Extracto
El cáncer puede ser visto como un comportamiento emergente en términos de la teoría de sistemas complejos y la vida artificial, los autómatas celulares (CA) es la herramienta más utilizada para estudiar y caracterizar el comportamiento emergente. Diferentes enfoques con los modelos de CA se utilizan para modelar el crecimiento del cáncer. El uso del modelo abstracto de distintivos de cáncer adquiridos permite el modelado directo a nivel celular, donde un autómata celular define la mitótico y el comportamiento apoptótica de las células, y permite un análisis de diferentes dinámicas del sistema celular dependiendo de la presencia de los diferentes señas de identidad. Un modelo CA basado en la presencia de rasgos distintivos en las células, que incluye una simulación del comportamiento de las células madre del cáncer (CSC) y sus implicaciones en el comportamiento del crecimiento resultante del sistema multicelular, se empleó. Este modelo de crecimiento del cáncer, en la fase avascular, fue empleado para analizar el efecto de tratamientos contra el cáncer en un contexto de células madre de cáncer. El modelo explica claramente por qué, después del tratamiento contra las células cancerosas no madre, la capacidad de regeneración de células madre cancerosas genera un nuevo crecimiento más rápido del comportamiento del tumor, y también muestra que un tratamiento continuo de baja intensidad no favorece la proliferación de CSC y la diferenciación, lo que permite una problemática el control de la regeneración del futuro tumor. El análisis realizado indica que, en contra de los intentos actuales de control de CSC, tratando de hacer la proliferación CSC más difícil es un punto importante a tener en cuenta, sobre todo en el período inmediato después de un tratamiento estándar para el control de la proliferación de células de cáncer no-tallo.
Visto: Monteagudo, Santos J (2015) Análisis de Tratamiento del cáncer en un contexto de celda utilizando un modelo de crecimiento tumoral sobre la base de los autómatas celulares tallo. PLoS ONE 10 (7): e0132306. doi: 10.1371 /journal.pone.0132306
Editor: Daotai Nie, Escuela de Medicina de la Universidad del Sur de Illinois, Estados Unidos |
Recibido: 6 Marzo, 2015; Aceptado: June 11, 2015; Publicado: 15 Julio, 2015
Derechos de Autor © 2015 Monteagudo, Santos. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
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Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el Ministerio de Economía y Competitividad de España (proyecto TIN2013-40981-R) (JS)
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que existen conflictos de intereses.
Introducción
el cáncer es un conjunto complejo de enfermedades genéticas distintas unidas por diferentes características (rasgos que rigen la transformación de células normales en células malignas). Hanahan y Weinberg [1] describen estas características en su artículo de 2000 y su actualización en 2011 [2]. En estos artículos, los autores describen seis alteraciones esenciales: la autosuficiencia en las señales de crecimiento, insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento (antigrowth), la evasión de la muerte celular programada (apoptosis), el potencial de replicación ilimitado, sostenida angiogénesis y la invasión de los tejidos. En la actualización [2], los autores incluyeron dos características más: la reprogramación del metabolismo energético y la evasión de la destrucción inmune que surgió como capacidades críticas de las células cancerosas. Además, los autores describen dos permitiendo características o propiedades de las células neoplásicas que facilitan la adquisición de capacidades hallmark:. Inestabilidad del genoma y la inflamación promotor de tumores (mediada por células del sistema inmunitario reclutadas en el tumor)
Todas las células dentro del tumor competir por el oxígeno, compuestos orgánicos reducidos y el espacio, por lo que el cáncer se puede ver, desde el punto de vista de la teoría de los sistemas complejos y disciplinas de vida artificial, como un sistema ecológico en el que las células con mutaciones diferentes compiten por la supervivencia. La interacción entre las células genera un comportamiento emergente, es decir, un comportamiento presentes en los sistemas cuyos elementos interactuar a nivel local, proporcionando un comportamiento global que no se puede explicar mediante el estudio del comportamiento de un solo elemento, sino más bien las interacciones de grupo [3]. Autómatas celulares (CA) fue la herramienta más empleada en la vida artificial para estudiar y caracterizar el comportamiento emergente [4] [5]. Un autómata celular se define por un conjunto de reglas que establece el siguiente estado de cada uno de los sitios de un entorno grid dado el estado anterior de este sitio y los estados de su vecindad definida, donde los estados se pueden asociar a los estados celulares en las simulaciones previstos de crecimiento del tumor. Por lo tanto, aunque computacionalmente hay diferentes enfoques para modelar el crecimiento del cáncer y el enfoque tradicional era utilizar las ecuaciones diferenciales para describir el crecimiento del tumor [6], los planteamientos basados en los modelos de autómatas celulares o modelos basados en agentes que facilitan el modelado a nivel celular, donde el Estado de cada célula se describe por su medio ambiente local.
trabajos anteriores han utilizado las capacidades de CA para diferentes propósitos en el modelado de crecimiento tumoral [7] [8] [9] [10]. Sin embargo, un menor número de trabajos anteriores han utilizado modelos CA basado en la presencia de características distintivas. Por ejemplo, Abbott et al. [11] y Spencer et al. [12] investigaron la dinámica e interacciones de las características en un modelo de CA en la que el principal interés de los autores fue describir las posibles secuencias de mutaciones precancerosas o caminos que terminan en cáncer. Ellos estaban interesados en lo secuencias de mutaciones son más probable y la dependencia de las vías de varios parámetros asociados con las características. Basanta et al. [13] utilizó un modelo CA basado en las características de Hanahan y Weinberg, y su trabajo se centra en el análisis del efecto de diferentes condiciones ambientales en la secuencia de adquisición de los rasgos fenotípicos. En nuestros estudios anteriores, CA se han utilizado para modelar el comportamiento de las células cuando características están presentes y en la fase avascular, con una finalidad diferente a la de trabajos anteriores, teniendo en cuenta que el foco se colocó en el estudio de la dinámica del sistema multicelulares en términos de comportamientos emergentes que se pueden obtener, analizar la importancia relativa de las diferentes características [14] [15] y la capacidad de las células madre del cáncer (CSC) y punzones para generar el crecimiento del tumor y la regeneración en diferentes condiciones [16] [17].
Teniendo en cuenta las interrelaciones entre diferentes características, además de la dependencia de las características de algunos parámetros, esta modelación a nivel celular con CA facilita el estudio del comportamiento emergente final, que no se pueden prever en muchos casos. El objetivo del presente trabajo es analizar, mediante el uso de este modelo CA, el efecto de las aplicaciones de tratamiento en el crecimiento del cáncer en un contexto de células madre del cáncer. Sobre esta base, en los próximos dos subsecciones se analizan brevemente la teoría del cáncer de células madre y los aspectos acerca de los tratamientos, así como trabajos relacionados. La misma metodología que en nuestro trabajo previo [17] se emplea con el fin de simular las CSC utilizando un modelo de CA del crecimiento tumoral en función de las características del cáncer, y se discute brevemente en la sección Métodos. Este modelo permite el análisis de las solicitudes de tratamiento y, en la sección "Resultados", los experimentos realizados y los resultados obtenidos en relación con el efecto de los tratamientos se discuten, con la presencia de las células madre del cáncer y de su capacidad de rebrote tenido en cuenta.
La teoría de las células madre del cáncer
La teoría de las células madre del cáncer afirma que una pequeña fracción de las células cancerosas es responsable del crecimiento del tumor y la recaída. Estas células madre cancerosas han demostrado tener varias características en común con las células madre. Por ejemplo, tienen la capacidad de dividirse indefinidamente [18]. Además, estas células madre cancerosas presente resistencia a la apoptosis y también presente la heterogeneidad, es decir, el potencial de diferenciación multidireccional [19]. En consecuencia, las desviaciones de la vista clásica del cáncer han surgido recientemente en la premisa de que si los tratamientos actuales de cáncer no destruyen adecuadamente suficientes células madre cancerosas, el tumor probablemente reaparecerá [20].
Varios estudios sugieren que los CAC son relativamente resistentes a las terapias citotóxicas y de radiación estándar. Por ejemplo, Cortés-Dericks et al. [21] explicar varios factores relacionados con la baja eficacia de los tratamientos citotóxicos que afectan a células que proliferan rápidamente, mientras que la evidencia sugiere que sólo una pequeña fracción de células madre cancerosas proliferan activamente, lo que indica una resistencia inherente de la población CSC a este tipo de terapias. También vamos a tener esto en cuenta en nuestro modelo cuando un tratamiento contra las células cancerosas es considerado en las simulaciones.
Terapias contra el cáncer
El objetivo de las terapias estándar como la quimioterapia y la radioterapia es destruir el tumor células, mientras que el mantenimiento de cantidades adecuadas de tejido sano. Optimalidad en el tratamiento podría definirse en una variedad de maneras. Algunos estudios se han llevado a cabo en el que la cantidad total de fármaco administrado, o el número de células tumorales, se reduce al mínimo. Por ejemplo, en los modelos considerados en [22] [23], el objetivo es maximizar el número de células de cáncer de muertos por un agente de quimioterapia, o para minimizar el número de células cancerosas en el final de la sesión de terapia, mientras se mantiene la toxicidad de los tejidos normales aceptables
en la quimioterapia., la administración de uno o más fármacos está dirigido para matar las células tumorales en las que la tasa de crecimiento es más rápido que las células normales. Dentro de este contexto, el modelado matemático de la quimioterapia contra el cáncer ha existido durante más de cuatro décadas [24] [25]. Por ejemplo, el modelo de Norton-Simon [26] [27] indica que la tasa de muerte de células cancerosas en respuesta al tratamiento es directamente proporcional a la tasa de crecimiento del tumor en el momento del tratamiento. Este modelo, para los medicamentos específicos del ciclo celular, sugiere que las dosis moderadas principios seguidos por la intensificación de dosis más tarde iban a matar más células tumorales [26].
En el trabajo de De Pillis y Radunskaya [28], los autores intentaron encontrar el equilibrio para un programa de administración de quimioterapia que matar a las células tumorales tan eficazmente como sea posible, con la restricción de que el tratamiento no debe matar demasiadas células normales. Su algoritmo de control óptima dicta que un medicamento debe ser administrado de forma continua durante periodos relativamente largos de tiempo (del orden de días). Otros autores también han aplicado técnicas de la teoría de control óptimo para descubrir cómo la quimioterapia y la inmunoterapia mejor se pueden combinar para el tratamiento eficaz del cáncer [29].
Varios modelos predicen que la infusión continua (en particular de la fase del ciclo celular fármacos específicos) es más eficaz que impulsos cortos [30]. Sin embargo, si el medicamento se aplica demasiado lentamente por infusión continua, resistencia a los fármacos puede desarrollarse [30]. Gardner [31] modela esta disyuntiva considerando del ciclo celular específica y del ciclo celular fármacos no específicos, y utilizó su modelo para dar una idea de cómo la probabilidad de curación está relacionada con la dosis y el tipo de infusión.
Estos ejemplos representativos no son una lista exhaustiva de los trabajos relacionados con
in silico
estudios sobre tratamientos. El presente estudio se relaciona con ellos a pesar de que se analizará el efecto de los tratamientos en un contexto de células madre del cáncer.
Métodos
modelos de crecimiento tumoral en base a características de cáncer
El evento modelo utilizado por Abbott et al. [11] en su estudio de las posibles secuencias de mutaciones precancerosas que terminan en el cáncer se siguió con el fin de simular el comportamiento de las células cuando se adquieren diferentes características, como se muestra anteriormente en más detalle en trabajos anteriores [14] [17].
en la simulación cada célula reside en un sitio en una red 3D y tiene un genoma artificial que indica si cualquiera de las cinco características diferentes se activan como consecuencia de mutaciones. Las mutaciones se producen cuando una célula se divide: un sello distintivo se adquiere con una tasa de mutación sello (1 /
m
) definido por el parámetro
m
, con el valor por defecto
m
= 100000 como en [11] [12] [13]. Las alteraciones en la fisiología celular que transforman una célula normal en una célula de cáncer [1] [32] que se han considerado son:
Auto-Crecimiento (SG)
,
Ignorar Crecimiento Inhibición (GII)
,
La evasión de apoptosis (EA)
,
La inmortalidad efectiva (EI)
y
La inestabilidad genética (IG)
.
a pesar de Abbott et al. [11] examinó la angiogénesis sello, en este estudio de la metástasis y la angiogénesis no son considerados, ya que los objetivos se centran en las primeras fases avascular de la tumorigénesis. Por lo tanto, cada célula tiene su genoma que consta de cinco sellos binarios (SG, IGI, EA, la IE y GI) más dos parámetros propios de cada celda:
longitud de los telómeros
y
mutación sello tasa
. el genoma de esta célula es heredado por las células hijas cuando se produce una división mitótica.
En el modelado, mitosis de células están programadas entre 5 y 10 iteraciones de tiempo en el futuro para la simulación de la variable duración del ciclo celular-vida ( entre 15 y 24 horas). Teniendo en cuenta estos intervalos de tiempo, cada iteración representa un tiempo medio de 2,6 horas; por ejemplo, 5000 iteraciones de la simulación implican un tiempo medio de 77,4 semanas.
Las simulaciones comienzan con una cuadrícula inicial completa de las células sanas. Mitosis están programadas para estas células (un evento mitótico se almacena, para cada celda, en una cola de prioridad de eventos entre los 5 y 10 iteraciones de tiempo en el futuro). Posteriormente, la simulación aparece continuamente el evento de la cola de eventos con la prioridad más alta (la más cercana en el tiempo), mediante la realización de los siguientes procesos (figura 1):
prueba de la muerte celular aleatoria
: las células se someten al azar la muerte celular con baja probabilidad (1 /
a
posibilidad de muerte, con el valor por defecto
a
= 1000, como en [11]).
el daño genético
prueba
: Cuanto mayor sea el número de mutaciones del sello, mayor será la probabilidad de muerte celular, dado por
n
/
e
(
n
es el número de características mutados, valor predeterminado de
e
= 10 [11]). Si "evadir la apoptosis" (EA) es ON, la muerte como consecuencia del daño genético no se aplica
pruebas mitosis
:.
replicativa potencial de cheques
: Si la longitud de los telómeros (
tl
) es 0, la célula muere, a menos que se muta el sello "inmortalidad eficaz" (sin límites potencial de replicación, la IE) (EN). Con cada división celular de la longitud de los telómeros se reduce en una unidad, siendo la longitud inicial
tl
= 50 [12]
Factor de Crecimiento comprobar
:. Al igual que en [11 ] [12] [13], las células pueden realizar divisiones sólo si están dentro de una frontera espacial predefinido, que representa un umbral de la concentración de factor de crecimiento; más allá de esta área (95% del espacio interior en cada dimensión, es decir, 85,7% del espacio interior rejilla 3D) las señales de crecimiento son demasiado débiles para provocar la mitosis (a menos que SG sello distintivo es ON).
no haga caso de inhibir el crecimiento de comprobar
: Si no hay sitios vacíos en el barrio, la célula no puede realizar una división mitótica. Tras la simulación utilizado en [11] [12], si el sello "Ignorar inhibir el crecimiento" (GII) está en ON, entonces la célula compite por la supervivencia con una célula vecina y con una probabilidad de éxito (1 /
g
, con el valor por defecto
g
= 30).
las mitosis están programadas entre 5 y 10 iteraciones de tiempo en el futuro. Cuando se procesa un evento de la mitosis (surgido a partir de la cola de eventos), se llevan a cabo varias pruebas para determinar si la célula muere, sigue en reposo o se puede realizar la división. Los rectángulos indican una acción, un rombo indica un cheque con una pregunta binario correspondiente tal como se explica en el texto (Sección de Métodos). Este proceso se repite para todas las células en el medio ambiente de cuadrícula. Cada célula está representado con un pequeño círculo. Si la célula muere después de una visita que está representado con un círculo cruzado
Si las tres pruebas indican posibilidad de la mitosis:.
Aumentar la tasa de mutación genética característica si la inestabilidad (GI) está en ON .
Añadir mutaciones a las nuevas células de acuerdo con la tasa de mutación sello (1 /
m
).
Disminución
tl
tanto en las células.
eventos push. programar eventos de la mitosis (empuje en la cola de eventos) tanto para las células:. madre e hija, con los momentos aleatorios en el futuro
Si la mitosis no se puede aplicar:
programar un evento mitótico (en la cola) de células madre.
por lo tanto, una vez creadas las nuevas células hijas, la mitosis está prevista para cada uno de ellos, y así sucesivamente. Cada división mitótica se lleva a cabo mediante la copia de la información genética (el estado de sello y los parámetros asociados) de la célula a un espacio adyacente no ocupada en la cuadrícula. Como se indica, los errores aleatorios se producen en este proceso de copia, por lo que algunas características se pueden activar, teniendo en cuenta que una vez que el sello se activa en una célula, será no reparado por otra mutación [11].
La parámetros tienen valores por defecto que se exponen sólo como referencia. Tales valores, ya que la mayoría establecen probabilidades, definen escenarios en los sellos distintivos particulares son más relevantes en la progresión tumoral, por lo que se puede razonar acerca del comportamiento emergente en diferentes circunstancias, aunque es difícil en la mayoría de los casos para determinar un tipo particular de tumor en el que un sello distintivo es predominante
madre del cáncer de modelado celular
Hay dos modelos cuando se considera el origen de las células cancerosas:. el modelo jerárquico asume que los tumores se originan a partir de células madre cancerosas que dan lugar a una progenie con autolimitada proliferativa capacidad donde la mayoría de las células en el tumor son genéticamente homogéneo. El segundo modelo es el modelo estocástico o modelo de evolución clonal, que postula que la tumorigénesis es un proceso de múltiples pasos que conduce a alteraciones genéticas progresivamente con la transformación de células sanas en fenotipos malignos [33].
Para la simulación de la jerárquica modelo de CSC, el esquema que distingue entre células madre cancerosas y células de cáncer diferenciado (CRD), se consideró. Los CCC tienen dos propiedades que definen: sin límite en su capacidad de proliferación y la resistencia a la apoptosis [19]. En el modelo de este estudio es fácil de incorporar estas propiedades, ya que implican que las CSC han adquirido las características distintivas
inmortalidad efectiva gratis (IE) y
evaden la apoptosis gratis (EA). En las simulaciones, se introdujo un número bajo de células madre cancerosas en la zona interior con factor de crecimiento con el fin de comprobar su efecto sobre el comportamiento de la evolución del sistema multicelular.
La simulación utilizado por Enderling y Hahnfeldt [20] con respecto CSC diferenciación fue seguida. Por lo tanto, los CAC se dividirá de forma simétrica, con una probabilidad baja (
p
s = 0,01
en [20]) o asimétrica (con probabilidad 1 -
p
s
) para producir un CSC y una célula cancerosa no vástago (cáncer diferenciado de la célula-DCC). Por otra parte, en esta simulación, en la división asimétrica, los adquiere celulares de cáncer no vástago diferenciados (al azar) una de las características consideradas en el modelado de este estudio, así como la longitud de los telómeros inicial que define su potencial de replicación finito. Por lo tanto, el presente modelo es más general que considere en el esquema CSC las diferentes capacidades de características adquiridas en las células. Este modelo tanto, no considera los dos modelos en cuanto al origen de las células cancerosas como mutuamente excluyentes, ya que los CCDs son genéticamente heterogénea dadas las diferentes características adquiridas en tales células. Como se indica por Yap et al. [33], existe un alto grado de convergencia entre los dos modelos que se muestran, por ejemplo, en la leucemia [33].
Por último, un CSC sólo puede dividir cuando tiene espacio disponible en su vecindad inmediata. Esta es la misma condición considerada por Morton et al. [34] o Vainstein et al. [35]. Por ejemplo, Morton et al. [34] afirman que "la probabilidad de la división simétrica y asimétrica CSC es constante y estocástico, y las células requieren espacio disponible adyacente a migrar o proliferar". Del mismo modo, en Vainstein et al. [35] los autores suponen que cada CSC es o "no-bicicleta" (en reposo) o "ciclos", es decir, la célula progresa a través del ciclo celular y después de un período de tiempo fijo se divide en dos células madre cancerosas. Sus células madre cancerosas no cíclicas pueden entrar en el ciclo celular en cualquier momento y que depende de la densidad total de células en los alrededores del CSC: el espacio más vacío (es decir, no ocupada por otras células) disponibles, mayor será la probabilidad de que el CSC entrará en el ciclo celular. Sin embargo, no se empleó su modelo de un mecanismo de control (la estimulación directa de la diferenciación de una célula madre por sus células madre vecinos) "detección de quórum", como se utilizó el modelo de diferenciación CSC antes mencionada, teniendo en cuenta una probabilidad de simétrica y asimétrica división, como en [20] y [36].
resultados
configuración de simulación
Aquí el efecto de un tratamiento contra el cáncer, teniendo en cuenta, se simula la presencia de células madre cancerosas. cáncer de protocolos genéricos en etapas tempranas de cáncer avasculares son considerados, dado que son los tratamientos ideales que sólo matan a las células cancerosas, aunque esta simplificación no modifica las conclusiones que se pueden extraer aquí. Para este estudio escenarios representativos han sido considerados con el fin de analizar el comportamiento del crecimiento multicelulares cuando se aplica un tratamiento.
Una rejilla de 125000 sitios celulares (50 sitios en cada dimensión), como en [11] y [12], fue considerado. Para la simulación de un número de células madre cancerosas en el área interior con factor de crecimiento (en posiciones aleatorias) se introdujo al principio. Las simulaciones comienzan con la red completa de las células de todos los cuales son saludables con excepción de las células madre cancerosas incorporadas. Sin embargo, los comportamientos de crecimiento emergente son independientes de esta condición inicial (el número inicial de células sanas), así como el tamaño de la cuadrícula, como se indica en trabajos anteriores [14] [17].
Como se explicó anteriormente, los CAC divida simétricamente, con la misma probabilidad utilizado por Enderling y Hahnfeldt [20] (
p
s
= 0,01), o asimétricamente para producir un un cáncer no CSC y tallo celular con probabilidad 1 -
p
s
. En cuanto al número de células madre cancerosas introducidas desde el principio, esto corresponde a un pequeño porcentaje del tamaño de la red (1-5%), ya que la proporción de células madre cancerosas identificado varía entre los diferentes tipos de cáncer. Por ejemplo, Ricci-Vitiani et al. [37] mostró que las células tumorigénicas en la población de cáncer de colon (con CD133 + marcador) representa alrededor del 2,5% de las células tumorales y Korkaya et al. [38] determinó que las CSC comprenden el 1-5% de los tumores primarios en carcinomas de mama humanos.
Efecto de los tratamientos sobre la regeneración del comportamiento
Con el fin de explicar el efecto de los tratamientos en un contexto CSC, un escenario con un potencial de invasión alta cuando el valor del parámetro
g
se establece en 5 y el resto de los parámetros del sello se establece en sus valores normales en las carreras fue considerado. Sin embargo, las explicaciones y conclusiones serían similares en otros escenarios. Por lo tanto, esto corresponde a un escenario con un alto potencial de invasión al ignorar el mecanismo de inhibición por contacto (con una probabilidad de 1 /
g
), ya que un valor tan bajo en el parámetro
g gratis (5) se utilizó . Los parámetros establecidos en este escenario son los mismos utilizados por Spencer et al. [12] en su caso, para estudiar cómo la secuencia de mutaciones adquiridas afecta a la sincronización y el maquillaje celular del tumor resultante. De este modo, las células que han adquirido el sello
ignorar inhibir el crecimiento gratis (IGI) tendrá una alta capacidad de invadir el espacio circundante. El cáncer cervical es un ejemplo, mientras que, por el contrario, la rata topo desnuda muestra hipersensibilidad al contacto con inhibición que le confiere una extraordinaria resistencia al cáncer [39].
La figura 2 incluye un ejemplo de este escenario con una carrera de la evolución del sistema. La parte superior de la figura 2 se muestra la evolución a través de iteraciones de tiempo de las células de cáncer no-madre (DCC) y células madre cancerosas cuando el número de células madre cancerosas corresponde al 1% del tamaño de la cuadrícula (125000), células madre cancerosas que fueron introducidos al principio en posiciones aleatorias de la zona interior con factor de crecimiento. Como este estudio se ha explicado, la red está inicialmente llena de células que son prácticamente todos sanos a excepción de las células madre cancerosas incorporadas. La figura 2 muestra también la evolución de las dos características más predominantes (teniendo en cuenta las características adquiridas en todos los CCD) durante la evolución del sistema multicelular.
El gráfico muestra la evolución a través de iteraciones de tiempo del número de células de cáncer diferenciado-DCC (línea roja continua) con g = 5, mientras que el resto de los parámetros se ajustan a sus valores normales. Un número de células madre de cáncer (CSC) que corresponde a 1% del tamaño de la cuadrícula se introduce desde el comienzo de la simulación (línea discontinua verde). En la iteración 5000 se mató al 100% de los CCD. El gráfico también muestra la evolución de las dos características más predominantes adquiridas en los CCD (GII y EA). La parte inferior muestra instantáneas de las secciones centrales de la evolución del sistema multicelular que corresponden a diferentes iteraciones de tiempo (Colores: células gris-azul-saludables, DCC, Red-agranda el tamaño-CSC)
Dado que no es. por no decir prácticamente cualquier sitio libre, la mayoría de las células madre cancerosas permanecer en reposo hasta que tienen espacio libre para realizar mitosis. Dada la baja probabilidad de la división simétrica el número de células madre cancerosas se mantiene estable durante los 6000 iteraciones que se muestran en la figura 2. Sin embargo, las células cancerosas no tallo comienzan a crecer debido a la división asimétrica de células madre cancerosas y debido a la adquisición del sello
ignorar inhibir el crecimiento gratis (GII) en algunos de estos centros comunitarios digitales, que pueden proliferar rápidamente debido a su ventaja en esta situación prácticamente sin sitios libres (las hijas adquieren el mismo sello). A medida que más mutaciones aparecen en esta proliferación de los CCD, el proceso de apoptosis comienza a ser un límite importante para su proliferación. Por lo tanto, como una consecuencia de la evolución y emergente, el sello distintivo
evadir la apoptosis
(EA) también aparece en muchos CCD para evitar el proceso de apoptosis. Las fluctuaciones en la expansión de los CCDs son porque la mayoría de las células cancerosas tienen el sello IGI adquirió. Sin embargo, cuando las concentraciones o grupos de células con IGI adquirieron alcanzar un cierto tamaño, entonces el proceso apoptótico puede disminuir su tamaño para un pequeño tiempo, hasta llegar a otro tamaño inferior, donde la proliferación continúa de nuevo.
Al tiempo de iteración 5000 el 100% de las células cancerosas no madre muere, la simulación de una terapia contra el cáncer (perfecto) y causando la caída drástica de las células cancerosas no madre. Sin embargo, ya que los CAC son más resistentes a las intervenciones terapéuticas, tales como la quimioterapia o la irradiación, en comparación con sus homólogos diferenciados [36], las células madre cancerosas permanecen en la simulación.
La parte inferior de la figura 2 muestra secciones transversales de esta evolución del sistema multicelular en diferentes iteraciones de tiempo. Estas secciones transversales corresponden a las secciones 2D de un plano que atraviesa el centro de la rejilla, que muestra la expansión de las células tumorales (CCD), con la colonización de muchas áreas previamente iniciadas con algunos DCC como consecuencia de la presencia continua de células madre cancerosas (se muestra con un tamaño ampliado en las secciones transversales). La instantánea a
t =
5000 muestra cómo estos CCDs son eliminadas por el efecto del tratamiento. Las siguientes instantáneas muestran cómo las células sanas que no han realizado el número máximo de divisiones llenan el espacio rápidamente (véase, por ejemplo, las secciones transversales en t = 5020 y 5250), pero las células cancerosas no madre se recuperan rápidamente debido a que el no los CAC producen matado a las células cancerosas no madre de nuevo. Estos CCD producen un patrón de evolución similar a la que en el comienzo de la simulación, como se muestra en las secciones transversales y en la parte superior de la figura 2.
Sin embargo, hay una diferencia importante y evidente con respecto a la primera patrón de crecimiento de los CCD: esta segunda proliferación en las células cancerosas no madre es más rápido. Esto se debe a que después de la eliminación de los CCD, las CSC tuvo más oportunidades para proliferar y diferenciarse en la pequeña cantidad de tiempo hasta que la cuadrícula está completamente llena de células sanas en su mayoría. Por lo tanto las pocas células cancerosas no madre, después de la diferenciación, pueden producir la proliferación rápida de las células cancerosas no madre. Por otro lado, en la primera parte de la simulación, se necesitaban muchas iteraciones para obtener unos CCD con el sello IGI adquirió, dadas las pocas posibilidades de división celular y la tasa de mutación sello baja.
Sin embargo, la situación cambiaría si los CAC no tuvo la oportunidad de proliferar y diferenciarse en el corto intervalo con suficiente espacio libre disponible después del tratamiento. El experimento se repitió, pero esta vez considerando una situación en la que el tratamiento mata los CCDs de forma gradual y en un plazo determinado. Fig 3 muestra otra carrera aunque ahora se aplica el tratamiento entre iteraciones 5000 y 6000, matando a 1% de CCDs en cada iteración. Ahora hay una diferencia importante después de la inicio del tratamiento, debido a que en los próximos iteraciones las células sanas reemplazan rápidamente los sitios libres que están apareciendo como consecuencia de la eliminación de un número limitado de DCC. La mayor parte de las pocas células madre cancerosas están, por tanto, inmediatamente rodeado por las células, sin la posibilidad de proliferación y diferenciación como en el caso anterior. Esto se puede observar en las instantáneas correspondientes a 5000 y 5250. iteraciones
El gráfico muestra la evolución a través de iteraciones de tiempo del número de células de cáncer diferenciado-CCD (línea roja continua) con g = 5, mientras que el resto de los parámetros fueron fijados a sus valores normales. Un número de células madre de cáncer (CSC) que corresponde a 1% del tamaño de la cuadrícula se introduce desde el comienzo de la simulación (línea discontinua verde). Entre 5000 y 6000 iteraciones DCC se matan con una probabilidad de 1%. La parte inferior muestra instantáneas de las secciones centrales de la evolución del sistema multicelular correspondientes a tres iteraciones diferentes de tiempo (Color: Gris-células sanas, azul-DCC, Rojo-agrandado tamaño-CSC)
A la hora. iteración
t = 6000
el tratamiento se cesó y los DCC comienzan a proliferar de nuevo. Sin embargo, la pendiente en el nuevo crecimiento no es tan alta como en el caso anterior (Fig 2) debido a que la estrategia de tratamiento no permite la diferenciación de un número significativo de células madre cancerosas como en el primer caso. Esto se puede ver en los gráficos de evolución (Figs 2 y 3) o en las instantáneas. Por ejemplo, la comparación de la instantánea de la figura 2 a
t =
6000 (1000 iteraciones después del comienzo de la regeneración) y la instantánea a
t =
8000 de la figura 3 (2000 iteraciones después del comienzo de la regeneración ya que el tratamiento deja a
t
= 6000), muestra claramente el aumento más rápido de los CCD usando un tratamiento de alta intensidad en un corto período. Por tanto, este indica y explica que esta estrategia, la aplicación de un tratamiento contra las células cancerosas no madre con baja intensidad y con un período más largo, es mejor con respecto al futuro recrecimiento del comportamiento del tumor.