Extracto
Muchos síndromes de predisposición al cáncer son raros o tiene penetrancia incompleta y herramientas epidemiológicas tradicionales no son muy adecuadas para su detección . Aquí hemos utilizado un enfoque que emplea los datos basados enteros de la población en el Registro de Cáncer de Finlandia (FCR) para el análisis de agregación familiar de todos los tipos de cáncer, con el fin de encontrar evidencia de las condiciones de susceptibilidad al cáncer no reconocidos previamente. Se realizó una agrupación sistemática de 878,593 pacientes en FCR basado en el apellido de soltera, municipio de nacimiento, y el tipo de tumor, diagnosticado entre los años 1952 y 2011. También se estimó la incidencia familiar de los tipos de tumores mediante la puntuación de clúster que refleja la proporción de los pacientes que pertenecen a los grupos más significativos en comparación con todos los pacientes en Finlandia. El esfuerzo de la agrupación identificada clusters basados 25.910 nacimiento nombre del municipio que representan 183 diferentes tipos de tumores caracterizados por la topografía y morfología. Hemos producido información sobre la incidencia familiar de cientos de tipos de tumores, y muchos de los tipos de tumores con alta puntuación de clúster representados síndromes de cáncer conocidos. Inesperadamente, el sarcoma de Kaposi (KS) también produjo una puntuación muy alta (cluster puntuación de 1,91, valor p & lt; 0,0001). Verificamos partir de los registros de población que muchos de los pacientes con SK que forman los grupos eran de hecho parientes cercanos, y se identificaron una familia con cinco individuos afectados en dos generaciones y varias familias con dos parientes de primer grado. Nuestro enfoque es único en que permite un examen sistemático de una base de datos epidemiológica nacional para obtener evidencia de agregación familiar aberrante de todos los tipos de tumores, tanto comunes como raras. Se permitió la identificación sin esfuerzo de las familias que muestran características de ambos conocidos, así como potencialmente nuevas condiciones de predisposición al cáncer, incluyendo golpear agregación familiar de KS. Además trabajo con métodos de alto rendimiento debe dilucidar las bases moleculares de las potencialmente nuevas condiciones de predisposición encontrados en este estudio
Visto:. Kaasinen E, M Aavikko, Vahteristo P, T Patama, Li Y, Saarinen S, et Alabama. (2013) Análisis basado en el Registro Nacional de Cáncer de Clustering Detecta ocurrencia familiar fuerte del sarcoma de Kaposi. PLoS ONE 8 (1): e55209. doi: 10.1371 /journal.pone.0055209
Editor: Olga Y. Gorlova, la Universidad de Texas Centro de Cáncer MD Anderson, Estados Unidos de América
Recibido: 12 de septiembre de 2012; Aceptado: December 23, 2012; Publicado: 24 Enero 2013
Derechos de Autor © 2013 Kaasinen et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Academia del Centro de Finlandia de la excelencia en la Genética del cáncer de Investigación (n 250345) y donaciones de investigador postdoctoral (No 21290 y 137680), Consejo Europeo de Investigación (n 268648 - NGG), Sociedad del cáncer de Finlandia, Fundación Ida Montini, Fundación Paulo, Fundación Pharmos Orión, y la Fundación Sigrid Juselius. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
la identificación de factores genéticos heredados que contribuyen al desarrollo del cáncer ha sido objeto de numerosas investigaciones desde el descubrimiento de los primeros genes de susceptibilidad tumoral. Diversos enfoques se han utilizado para estimar la proporción de los factores heredados frente ambientales en la etiología de los diferentes tipos de cáncer. Los estudios con gemelos han elucidado una gran fracción heredable (26% -42%) para muchos cánceres comunes, tales como los de estómago, colon /recto, mama, próstata, y pulmón [1]. análisis sistemáticos basados en el Registro han mostrado un aumento significativo del riesgo, por ejemplo, para los tumores cerebrales, varios subtipos de linfoma y tumores neuroendocrinos gastrointestinales en los familiares de las personas afectadas [2] - [5].
Los ejemplos más tempranos de cáncer predisponentes genes fueron identificados en grandes familias con síndrome de cáncer. Estas familias son raros y la contribución de estos genes a la carga del cáncer en su conjunto es relativamente pequeña. Por ejemplo, las mutaciones de alta penetrancia de los genes, como
MLH1
,
MSH2
,
APC
, y
MYH
representan sólo alrededor del 5% de todos los casos de cáncer colorrectal [6]. Sin embargo, la identificación de los genes del cáncer de predisposición ha contribuido significativamente a nuestra comprensión de la biología del cáncer, ya que a menudo son fundamentales también en el desarrollo de tumores esporádicos.
Los antecedentes genéticos de la población finlandesa (actualmente 5,4 millones) es relativamente bien estudiado y, a pesar de que considera relativamente homogénea, se ha demostrado que el puerto subestructuración sustancial [7]. Diez distintas subpoblaciones de los finlandeses se han caracterizado con alta densidad SNP genotipo sugiriendo múltiples cuellos de botella en la historia de la población finlandesa. Después de la migración interna en el año 1500, tamaño de la población de las zonas del interior de ancho de Finlandia creció de manera aislada debido a las largas distancias, y pequeños pueblos formó subpoblaciones genéticamente distintas. Un cierto grado de mezcla genética y la migración debido a la urbanización comenzó a tomar lugar después de la Segunda Guerra Mundial. mutaciones de un solo origen que se han extendido sin efecto negativo sobre la salud biológica han representado enfermedades altamente prevalentes en algunas de estas poblaciones aisladas. Este efecto fundador ha permitido la identificación con éxito de la susceptibilidad genética a las enfermedades en Finlandia (revisado en [8]). A modo de ejemplo, el descubrimiento de grupos familiares adenoma hipofisario en el norte de Finlandia llevó a la identificación de los
receptor de aril hidrocarburos interacción de proteínas gratis (
AIP
) defectos en los pacientes con predisposición del adenoma pituitario [9]. Las mutaciones en
AIP
originalmente identificado en Finlandia, posteriormente, se han encontrado vuelos de pacientes similares en todo el mundo [10].
El Registro de Cáncer de Finlandia (FCR) es una base de datos a nivel nacional que cubre actualmente más de un millón pacientes, y prácticamente todos los cánceres incidentes y las muertes por cáncer en Finlandia desde 1953 [11]. Los médicos, hospitales y laboratorios de patología y hematología envían notificaciones de cáncer de FCR. Esta notificación se hizo obligatorio por ley en 1961. Por lo tanto, FCR tiene también un enlace a la muestra de la información, tales como bloques de tejido de archivo, para todos los pacientes que han sido examinados en los laboratorios de patología. Información sobre los antecedentes familiares y las relaciones familiares no se registra en las notificaciones de cáncer, pero la identificación de los familiares de los pacientes es posible a través del Registro Nacional de Población (NPR) y los Registros Parroquiales (RP). RP han mantenido registros de los ciudadanos desde 1580 hasta que se estableció NPR. El sistema de código de identificación personal (PIC) se llevó a cabo en Finlandia en la década de 1960, y el PIC se utiliza como la clave de identificación también en FCR para todos los pacientes, excepto para aquellos que murieron antes de 1967. Tanto FCR y NPR tienen una excelente cobertura y datos de alta calidad [11], [12].
herramientas epidemiológicas convencionales son poco adecuados para buscar evidencia de predisposición al cáncer, en particular, si las condiciones de que se trata no son comunes. Aquí se describe un método eficaz que utiliza los datos del paciente en una amplia FCR, y la información sobre el apellido de soltera y municipio de nacimiento en NPR, para identificar sistemáticamente agregación familiar de todos los diferentes tipos de tumores en una escala de toda la nación. El método permite la identificación de las familias adecuadas para la recogida de muestras y una mayor investigación de la predisposición genética subyacente. enfoque similar en una escala más pequeña ha sido explotada anteriormente en la búsqueda de familias con cáncer de próstata en Finlandia [13]. En este estudio, hemos aplicado nuestro método para agrupar todos los pacientes disponibles en el FCR. Calculamos significación estadística para cada grupo, y producir información sobre la incidencia familiar de cientos de tipos de tumores. Se describe en detalle una fuerte agregación familiar y la desigual distribución geográfica del sarcoma de Kaposi (KS) en Finlandia. Adicionalmente, informamos varias familias con dos parientes de primer grado y una familia notable de cinco casos con KS.
Materiales y Métodos
Consideraciones éticas
El procesamiento de registro de investigación y datos procedimientos fueron evaluados y aprobados por el Ministerio de Asuntos Sociales y Salud de Finlandia.
datos del paciente en el Registro de cáncer de Finlandia
Hemos considerado 1,175,040 neoplasias registradas en 1953-2011 en el FCR. Esto incluyó 212,685 casos de ciertas lesiones precancerosas comúnmente registrados como el carcinoma de células basales de la piel y la policitemia vera (registrada desde 1969). Actualmente, la clasificación de la enfermedad en el FCR se basa en la CIE-oncología, 3ª edición.
La agrupación sistemática
Antes de la agrupación, los tipos de tumores se clasifican a su vez a los grupos de topografía y morfología (Tablas S1 y S2). Se incluyeron los tipos de tumor con al menos dos pacientes en FCR, resultando en 846 combinaciones de topografía y morfología (Tabla S3). Para obtener información sobre los nombres familiares de los pacientes en el nacimiento y municipios de la natalidad, que vinculó los 878,593 pacientes con PIC para NPR
.
Para cada tipo de tumor, la agrupación sistemática se realizó sobre la base de municipio de nacimiento y el apellido de soltera (MN-clusters). El número de pacientes observados (O) con cada tipo de tumor en el FCR se calculó en un estrato definido por municipio (M), apellido (N), sexo y año de nacimiento. La proporción de personas en cada M, N, sexo y año de la categoría a luz en toda la población del mismo sexo y año de nacimiento se calculó a partir de la misma versión de la base de datos de NPR que estaba vinculada con los pacientes FCR. Cuando esa proporción se multiplica por el sexo y año de nacimiento número específico total de los casos de cáncer del tipo de cáncer que se trate en el subconjunto ligado a NPR de FCR, se obtuvo el número esperado de casos (E) en cada estrato. Los números observados y esperados específicos de cada estrato se añadieron a lo largo de las categorías de género y de nacimiento año. O /E ratios se calcularon para cada categoría MN, y sus intervalos de confianza del 95% se definieron asumiendo una distribución de Poisson de números observados.
Estimación de la incidencia familiar con la puntuación Cluster
Para estimar el familiar ocurrencia de diversos tipos de tumores, se calculó la puntuación clúster. Para cada tipo de tumor
i
, se seleccionaron los racimos con el límite inferior del intervalo de confianza (IC-bajo) mayor o igual a a, y se calculó el número de pacientes (X
i
α) en estos grupos.
definimos la puntuación Cluster de tipo tumoral
i
ser X
i
α divididos por el número total de pacientes con el mismo tipo de tumor (Y
i
) por cada 100.000 personas en Finlandia. Por ejemplo, la puntuación de clúster con α = 10 para el sarcoma de Kaposi se calculó de la siguiente manera (X = 19 e Y = 537 de la Tabla 1):
Para estimar si X
i
α /Y
i
era diferente de la relación esperada Y
i
* X
α /Y (donde X
α /Y es la relación respectiva sobre todos los tipos de tumores en Finlandia; 0,0029 para α = 10), prueba de Poisson de dos caras se calculó con nivel de confianza del 95%. Los valores de p se ajustaron para comparaciones múltiples de prueba con método de la tasa de falso descubrimiento [14].
Confirmación de parentesco en los casos agrupados Sarcoma de Kaposi
Afinidad de los pacientes en grupos de KS se confirmó utilizando la información de NPR y RP. NPR incluye un enlace a los padres para las personas nacidas a partir de 1950 y que no habían muerto antes de que el sistema de PIC se llevó a cabo en la década de 1960. Para el resto de los pacientes, se utilizó para identificar los RP familiares de primer grado y sus hijos. RP también se utilizaron para la investigación genealógica más a fondo. Los familiares de los casos agrupados KS se remontan al menos tres generaciones. Para identificar los casos afectados adicionales en las familias, las historias de cáncer se verificaron desde FCR para las personas identificadas a través de la genealogía.
ilustración geográfica del Sarcoma de Kaposi en Finlandia
La O /E ratios para los casos de sarcoma de Kaposi en cada municipio de nacimiento se calcularon como se describe previamente para el MN-clusters, e ilustrado por el método de mapeo de áreas pequeñas desarrollado en FCR [15]. Los veintiún ciudades más grandes de Finlandia, incluidos Vyborg (actualmente parte de Rusia), se muestran como círculos con un diámetro relativo a E, y con el sombreado de color que indica la relación O /E en esa ciudad. El área restante mapa ilustra los promedios flotantes de las relaciones O /E de los municipios vecinos, con exclusión de las ciudades más grandes. El mapa se basa en las fronteras de Finlandia antes del año 1940 debido a que una gran proporción de los pacientes con SK nacieron antes de eso.
Determinación del VHH-8 seroprevalencia en Finlandia
Para estimar el herpesvirus humano 8 (VHH-8) tasa de infección en Finlandia, las pruebas serológicas se realizó en muestras de suero edad y sexo emparejado de 200 Este y 200 finlandeses occidentales obtenidos a partir de 2000 cohorte de Salud del Instituto Nacional de Salud Pública. Los análisis serológicos se realizaron a HUSLAB (Helsinki, Finlandia) con el VHH-8 directa de anticuerpos IgG análisis de inmunoabsorción enzimática.
Resultados
Hemos agrupado 878,593 casos en FCR para evaluar la agregación familiar de diversos tipos de tumores definida por la topografía y morfología. La agrupación se realizó con base en el tipo de tumor, municipio de nacimiento y el apellido de soltera (MN-clusters). Como resultado, se identificaron 25.910 MN-183 grupos que representan combinaciones de topografía y la morfología (véase la Tabla S3 para la distribución de los casos). Todos los grupos que cumplieron el criterio de que el número de casos en el grupo fue mayor que el número esperado basado en la distribución de los apellidos y los municipios de nacimiento en Finlandia, con CI-low≥1.
También tratamos de estimar los tipos de tumores que mostraron evidencia más fuerte de aparición familiar, y para ello se calcula el nivel de clúster para los tipos de tumores que producen significativos MN-clusters. Los grupos con la confianza más fuerte, CI-low≥10, se consideraron, que abarca el 4,7% de todos los MN-clusters y representando 169 tipos de tumores (Tabla S3). Esto corresponde a un 0,3% de los pacientes en el FCR
Los tipos de tumores y las respectivas puntuaciones agrupadas con los valores de p & lt; FDR ajustados. 0,0001 se muestran en la Tabla 1. Puntuaciones de racimo y los valores de p para todos los tipos de tumores se enumeran en Tabla S3. La mayoría de los tipos de tumores con mayor puntuación indica síndromes de predisposición al cáncer raros. El tipo de tumor más frecuente fue agrupado hemangioblastoma, un hallazgo frecuente en pacientes con el síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL [MIM # 193300]) (cluster puntuación 4,98). El segundo tipo de tumor más frecuente fue agrupado carcinoma medular de tiroides indicativo de pacientes con neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (NEM2A [# 171400] y NEM2B [# 162300]) (puntuación clúster 3,55). Entre los tipos de tumores más comunes que muestran una fuerte evidencia de ocurrencia familiar fueron adenocarcinoma papilar de tiroides (cluster puntuación 0,56), leucemia linfática crónica (cluster puntuación 0,48), y carcinoma de células escamosas del labio (cluster puntuación 0,35), todos con más de 7.000 pacientes registrados en FCR (Tabla 1).
sarcoma de Kaposi
ocurrencia familiar de KS, el tercer tipo de tumor más frecuente en clúster (cluster puntuación de 1,91), se estudió más a través de la genealogía como un ejemplo del procedimiento a seguir con los racimos prometedores en la búsqueda sistemática. De los 23 pacientes en los KS MN-clusters, 16 (70%) mostraron ser familiares de primer grado dentro de la agrupación, y 14 de ellos pertenecían a grupos con CI-low≥10 (Fig. 1). La genealogía reveló una familia de cinco personas afectadas con sarcoma de Kaposi en dos generaciones (Fig. 2). Dos miembros de la familia pertenecían a la misma MN-cluster, y un tercer hermano y un primo afectados estaban conectados a la familia a través del trabajo de genealogía. Hemos sido capaces de confirmar el diagnóstico KS de la madre (que había muerto en 1962) a partir de los registros de radioterapia después de que se informó verbalmente por su hija.
Los colores rojos y azules representan el límite inferior de confianza (IC-bajo) de MN-clusters. Las fronteras de Finlandia se basan en las que antes del año 1940.
La edad al diagnóstico de sarcoma de Kaposi se muestra para cada individuo afectado.
La distribución geográfica de la incidencia del SK acuerdo al municipio de nacimiento de los 537 pacientes en KS FCR mostró un patrón sorprendentemente irregular (Fig. 3). Los pacientes se acumulan casi en su totalidad a las zonas rurales de Finlandia occidental. Otra agrupación de pacientes con SK se ve en el noreste de Finlandia, mientras que Finlandia Oriental muestra mucho menos KS casos lo esperado por azar. Curiosamente, la familia de cinco pacientes (Fig. 2) procede de Finlandia Oriental, mientras que la mayoría de los otros casos familiares comprobados se originan en Finlandia occidental (Fig. 1).
Las personas nacidas en zonas rurales de Finlandia occidental tienen mucho más alto incidencia de KS que las personas nacidas en el este de Finlandia. Veintiún grandes ciudades se indican con círculos. El revestimiento blanco se superpone a los colores de las zonas escasamente pobladas en el norte de Finlandia (menos de 1 habitante por km
2). Las fronteras de Finlandia se basan en las que antes del año 1940.
herpesvirus humano 8, también conocido como herpesvirus de Kaposi asociado al sarcoma, es un factor etiológico conocido para KS. Para estudiar si la agrupación irregular de los casos KS resultado de la desigual distribución de las infecciones HHV8 en Finlandia, se estudió la seroprevalencia de VHH-8 en 400 individuos de Finlandia oriental y occidental. Cuatro de cada 400 individuos (1%) fueron positivos VHH-8. Dos de ellos procedían de Finlandia Oriental y dos de Finlandia occidental, lo que sugiere seroprevalencia similar de VHH-8 en Finlandia oriental y occidental. Sin embargo, las cifras son demasiado pequeñas para una conclusión propia sobre la posible variación geográfica de la infección por VHH-8 en Finlandia.
Discusión
Aquí hemos utilizado un enfoque para analizar sistemáticamente la agregación familiar de todos los tipos de tumores en los datos basados en el registro de toda la nación. A diferencia de la mayoría de las herramientas epidemiológicas tradicionales, nuestro enfoque fue capaz de obtener evidencia de la ocurrencia familiar de ambos tipos de tumores comunes y raras. Los tipos de tumores que muestran el mayor potencial para la ocurrencia familiar fueron las que se observa principalmente en pacientes con síndrome de predisposición al cáncer raro - una prueba de concepto de que el método funciona bien en la estimación de incidencia familiar. De forma inesperada, uno de los tipos de tumores parte superior de puntuación se sarcoma Kaposi con una fuerte agregación familiar y la distribución geográfica irregular. Hemos sido capaces de identificar siete familias con dos familiares de primer grado con sarcoma de Kaposi, y una familia con cinco casos KS, que a nuestro entender es la tercera más grande reportado familia KS en todo el mundo [16], [17].
la agrupación método descrito está diseñado para identificar los casos de cáncer con fenotipo similar y apellido común en el nacimiento, por lo que el método es capaz de detectar los posibles parientes también fuera de la familia nuclear. El método es aplicable a otras enfermedades registradas que el cáncer también. exigencia principal es obtener información acerca de los nombres de la familia y municipios de los pacientes, mientras que se necesitan datos de población a escala para el cálculo de la significación estadística. Las poblaciones con diversidad suficiente en los nombres de familia son apropiados para los esfuerzos de agrupamiento similares y permiten la formación de grupos estadísticamente significativa. Debido al hecho de que el nombre de la familia en Finlandia generalmente se hereda de padres, el método basado en la agrupación de nacimiento nombre-municipio se limita a la búsqueda de los lazos familiares sólo desde el lado paterno.
En este estudio, hemos sido capaces de cubrir significativamente más casos y tipos de tumores más detallados en comparación con los anteriores esfuerzos familiares de clúster, como los llevados a cabo en Islandia [18] o bases de datos de población de Utah [19], [20]. Una limitación de nuestro esfuerzo es la falta de dichos datos de genealogía extensos para los individuos estudiados como en los estudios en Islandia o Utah. Sin embargo, la diversidad de apellidos en Finlandia (~100,000) y relativamente poca migración antes de la Segunda Guerra Mundial - el período de tiempo cuando la mayoría de los casos de cáncer en FCR nacieron - órdenes de nuestra búsqueda de la ocurrencia familiar con MN-agrupación. En el caso citado de KS, hemos sido capaces de garantizar las relaciones familiares a través de NPR y RP de 70% de los casos en MN-clusters, y el 88% de estos grupos eran de alta significación estadística con el límite inferior de confianza superior a diez. Por lo tanto, el cálculo de la significación estadística de la agrupación, y la elección de las agrupaciones con el alto de O /E y CI-bajos valores obviamente aumentan la probabilidad de identificar los verdaderos parientes.
Nos concentramos en los más significativos MN-clusters para estimar la ocurrencia familiar de los tipos de tumores utilizando la puntuación clúster. dos principales tipos de tumores indicaron conocidos síndromes de cáncer poco comunes, a saber, el síndrome de Von Hippel-Lindau y neoplasia endocrina múltiple tipo 2, lo que sugiere que nuestro enfoque es factible en la identificación de las familias con predisposición al cáncer de alta penetrancia. Uno de los fenotipos más interesantes con una alta puntuación de clúster fue KS, que mostró una alta tendencia a agruparse con una frecuencia superior, por ejemplo, que se observa en el tumor de Wilm. Otro fenotipo entre los principales tipos de tumores sin etiología genética conocida fue el carcinoma neuroendocrino del intestino delgado, para el que se ha descrito anteriormente de alto riesgo familiar [3], [21].
Los estudios con gemelos y estudios sistemáticos basados en el Registro de todos los cánceres se han restringido para demostrar el efecto hereditario en relación con los sitios de cáncer más comunes. En nuestro estudio, se demostró la evidencia más fuerte para la ocurrencia familiar entre los tipos de tumores más comunes para el adenocarcinoma papilar de tiroides, leucemia linfática crónica y el carcinoma de células escamosas del labio, cada uno con más de 7000 pacientes registrados en FCR. Los mismos tipos de cáncer, aunque sin definiciones detalladas de la morfología, mostraron relación significativa también en las relaciones familiares distantes (no más cerca de primos hermanos) en Utah [20].
KS es un tipo de tumor frecuente sobre todo entre infectados por el VIH los pacientes y en el África subsahariana [22]. VHH-8 es un factor etiológico bien establecido para KS, y es bien reconocido que los pacientes que sufren de condiciones inmunosupresores tienen mayor riesgo de KS [23], [24]. Existen algunos informes sobre la incidencia familiar de KS [16], [17], [25] - [28]. La evidencia acumulada sugiere antecedentes genéticos como factor predisponente para el KS. Un número de estudios han asociado ciertos alelos de leucocitos humanos, y variantes genéticos en otros genes relacionados con la inmunidad del huésped, con predisposición a KS [29] - [35]. Sin embargo, hasta ahora se han reportado mutaciones que predisponen a la concluyentes KS familiares. KS es un tumor vascular con una incidencia media de 0,1-0,2 por 100.000 personas-año en Finlandia en 1963-2010, ajustada por edad a la población estándar mundial. La incidencia de KS según la municipalidad de nacimiento varía fuertemente en Finlandia. La mayoría de los pacientes con SK nacieron cerca de la costa oeste, dejando Eastern Finland con significativamente menos casos KS (Fig. 3). Es bien informó, en una serie de estudios seroepidemiológicos, que las tasas de infección HHV8 difieren geográficamente [36]. Si la diferencia de oeste a este en la incidencia se debe a la prevalencia del virus o efecto fundador locales aún no se ha estudiado más detenidamente. Nuestros análisis serológicos preliminares mostraron que la infección HHV8 es rara en Finlandia, y no parece ser distribuidos diferencialmente. VHH-8 seroprevalencia no se ha estudiado en Finlandia antes, mientras que los países vecinos de Finlandia, Suecia, en el oeste y Rusia en el este, la demostración de la seroprevalencia del 10-20% y & lt; 10%, respectivamente [22]. El riesgo de infección por VHH-8 es más alta entre los miembros de la familia de los pacientes clásicos KS, y la transmisión de persona a persona ha sido confirmado por la observación de que en casi todos los casos el mismo genotipo viral se comparte dentro de la familia [37], [38]. Si bien la transmisión intrafamiliar de VHH-8 probablemente juega un papel en la aparición familiar de KS en nuestros datos, no puede explicar por sí misma el número de pacientes con SK tan alto como cinco dentro de una sola familia sin la susceptibilidad adicional para desarrollar tumores
.
es probable que algunos de predisposición tumorales genes de alta penetrancia - particularmente aquellos de herencia recesiva y aquellos que no muestran características fácilmente reconocibles sindrómica - siguen sin ser identificados. combinaciones de mal caracterizado múltiples variantes de la línea germinal con moderada penetrancia es probable que explicar algunas proporción de la carga de cáncer hereditario. Aunque tales factores genéticos de susceptibilidad han sido difíciles de estudiar, las herramientas moleculares para la identificación de genes de cáncer hereditario han mejorado dramáticamente en los últimos años. secuenciación de próxima generación ha puesto de manifiesto la utilidad de un número muy pequeño de individuos afectados cuidadosamente elegidos en los análisis genéticos [35], [39], [40]. Nuestro enfoque es útil en la obtención de los ejemplares más valiosos de toda la población para el análisis de las nuevas condiciones de susceptibilidad al cáncer, incluyendo los bloques de tejido de archivos que pueden ser utilizados para la generación de datos de ADN de alto rendimiento para la detección de la variante predisposición.
Apoyo información sobre Table S1.
CIE-O-3 grupos de códigos basados en la morfología utilizados en el nombre basado en la agrupación de nacimiento-municipio.
doi: 10.1371 /journal.pone.0055209.s001 gratis (DOCX)
Tabla S2.
CIE-O-3 grupos de códigos de topografía base utilizados en el nombre basado en la agrupación de nacimiento-municipio.
doi: 10.1371 /journal.pone.0055209.s002 gratis (DOCX) sobre Table S3.
Topografía y combinaciones de morfología en el nombre basado en la agrupación nacimiento-municipio, la distribución de los pacientes, y las puntuaciones de racimo.
doi: 10.1371 /journal.pone.0055209.s003 gratis (DOCX)
Reconocimientos
Los autores desean reconocer Kari Pasanen (la Universidad del Este de Finlandia) para el desarrollo el método de la ilustración del mapa, Risto Sankila (el Registro de cáncer de Finlandia) y Ari Ristimäki (Universidad de Helsinki) por su experiencia en patología, Hilkka Laasanen (el Registro de cáncer de Finlandia) para la asistencia de procesamiento de datos complejos, Sini Nieminen, Sirpa Soisalo, alheña Degerlund y Minna Merikivi para la investigación genealógica, Harri Rissanen y Laura Lund (Instituto Nacional de Salud y Bienestar) para obtener ayuda en la obtención de las muestras de suero, y Maija Lappalainen (HUSLAB) por su experiencia en virología. También se agradece a Tiia Pelkonen para la corrección y edición del texto final.