]. Este alto riesgo trombótico es mediada y modulada por una multitud de factores, tales como la biología del tumor [30], cáncer de propagación [31], la presencia de venas varicosas [32] o diferentes modalidades de tratamiento [33]. la biología del tumor en sí parece tener una influencia importante en el riesgo de TEV, como el tipo de cáncer, grado histológico y el estadio de la enfermedad del cáncer han sido encontrados a ser factores de riesgo para el cáncer asociado a TEV [34]. La debilidad de los factores de riesgo de TEV que se encuentran en individuos sanos pueden, por tanto, sólo tienen una única influencia menor sobre el riesgo de TEV total en pacientes con cáncer [35]
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Como segundo hallazgo de nuestro estudio confirma los resultados de investigaciones previas que muestran que el alto RDW se asocia con un mayor riesgo de mortalidad [12]. Por cada aumento del 1% en ADE, el riesgo de mortalidad aumentó en un 11%. ADE fue mayor en pacientes con tumores sólidos que tenían metástasis que en aquellos con tumores localizados, un hallazgo que es coherente con un informe anterior en pacientes con cáncer de pulmón [6]. Para dar cuenta de este hallazgo ajustamos por el estadio del tumor en nuestro modelo multivariable y todavía se observó una asociación independiente entre la alta PSR y aumento de la mortalidad.