Extracto
Antecedentes
componente familiar se calcula que representa aproximadamente el 10% de cáncer de ovarios. Sin embargo, el modo de herencia de cáncer de ovario sigue siendo poco conocida. El objetivo de este estudio fue investigar el modelo de herencia que mejor se ajusta al patrón de transmisión observada de cáncer de ovario entre 7669 miembros de 1919 genealogías determinadas mediante probandos del Registro de Cáncer Gilda Radner familiar de ovario en el Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, Nueva York.
Metodología /Principales conclusiones
Uso del Análisis estadístico programa de epidemiología genética para, se llevó a cabo el análisis de segregación compleja de la condición de afecto de cáncer de ovario por diferentes modelos basados en la hipótesis genética de ajuste regresivas logística multivariante. Se evaluó la probabilidad de esporádica gen, mayor, del medio ambiente, en general, y seis tipos de modelos mendelianos. Bajo la hipótesis de cada modelo, también estima que la frecuencia del alelo de susceptibilidad, las probabilidades de transmisión para el alelo de susceptibilidad, línea base de susceptibilidad y las estimaciones de asociación familiar. Las comparaciones entre los modelos se llevaron a cabo utilizando ya sea máxima probabilidad prueba de razón en el caso de los modelos jerárquicos, o el criterio de información de Akaike para los modelos no anidados. Cuando se evaluó contra modelo esporádica y sin asociación familiar, el modelo con ambos padres e hijos y asociación residual sib-sib no podía ser rechazada. Del mismo modo, el modelo dominante mendeliana que incluía asociación familiar residual proporcionó el mejor ajuste para la herencia de cáncer de ovario. La frecuencia de los alelos enfermedad que se estima en el modelo dominante fue de 0,21.
Conclusiones /Importancia
Este informe proporciona soporte para un papel en la susceptibilidad genética al cáncer de ovario con un componente importante autosómica dominante. Este modelo no excluye la posibilidad de herencia poligénica de los efectos combinados de múltiples alelos de susceptibilidad baja penetrancia segregar dominantemente
Visto:. Tayo BO, DiCioccio RA, Liang Y, Trevisan M, Cooper RS, Lele S, et al . (2009) Complejo análisis de la segregación de las genealogías del Registro de Cáncer de ovario familiar Gilda Radner revela evidencia de mendeliana dominante de herencia. PLoS ONE 4 (6): e5939. doi: 10.1371 /journal.pone.0005939
Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 9 Marzo, 2009; Aceptado: 19-may de 2009; Publicado: 17 Junio 2009
Derechos de Autor © 2009 Tayo et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Esta investigación fue apoyado, en parte, por la subvención del NCI Soporte Centro de cáncer Roswell Park Cancer Institute (CA016156); el Instituto de Investigación del Cáncer Grupo de Trabajo cáncer de ovario Grant (KO); y la Iniciativa de la metástasis del cáncer de Hilton-Ludwig del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer (KO). Algunos de los resultados de este trabajo fueron obtenidos mediante el paquete de software S.A.G.E., que es apoyado por un Servicio de Salud Pública de Recursos Grant EE.UU. (RR03655) desde el Centro Nacional de Recursos para investigación. Los proveedores de fondos no tiene función alguna en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
establecen los factores de riesgo genético para el cáncer de ovario epitelial (EOC) incluyen la presencia de una mutación heredada en uno de los cuatro genes de susceptibilidad al cáncer de ovario, BRCA1, BRCA2, MSH2 o MLH1 [1] - [6]. Sin embargo, no todas las familias con un historial de cáncer de ovario serán portadores de cualquiera de estos genes y, en aquellas familias mutación positiva, en promedio, sólo la mitad de las mujeres en situación de riesgo serán portadores. En un esfuerzo para entender el papel de los factores genéticos en la etiología del cáncer de ovario, varios estudios se han realizado en diferentes poblaciones humanas [1], [5], [7] - [18]. Estos estudios variaron de genéticos análisis epidemiológicos y de segregación [8], [14] que investigan mutaciones en genes específicos de la genética molecular [10], [11], [13], [17], con el riesgo y los análisis de supervivencia [5], [12], [18] entre las familias y las genealogías con familiares afectados. A pesar de estos estudios, el modo de herencia de la susceptibilidad a cáncer de ovario no se entiende completamente. En un estudio reciente, los miembros de 283 familias con cáncer de ovario epitelial del Reino Unido (UK) y Estados Unidos (EEUU) fueron seleccionados para la codificación de la secuencia de cambios y grandes alteraciones genómicas (reordenamientos y supresiones) en los genes BRCA1 y BRCA2 [19] . De las mutaciones deletéreas identificadas en las familias, 37% y 9% fueron encontrados en los genes BRCA1 y BRCA2, respectivamente. Por otra parte, la detección de mutaciones MLH1, MSH2 y en 77 casos de cáncer de ovario familiar, que previamente resultados negativos para las mutaciones BRCA1 y BRCA2, reveló 2 casos con mutaciones MSH2 y ninguno con una mutación MLH1 [20]. Si bien estos resultados indican que el BRCA1, BRCA2 y MSH2 son importantes genes de susceptibilidad para el cáncer de ovario, también es evidente que puede existir gen (s) otra susceptibilidad.
El análisis de segregación es a menudo un punto de partida para la genética basada en la familia el estudio de enfermedades humanas complejas [21]. Ayuda a evaluar la forma genética posible de la segregación de la enfermedad mediante el examen de modelos matemáticos basados en la hipótesis pertinentes. Una de las ventajas de análisis de segregación es que no requiere estrictamente disponibilidad de marcadores genéticos en los participantes del estudio. Los resultados de los análisis de segregación a menudo se utilizan para formular hipótesis de investigación a medida sobre la enfermedad bajo investigación, y /o para decidir sobre el tipo de esfuerzos de investigación sobre la enfermedad. Por lo tanto, este estudio se llevó a cabo para evaluar los tipos de dependencia familiar de cáncer de ovario, para investigar una posible evidencia de transmisión del principal gen (s) para el cáncer de ovario; y para determinar el mejor modo de transmisión para tal gen principal (s) en nuestros datos en 1919 pedigríes de la Radner familiar Registro de Cáncer de Ovario Gilda (GRFOCR). Este estudio tenía por objeto proporcionar datos sobre la naturaleza de la función genética en el patrón familiar aparente de susceptibilidad al cáncer de ovario en esta población de estudio.
Resultados
Características de los miembros GRFOCR
la Tabla 1 muestra la distribución de los tipos de relaciones y el número total de sujetos de estudio incluidos en este estudio. 7669 del número total de individuos en los datos, 6213 eran hembras y machos 1456. De las 6213 mujeres, 3802 y 2253 se vieron afectados no afectado, mientras que la condición de afecto para 158 hembras era desconocido. Las personas con la condición de afecto desconocido se mantuvieron en los datos para establecer relaciones dentro de las genealogías, pero no se utilizaron en el análisis porque sus valores se fenotipo definido como perdidos. En general, los datos se compone de 15336 pares de padres e hijos, 4825 diferentes pares de hermanos desglosados a la hermana-hermana (n = 2900), hermana-hermano n = 1543), hermano-hermano (n = 382), y los medios hermanos (n = 8) pares (Tabla 1). En las categorías relativas de segundo y tercer grado, hubo 9742 grandparental, 2709 paternal y 4 pares de primos. El número de generaciones por pedigrí varía de 2 a 5 generaciones (Figura 1), que parecen dar cuenta de la amplia gama de número de familias nucleares por pedigrí y la distribución de los bits del vector de herencia visto en los datos (Figura 2). Entre los pares de relación, había 1.062 padre /descendencia, 935 hermana /hermana, 2 medios hermanos, 161 y 272 de los abuelos paternal concordantes para el cáncer de ovario (Tabla 2).
El BRCA1, se informó recientemente el estado de mutación BRCA2, MSH2, MLH1 y de un subconjunto de miembros GRFOCR [19], [22]. En 137 familias GRFOCR, la frecuencia de las mutaciones BRCA1 y BRCA2 fue del 39%. En 77 de estas familias negativos para una mutación BRCA1 o BRCA2, la frecuencia de mutación MSH2 o MLH1 fue del 2,6% y 0%, respectivamente. Estos resultados confirman que el BRCA1, BRCA2, MSH2 y MLH1 mutaciones no tienen plenamente en cuenta la predisposición familiar al cáncer de ovario.
análisis de segregación indicar evidencia de la transmisión familiar de un gen importante en la EOC
La estimaciones de los parámetros y estadísticas de prueba a partir de los análisis de segregación compleja se presentan en la Tabla 3. Todos los análisis se limita a las hembras mediante el establecimiento de la penetrancia (la probabilidad de que se verá afectado un individuo) para los hombres iguales a cero. Para tener en cuenta la presencia de otros tipos de cáncer de interés, hemos incorporado en nuestros modelos de covarianza adicional, sino porque sólo había unas pocas personas con estos otros tipos de cánceres, la inclusión o exclusión de la covariable no tuvo efecto sobre los modelos (datos no mostrado). Esta covariable fue eliminado posteriormente de todos los análisis reportados en este estudio
Para determinar el apoyo a la asociación familiar o residual de los datos, en primer lugar, se compararon tres modelos esporádicos, cada uno de diferente tipo que tiene de asociación familiar -. Progenitor -offspring, hermano o ambos padres e hijos y entre hermanos. El modelo con ambos padres e hijos y hermanos asociación residual equipado los datos mejor que cualquiera de los otros dos (resultados no mostrados). En segundo lugar, se comparan después con un modelo esporádica y sin parámetro de asociación residual (modelo 1) con el modelo que incluía tanto esporádica descendencia y hermanos asociación residual (modelo 2). El modelo con asociación familiar equipado de manera significativa los datos mejor que el que no tiene (Modelo 2 vs 1,), proporcionando así apoyo a la existencia de asociación familiar en los datos y la justificación para la estimación de los parámetros de asociación familiar en los modelos posteriores.
a continuación, se prueba la hipótesis de ningún gen importante comparando el modelo esporádica 2 (esporádico con FA) con el modelo general o completa (modelo 12). El modelo esporádica fue rechazado fuertemente (), lo cual apoya la existencia de un gen mayor. La hipótesis de un gen principal solamente se ensayó mediante la comparación de modelo 3 y modelo 12. Una vez más, la hipótesis de un gen importante solamente fue rechazado (). Para investigar la posible transmisión del gen principal, la hipótesis de "no transmisión de tipo específico" se evaluó comparando el modelo ambiental (modelo 10) en el que los parámetros de transmisión se ven limitados igual al alelo de frecuencia, con el modelo general (modelo 12) en que se estimaron de transmisión y parámetros de frecuencia de alelos. Esta hipótesis de no-transmisión de tipo específico también fue rechazado (Modelo 10 vs. 12:). El rechazo del modelo del medio ambiente es una indicación de transmisión de los principales tipos específicos de genes.
Para establecer la evidencia de segregación de principal gen (s), la hipótesis de la transmisión mendeliana debe dejar de ser rechazado, además de rechazo de ambas hipótesis de "ningún efecto importante" y "no hay transmisión de efecto importante" [23], [24]. Dado que se han cumplido los dos últimos criterios, la hipótesis de la "transmisión mendeliana" fue, por tanto, a prueba mediante la comparación de todos los diferentes tipos de modelos mendelianos (Modelos 4-9) con el modelo general. El modelo mendeliano dominante (5 modelo) no podía ser rechazada (), proporcionando así evidencia de apoyo para la transmisión de los principales genes con una frecuencia del alelo de susceptibilidad de 0,21.
EOC segrega de forma mendeliana dominante
a fin de determinar si las probabilidades de transmisión del gen importante en las características coincidan con el modo mendeliana, se comparó el modelo en el que sólo se estimó el (modelo 11) con el modelo dominante mendeliana. Los valores criterio de información de Akaike (AIC) indican que el modelo dominante es un mejor modelo de ajuste (Modelo 5 (AIC = 5.627,23) vs. Modelo 11 (AIC = 5.760,38)). Debido a que se conocen las mutaciones BRCA1, BRCA2, MSH2, MLH1 y estar asociado con un riesgo elevado de cáncer de ovario y se transmiten de forma autosómica dominante, se investigó si la evidencia observada de herencia dominante fue impulsado por una sola o múltiples loci. Usando el modelo mendeliano dominante, hemos montado varios modelos mixtos poligénicas con un parámetro para variar el número de loci. El valor de AIC para el modelo mendeliano dominante asumiendo tres loci poligénica era el más pequeño (6.413,02) en comparación con los otros modelos que asumen dos (AIC = 6.441,18) o cuatro (AIC = 6.424,61) loci poligénica. Por lo tanto, no es improbable que el modo observado consiste en la herencia poligénica de los efectos combinados de múltiples alelos de susceptibilidad baja penetrancia segregar dominante. Los resultados de este estudio brindan evidencia de la función genética en la etiología del cáncer de ovario, mostrando soporte para el modo dominante de la segregación mendeliana de la susceptibilidad a cáncer epitelial de ovario.
Discusión
Se presentan aquí resultados Por a partir del análisis de segregación compleja de la susceptibilidad al cáncer de ovario. Se analizaron 1919 genealogías derivados de la Radner familiar Registro de Cáncer de Ovario Gilda (anteriormente conocido como el Registro de Cáncer de ovario familiar) en el Instituto del Cáncer Roswell Park (RPCI), Buffalo, Nueva York, EE.UU.. Cada pedigrí se determinó a través de probandos afectados y debido a los criterios de inclusión discutidos en detalle en virtud de los materiales y métodos anteriores, la muestra era un poco más enriquecida con los individuos afectados, posiblemente, más de lo que habría sido visto en las muestras no seleccionadas. En este estudio, se restringió el análisis a los miembros femeninos de pedigrí ya que el cáncer de ovario no se produce en los hombres. Para lograr este análisis restrictivo, se trataron todos los varones como no afectada y después fijar la penetrancia de la susceptibilidad al cáncer de ovario como cero para los hombres. Para evaluar la hipótesis de no asociación familiar, se comparó la probabilidad de que el modelo esporádica y sin componentes familiares con aquella en la que los parámetros para ambos padres e hijos y sib-sib se estimaron. Dado que el análisis se limita sólo a las mujeres, los parámetros de la descendencia de padres y sib-sib se interpretan como madre e hija y hermana-hermana, respectivamente. El modelo con los parámetros de asociación familiar proporciona ajuste mejor que su contraparte que no incluya componentes asociación familiar. El mejor ajuste del modelo proporciona por tanto evidencia de asociación familiar en la susceptibilidad al cáncer de ovario
También investigó el modo de herencia de la susceptibilidad al cáncer de ovario.; si era esporádica, ambientales o mendeliana. Aunque la agregación observada de la condición de afecto en los puntos de datos a asociación familiar y es consistente con una base de herencia, tuvimos que evaluar todos los modelos genéticos relevantes posibles para determinar el modo más probable de herencia. Se estimó la frecuencia de los alelos de la enfermedad junto con los parámetros de sensibilidad y de transmisión en función de hipótesis específica para los modelos. Debido a que todos los modelos basados en la hipótesis eran jerárquicas en el ajuste, ya que se anidan en el modelo más general, basamos nuestras inferencias estadísticas en la prueba de razón de verosimilitud. Nuestros datos indican que (i) el modelo esporádica de la segregación de un gen importante con asociación familiar debe ser rechazado si se compara a lo general con el componente familiar (ii) la hipótesis de la transmisión mendeliana debe ser aceptada en favor de la transmisión general y (iii ) la hipótesis de no transmisión de un gen principal debe ser rechazado si se compara con la transmisión general. Hemos demostrado que tanto el (sin modelo de transmisión) esporádica y ambiental fueron rechazadas con los valores de p y mucho menos de 0,001, mientras que el modelo mendeliana autosómica dominante no puede ser rechazada en contra del modelo más general (Tabla 3).
en un estudio previo, el análisis de segregación de cáncer de ovario familias de alto riesgo 112 encontró que las mutaciones BRCA1 /2 representaron sólo alrededor de la mitad de cáncer de ovario familiar (5). Sin embargo, hubo poca evidencia de que otros principales genes de susceptibilidad al cáncer de ovario de alta penetrancia explican el cáncer de ovario familiar residual [5]. Aunque no BRCA1 /2 riesgo de los cánceres de ovario y de mama puede ser transmitida por los diferentes modos, un análisis de la segregación de 858 familias de cáncer de mama de inicio temprano reportó un riesgo residual de herencia dominante de cáncer de mama, además del riesgo derivado de las mutaciones en los genes BRCA1 /2. [25]. En el GRFOCR, BRCA1 /2 mutaciones se encontraron en el 39% de las 137 familias que ponen a prueba y MSH2 mutaciones se encontraron en el 2,6% de 77 familias a prueba [19]. El número limitado de familias probado impidió investigar la posible influencia de las mutaciones BRCA1 /2 en el modo de mendeliana dominante que se observa de la segregación de cáncer de ovario en el actual estudio de 1919 familias GRFOCR. A pesar de esta limitación, las investigaciones utilizando el GRFOCR proporcionan evidencia que soporta un modo dominante de la segregación de la susceptibilidad a cáncer de ovario y la posibilidad de genes de susceptibilidad al cáncer de ovario, además de BRCA1, BRCA2 y MSH2.
Materiales y métodos
Declaración de Ética
el Registro Gilda Radner familiar cáncer de ovario: la familia y la historia médica y de recursos muestras biológicas (CIC 95-27) protocolo ha sido revisado y aprobado la Junta IRB Roswell Park Cancer Institute
los sujetos del estudio y características de los miembros de la familia.
los sujetos de estudio para este estudio se obtuvieron a partir de la Radner familiar Registro de cáncer de Ovario Gilda (anteriormente conocido como el Registro de cáncer de ovario familiar). El Radner familiar Registro de Cáncer de Ovario Gilda (GRFOCR) es un Registro autorreferida de las familias con dos o más casos de cáncer de ovario en los parientes de sangre. Fue establecido en 1981 en el Instituto del Cáncer Roswell Park por el Dr. Steven M. Piver para estudiar la incidencia de cáncer de ovario familiar [26] - [29]. La función principal de la actividad del registro para recibir información de la familia del cáncer contribuido de manera voluntaria en los Estados Unidos por los pacientes con cáncer de ovario, en referencia a los médicos y afectados, las mujeres afectadas, y los pacientes de la (RPCI) Ginecológica Departamento de Oncología de Roswell Park Cancer Institute. Los objetivos del Registro incluyen (i) la obtención de historias familiares detallados de individuos que aparentemente son de familias con dos o más casos de cáncer de ovario o de un síndrome posiblemente relacionado con el cáncer de ovario; (Ii) la documentación a través de los registros médicos y mediante una revisión de los tejidos patólogo la aparición de cáncer; (Iii) la recolección, procesamiento y almacenamiento de muestras biológicas, cuando sea posible, a partir del Registro de participantes; y (iv) hacer que la información y las muestras biológicas disponibles para la investigación en virtud de la Junta de Revisión Institucional aprobado protocolos de investigación.
Reclutamiento de sujetos.
Los participantes del registro son reclutados a través de probandos o el índice de personas que cumplan al menos uno de los siguientes criterios: (i) antecedentes familiares de dos o más casos de cáncer de ovario; (Ii) los antecedentes familiares de un caso de cáncer de ovario y dos casos de cáncer en cualquier otro sitio; (Iii) antecedentes familiares de al menos una mujer con dos o más tumores primarios con una de las primarias son el cáncer de ovario; (Iv) antecedentes familiares de dos o más casos de cáncer con al menos un caso de ser cáncer de ovario, y el otro tipo de cáncer se considera de aparición temprana (≤ 45 años de edad). Además de cumplir con al menos uno de los criterios anteriores, se requiere que cada participante firme un formulario de consentimiento. Se excluyen los individuos incapaces de dar su consentimiento, como resultado de déficits mentales, intelectuales o cognitivas, sin embargo, como podría aparecer en el registro a través de la recopilación de datos de historia familiar, pero sin colección de muestras biológicas a partir de ellos. Los sujetos de este estudio consistió en 7669 los miembros adultos de 1919 genealogías diferentes de la GRFOCR. Las familias incluidas en el presente estudio se compone de 1412 familias comprobados de tener dos o más casos de cáncer de ovario; 17 familias con un caso de cáncer de ovario y dos casos de cáncer en otros sitios; y 490 familias en la categoría de los que tienen al menos una mujer con más de un tumor primario con una de las primarias de ser cáncer de ovario o tener más de un caso de cáncer con al menos un caso de ser cáncer de ovario y el otro tipo de cáncer considerado de inicio temprano.
La recolección de datos.
Los datos se recogen a través de las formas de historia de la familia completa por los sujetos. Además, los sujetos dan la autorización para liberar los registros médicos y los tejidos de archivo (donde esté disponible). Tanto el formulario de antecedentes de la familia completa y registros médicos recuperados son revisados para determinar la elegibilidad antes de que se introducen en el registro sujetos. La información recopilada en las personas que no cumplen los criterios de inclusión en el momento de la recogida no se introducen en el registro y, a ser destruidos, colocado en un archivo bloqueado inactiva, o devuelto a los individuos bajo petición. Después de entrada formal en el Registro, los individuos están provistos de un formulario de encuesta epidemiológica para la recogida de datos epidemiológicos detallados y un formulario de donación de sangre para la recogida de muestras biológicas. El permiso para invitar a familiares también se solicita a los participantes del Registro y carta de presentación enviada a los familiares para que se haya concedido permiso para invitar. parientes invitados que aceptaron participar también piden que firme un formulario de consentimiento después de lo cual se les pide que voluntariamente completar todos los datos necesarios y los formularios de recogida de muestras biológicas.
Construcción de las genealogías.
Con base en la información recopilada a través del formulario de antecedentes de la familia, hemos establecido la relación de todos los temas de la familia y el pedigrí. Pedigrees utilizados en este estudio se construyeron a partir parientes determinadas mediante probandos utilizando códigos de ordenador escrito y aplicadas en SAS [30] como macros y las relaciones pedigrí establecidos resultantes se comprueban y se corrigen los posibles errores utilizando MADELINE [31] paquete de software. En caso necesario, se añaden las personas ficticias para las familias con el fin de conectar sus parientes dentro genealogías, y el estado de afecto por esas personas ficticias fue definido como perdidos y por lo tanto no fueron utilizados en los análisis. Un total de 7669 miembros genealogías reales y ficticias 6647 que conectan personas fueron incluidos en este estudio.
Análisis estadístico.
En el presente estudio, los datos utilizados incluyen información sobre (i) sexo, (ii ) la condición de afecto de cáncer de ovario se define como afectado, no afectado o desconocida; (Iii) información sobre la condición de afecto de otro sitio del cáncer como el de mama, páncreas y útero /endometrio, también se define como afectado, no afectado o desconocida; y (iv) las relaciones familiares /pedigrí. Estimación de la distribución de los tipos de relación y afecto estado cáncer de ovario entre pares de relación se ha realizado mediante el análisis estadístico de Epidemiología Genética (SAGE) PEDINFO programa, la versión 5.2 [32]. Aunque los análisis se vieron limitados a los miembros femeninos de pedigrí, parientes varones tenían que ser incluidos con el propósito de definir las relaciones de raza.
Para tener en cuenta en función de comprobación probando, corrección determinación se aplicará en todos los análisis de segregación por el condicionamiento probabilidad de cada pedigrí en el afecto estado del probando.
el análisis de segregación.
para explorar el modo de transmisión familiar de la susceptibilidad al cáncer de ovario, se realizó un análisis de segregación compleja utilizando el método de máxima verosimilitud para estimar los parámetros en cada de los modelos matemáticos basados en la hipótesis examinada. Dado que la presencia de un estado de mutación BRCA1 o BRCA2 no se opone a la presencia de genes de susceptibilidad adicional (s) que podría contribuir a la penetrancia de la enfermedad, los pacientes fueron positivos de mutación, por tanto, no excluyeron de este análisis. Se utilizó el programa SEGREG de SAGE, versión 5.2 [32] bajo el sistema operativo Linux para adaptarse a cada modelo. Para cada modelo, se asumió que la presencia (o ausencia) del alelo putativo de la enfermedad influye en la susceptibilidad al cáncer de ovario, y luego se aplica el modelo de logística multivariante para regresiva de carácter binario como se describe por Elston y Karunaratne [33]. Este enfoque nos ha permitido incluir covariables de interés disponibles en los modelos ajustados. Los modelos equipados asumieron que, condicional sobre el fenotipo y el tipo principal de cualquier individuo que pertenece a dos familias nucleares, las probabilidades de esas dos familias nucleares son independientes. Por lo tanto, la probabilidad marginal (o susceptibilidad) que cualquier miembro de pedigrí tiene un fenotipo particular es la misma para todos los miembros que tienen los mismos valores de las covariables en el modelo. Esta susceptibilidad dada por la función logística se acumula aswhere
y
i
es el fenotipo afecto estado de la
i-ésimo
individual;
θ
(i)
es el logit de la susceptibilidad para la
i-ésimo
individuo que se define aswhere
β
es el parámetro de la línea de base;
g
es la latente "tipo" genético [34] o "ousiotype" [35]; y
X
es el vector de covarianza. Bajo un modelo locus importante con dos alelos, A y B, siendo A el alelo de susceptibilidad, los tres tipos corresponden al genotipo g = AA, AB o BB transmiten de acuerdo con el modo mendeliano. Los parámetros de referencia correspondientes para la susceptibilidad a continuación, son los parámetros de transmisión representados como en cada modelo son las probabilidades condicionales de que el padre de un cierto genotipo transmite el alelo de susceptibilidad A a la descendencia [36], [37]. Los parámetros de transmisión y el parámetro de frecuencia alelo, para el alelo de susceptibilidad se estiman al lado de los tres parámetros de línea de base para la susceptibilidad de cada modelo en función de la hipótesis especificado. Por ejemplo, bajo el supuesto de la herencia mendeliana, los parámetros de transmisión se ven obligados a. Los siguientes modelos esporádicos, ambientales y genéticos se consideraron en la evaluación tipo de asociación familiar y posible evidencia de transmisión del efecto importante.
esporádica o ningún modelo de gen mayor. En este modelo, tanto en asociación familiar (FA) (es decir, padre-madre (FM), madre e hijos (MD), padre e hijos (FO) o hermano (SS)), y la transmisión del gen principal (MG) (es decir) no se asumen. Sólo hay un parámetro de línea de base (es decir) que se interpreta como el logaritmo natural de las probabilidades de susceptibilidad frente a la no susceptibilidad al cáncer de ovario en ausencia de otros factores.
modelo esporádico con asociación familiar. Este modelo incluye la estimación de los parámetros de asociación familiar (padres e hijos (PO) y hermanos) en ausencia de transmisión de un gen mayor. Tres modelos diferentes - en primer lugar con único parámetro padres e hijos, en segundo lugar con el parámetro único hermano, y en tercer lugar con ambos parámetros padres e hijos y entre hermanos, se ajustaron
Mayor gen sin modelo de asociación familiar.. Este modelo supone la transmisión de un gen importante pero no asociación familiar. A continuación se calcula la frecuencia del alelo de susceptibilidad, mientras que los parámetros de transmisión se ven limitados al modo mendeliana.
modelo codominante mendelianos con asociación familiar. Esto supone la transmisión de un importante gen y asociación familiar. En este y en todos los modelos mendelianos probados en este estudio, los parámetros de transmisión se vieron limitados al modo mendeliano como. La frecuencia de los alelos, asociaciones familiares o residuales, y la susceptibilidad de línea de base, se estimó que en este y se probaron los otros modelos mendelianos.
modelo dominante mendeliana que es similar al modelo codominante anteriormente, excepto que los parámetros de línea de base de susceptibilidad para los genotipos AA y AB están limitados iguales como
mendeliana modelo recesivo en el que los parámetros de línea base de susceptibilidad para los genotipos AB y BB están limitados iguales entre sí como
modelo aditivo mendeliana en el que se ve limitada parámetro de línea base de susceptibilidad para el genotipo AB ser intermedio de los de AA y BB como.
mendeliana modelo disminución incluye el supuesto de la disminución de la susceptibilidad con los parámetros máximos y susceptibilidad mínimo limitados a los genotipos AA y BB, respectivamente, como.
mendeliana modelo aumentando es la inversa de lo anterior la disminución de modelo con los parámetros de línea base de susceptibilidad constreñidos como
modelo de Medio Ambiente en el que se asume ninguna transmisión del alelo de susceptibilidad. Este es un modelo de transmisión no mendeliano en la que todas las probabilidades de transmisión se establecen igual a la frecuencia de los alelos como, pero se estima que los tres parámetros de susceptibilidad. Este modelo supone que la asociación familiar observada y la segregación son tanto debido puramente a los efectos ambientales no transmisibles y no un gen principal.
Tau AB modelo libre en el que los parámetros de transmisión para los genotipos AA y BB están limitados a 1 y 0, respectivamente, mientras que el parámetro para AB se estima en 0-1 rango que.
modelo general no mendeliana en el que se estiman todos los parámetros. Como resultado, todos los demás modelos están anidados en el modelo general o total y por lo tanto el modelo general se utiliza como línea de base para comparar todos los otros modelos en este estudio.
En los modelos anteriores 3 a 11 donde se supone gen principal, sino que también supone que el genotipo frecuencias están en proporciones de Hardy-Weinberg (es decir,). Además, debido determinación fue a través de probandos, hemos corregido por el sesgo de evaluación en cada modelo acondicionando la probabilidad de cada pedigrí en la condición de afecto del probando.
Para el ensayo de las diferentes hipótesis representados por los modelos, se utilizó la La razón de verosimilitud (LRT). Dado que los modelos son jerárquicos, probamos cada submodelo contra el modelo general mediante el uso de la estadística de prueba calculado como menos el doble de la diferencia entre el logaritmo de verosimilitud natural del modelo general y el de la sub-modelo específico. Esta estadística se distribuye asintóticamente como distribución chi-cuadrada con grado de libertad igual a la diferencia en el número de parámetros estimados en ambos modelos. El uso de esta prueba, una prueba de chi al cuadrado indica que el sub-modelo probado puede ser rechazada en el nivel alfa dado, lo que significa que el modelo hipotético no se ajusta a los datos. Para la comparación de los modelos no anidados como los modelos esporádicos o modelos mendelianos, utilizamos los valores criterio de información de Akaike (AIC) [38] para seleccionar el modelo más parsimonioso para los datos. El AIC para cualquier modelo se define como [-2ln (L) 2 (número de parámetros estimados en el modelo)]. El modelo con el menor AIC se juzga el modelo que mejor se ajusta a los datos.