Extracto
Antecedentes
El fenotipo isla CpG methylator (CIMP) es un fenotipo distinto asociado con la inestabilidad de microsatélites (MSI) y
BRAF
mutación en el cáncer de colon. Recientes investigaciones han seleccionado 5 promotores (
CACNA1G
,
IGF2
,
Neurog1
,
RUNX3
y
SOCS1
) como marcadores indirectos CIMP-alta. Sin embargo, ningún estudio ha evaluado exhaustivamente un conjunto ampliado de marcadores de metilación (incluyendo estos 5 marcadores) utilizando un gran número de tumores, o descifrado las asociaciones clínicas y moleculares complejas con CIMP-alta determinada por el panel de marcadores validado.
Metholodology /Principales conclusiones
metilación del ADN a las 16 islas CpG [5 lo anterior, más
CDKN2A gratis (p16),
CHFR
,
CRABP1
,
HIC1
,
IGFBP3
,
MGMT
, MINT1, MINT31,
MLH1
, p14 (
CDKN2A
/ARF) y
WRN
] se cuantificó en 904 cánceres colorrectales por PCR en tiempo real (MethyLight). En el análisis de agrupación jerárquica sin supervisión, los 5 marcadores (
CACNA1G
,
IGF2
,
Neurog1
,
RUNX3
y
SOCS1
) ,
CDKN2A
,
CRABP1
, MINT31,
MLH1
, p14 y
WRN
generalmente se agrupan entre sí y con MSI y
BRAF
mutación.
KRAS
mutación no se agrupan con cualquier marcador de metilación, lo que sugiere su asociación con un patrón de metilación al azar en los tumores CIMP-bajo. Utilizando el panel de marcadores CIMP validado (incluyendo los 5 marcadores), la regresión logística multivariante demostró que CIMP-alta se asoció independientemente con la edad avanzada, la localización proximal, pobre diferenciación, MSI-alto,
BRAF
mutación, e inversamente con LINE-1 hipometilación y β-catenina activación (
CTNNB1
). característica mucinoso, las células en anillo de sello, y p53-negatividad se asociaron con CIMP-alta sólo en el análisis univariado. En los análisis estratificados, las relaciones de CIMP-alta con pobre diferenciación,
KRAS
mutación y LINE-1 hipometilación difirieron significativamente según el estado de MSI.
Conclusiones
Nuestro estudio proporciona datos valiosos para la normalización de la utilización de marcadores de metilación CIMP-alta-específicos. CIMP-alta se asocia de forma independiente con características clínicas y moleculares clave en el cáncer colorrectal. Nuestros datos también sugieren que
KRAS
mutación está relacionada con un patrón aleatorio isla CpG metilación que puede conducir a tumores CIMP-bajo
Visto:. Nosho K, N Irahara, Shima K, S Kure , Kirkner GJ, Schernhammer ES, et al. (2008) Análisis de Bioestadística Integral de la isla CpG methylator fenotipo de cáncer colorrectal mediante una muestra grande de base poblacional. PLoS ONE 3 (11): e3698. doi: 10.1371 /journal.pone.0003698
Editor: Nils Cordes, Universidad de Tecnología de Dresden, Alemania