Extracto
Objetivo
El objetivo de este estudio fue identificar marcadores biológicos con valor pronóstico en el marco de tratados quirúrgicamente tratados quirúrgicamente .
Métodos
Los datos médicos de 282 pacientes con cáncer de endometrio tratados quirúrgicamente se revisaron retrospectivamente. concentraciones preoperatorias de seis biomarcadores séricos (CA125, CA15-3, proteína C reactiva [PCR], D-dímero [DD], plaquetas a los linfocitos ratio [PLR], y la proporción de neutrófilos a los linfocitos [NLR]) eran analizada para determinar posibles asociaciones con las características clínico-patológicas y para evaluar los valores de pronóstico por separado a través de regresión método de Kaplan-Meier y multivariante de Cox.
resultados
En los análisis univariados, la supervivencia global a los 5 años (OS) tasa fue de 86,5% por un período máximo de seguimiento de 75 meses. Las altas concentraciones de CA125, CA15-3, CRP, D-D, PLR, y NLR cada resultaron significativamente predictivos de la supervivencia de los pobres (log-rank test, P & lt; 0,01). CRP y D-D fueron identificados como pronosticadores independientes, utilizando un modelo de regresión de Cox. Los pacientes del estudio fueron estratificados (en base a los factores de riesgo independientes combinados) en tres niveles (P & lt; 0,001)., marcados por tasas de supervivencia a 5 años de 92,1%, 78,4% y 33,3%
Conclusiones
Todos los biomarcadores séricos evaluados (CA125, CA15-3, CRP, DD, PLR, y NLR) resultó ser válidos los índices pronósticos del cáncer de endometrio tratados quirúrgicamente. Un novedoso sistema de agrupación de pronóstico, la incorporación de factores de riesgo independientes (CRP y DD concentraciones), puede tener mérito en la evaluación de estos pacientes antes de la operación, proporcionando una base biológica para mejorar la estadificación clínica
Visto:. Li J, Lin J, Luo Y, Kuang M, Liu Y (2015) Análisis multivariado de pronóstico biomarcadores en cáncer endometrial tratados quirúrgicamente. PLoS ONE 10 (6): e0130640. doi: 10.1371 /journal.pone.0130640
Editor: Renato Franco, Istituto dei Tumori Fondazione Pascale, ITALIA
Recibido: 27 de enero de 2015; Aceptado: 21 de mayo de 2015; Publicado: 24 Junio 2015
Derechos de Autor © 2015 Li et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Debido a la ética restricciones relacionadas con la confidencialidad del paciente, son todos los datos pertinentes disponibles bajo petición al autor correspondiente
financiación:. los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que existen conflictos de intereses.
Introducción
el carcinoma de endometrio es la neoplasia ginecológica más común [1, 2], lo que representa aproximadamente 288.000 nuevos diagnósticos y 50,327 muertes en el mundo cada año [3]. Un sistema de estadificación clínica desarrollado por la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) se utiliza actualmente para guiar el manejo quirúrgico y para predecir el pronóstico de los pacientes con cáncer de endometrio. Sin embargo, los pacientes del mismo estadio a menudo experimentan sustancialmente diferentes cursos clínicos [1, 4]. El análisis multivariado para hacer frente a esta discrepancia, muchos investigadores han perseguido de tumor atributos para delinear los factores de pronóstico, tales como metástasis en los ganglios linfáticos de la pelvis (LNM), el tamaño del tumor (TS), la invasión del estroma cervical, linfática invasión del espacio vascular (LVSI), subtipos histológicos, y mucho más [4-6]. Por desgracia, las evaluaciones preoperatorias, generalmente se indica curetaje fraccional, la ecografía transvaginal, resonancia magnética, o la evaluación histeroscópica, que son invasiva, costosa y requiere mucho tiempo [1, 7-9].
Recientemente, nuevos biomarcadores ( especialmente los que circula en la sangre) han sido objeto cada vez más para predecir el curso del cáncer de endometrio. Estos últimos incluyen marcadores tumorales séricos (por ejemplo, CA125, HE4, CA15-3) [10, 11], los índices de inflamación sistémica (proteína por ejemplo, C-reactiva [PCR], la relación de neutrófilos a los linfocitos [NLR], y de plaquetas -to-linfocitos ratio [PLR]) [12, 13], y los factores implicados en el tromboembolismo venoso (TEV) (por ejemplo, la trombina-antitrombina III compleja y D-dímero [DD]) [14]. Dichos marcadores son monitoreados fácilmente a través de medios relativamente no invasivos.
Para este estudio, los valores predictivos de seis biomarcadores circulantes (CA125, CA15-3, CRP, DD, PLR, y NLR) fueron tratados mediante el método de Kaplan-Meier y de regresión multivariante de Cox. A continuación, utiliza dos factores de riesgo independientes para desarrollar un sistema de agrupación de pronóstico, identificando así los subconjuntos de pronóstico significativo de la población estudiada (en comparación con la estadificación clínica).
Materiales y Métodos
Los pacientes
Una revisión retrospectiva se llevó a cabo, el análisis de datos en 282 pacientes (rango de edad, 21-76 años, mediana, 53 años) sometidos a cirugía en el Centro de cáncer de la Universidad Sun Yat-Sen (SYSUCC; Guangzhou, china) como tratamiento primario de cáncer de endometrio entre septiembre de 2007 y junio de 2009. Los datos insuficientes, el tratamiento no quirúrgico, tumores malignos secundarios, y las enfermedades hematológicas fueron motivos de exclusión.
Cada diagnóstico de cáncer de endometrio se basó en el tejido legrado. Clasificado por diferencias en la histología y características moleculares, carcinoma endometrial ha sido generalmente distinguido como Tipos I (principalmente endometrioide) y II (no endometrioide) como se sugiere por Bokhman y los investigadores posteriores. [15-18] Para la clasificación histológica de los tumores, clasificación de la OMS se utilizó. Todos los pacientes fueron clínicamente realizaron según las directrices de la FIGO (2009). Los pacientes se sometieron a histerectomía abdominal total solamente (195 casos), o la histerectomía abdominal total más de histerectomía abdominal total bilateral salpingoo-ophorectomy, y linfadenectomía pélvica sistémica (87 casos); Entre estos 282 cirugías, 110 casos fueron 172 casos y con disección de ganglios linfáticos withoutpara-aórtica. La histerectomía radical se realizó en los casos de sospecha de la participación del estroma cervical. Tanto ilíaca común y nodos obturador (por encima de nervio obturador) se incluyeron en linfadenectomías pélvicas. La quimioterapia adyuvante se administró después de la operación a la discreción de los oncólogos ginecológicos que supervisan los pacientes con metástasis en los ganglios linfáticos, invasión del parametrio y los márgenes quirúrgicos positivos o cercanos. Información sobre la expresión de biomarcadores séricos se estratificó según la etapa del cáncer de endometrio, el grado, tipo y edad del paciente, que se muestra en la Tabla 1.
(media y el 95% CI).
métodos
Todos los datos sobre seis biomarcadores sanguíneos (CA125, CA15-3, CRP, DD, PLR, y NLR) se obtuvieron de los registros médicos preoperatorios de los pacientes estudiados. Muestras de sangre periférica procedentes de pacientes de menos de 2 semanas antes de la cirugía se analizaron en el laboratorio clínico SYSUCC. Una unidad de inmunoensayo Analytics modulares E170 (Roche Diagnostics, Alemania) se utilizó para determinar las concentraciones de marcadores tumorales (CA125, CA15-3), se utilizó un analizador de química automatizado Hitachi 7600 (Hitachi Co, Japón) para determinar las concentraciones de PCR, una aglutinación de látex ensayo para concentraciones DD (Sekisui Médico Co, Ltd, Japón) y un sistema de XE-5000 Sysmex (Sysmex Co, Japón) para el recuento de células sanguíneas. NLR (recuento absoluto de neutrófilos dividido por el recuento absoluto de linfocitos) y PLR (plaquetas recuento absoluto dividido por el recuento absoluto de linfocitos) se calculan tanto. Los pacientes fueron divididos en dos grupos por separado con concentraciones altas o bajas de los puntos de corte (CA125 ≥ 35 U /ml, CA15-3 ≥25 U /ml, CRP, ≥8.2 mg /L, DD ≥1.5 mg /l, PLR ≥250,
se han analizado y NLR ≥4.68) según lo recomendado por los fabricantes de reactivos o citarse otros autores [12, 13, 19-23].
Las interrelaciones de las características clínico-patológicas, las concentraciones de biomarcadores séricos, y el pronóstico del cáncer. Cada paciente volvió sobre una base semi-anual de visitas de seguimiento clínico por una división específica de SYSUCC, y la información de seguimiento devengados hasta la muerte o un máximo de 75 meses (media: 51,2 meses, rango: 0.3-75.8 meses) a el momento de la finalización del estudio (marzo de 2014).
Declaraciones éticas
el estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación clínica de SYSUCC. registros e información de pacientes fueron anónimos y sin identificación previa al análisis
El análisis estadístico
Análisis de los datos se basó en el software estándar (SPSS v 17.00; SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU.).. Las curvas de supervivencia se construyeron mediante el método de Kaplan-Meier y las comparaciones se hicieron usando la prueba de log-rank. Para los análisis univariados y multivariados de factores pronósticos, se aplicó Cox regresión de riesgos proporcionales. Se lograron comparaciones estadísticas entre los tres órdenes de pacientes a través de un modelo lineal, con Newman-Keuls Estudiante de pruebas post hoc. La prueba t de Student o U de Mann-Whitney U-test se utilizó para evaluar la significación de las diferencias entre los grupos. La significación estadística se estableció en p. & lt; 0,05
Resultados
Relaciones entre las características clínico-patológicas y las concentraciones de biomarcadores séricos
Un total de 282 pacientes con cáncer de endometrio que fueron tratados quirúrgicamente y se reunió totalmente nuestros criterios se incluyeron en el estudio. datos demográficos del paciente, las características clínico-patológicas, y las concentraciones de biomarcadores se resumen en la Tabla 1. Los valores de PCR mayor (p & lt; 0,01) y menores concentraciones de PLR (P & lt; 0,01) se observaron en los sujetos de edad avanzada (≥50 años). En los pacientes con Tipo II carcinoma endometrial, concentraciones más elevadas (P & lt; 0,01) de la PCR, se observaron PLR y NLR. Las concentraciones de los marcadores tumorales (CA125 y CA15-3) aumentaron significativamente (P & lt; 0,01) como FIGO etapa y el grado del tumor histopatológico empeoraron. Las concentraciones de CRP estaban claramente elevados en pacientes con metástasis de tumores o recurrencias (Tabla 1). La mediana de la concentración de D-D (0,6 mg /l) supera el valor de referencia normal reactivo proporcionado (& lt; 0,5 mg /l); y 34 pacientes con concentraciones plasmáticas & gt D-D; 1,5 mg /l se consideraron estar en riesgo de TEV en silencio. elevaciones significativas de NLR (P & lt; 0,01) se limitaron a los pacientes con tumores recurrentes
Valor pronóstico de los biomarcadores en el cáncer de endometrio
curvas de supervivencia de los pacientes, asignados por las concentraciones de biomarcadores para grupos de alto y bajo. , se construyeron mediante el método de Kaplan-Meier y se compararon mediante la prueba de log-rank (figura 1). La supervivencia media de la cohorte fue de 67,9 meses, con una supervivencia global a los 5 años (OS) de 86,5%. Como se muestra en la Tabla 2 y en la figura 1, elevaciones de todos los biomarcadores evaluados (CA125, CA15-3, CRP, D-D, PLR, y NLR) fueron significativamente predictivo de mala SG a 5 años (P & lt; 0,01). Entre estas variables, sólo las concentraciones de PCR y DD se identificaron como variables pronósticas independientes, basado en el modelo de riesgos proporcionales de Cox se muestra en la Tabla 3. Las respectivas proporciones de riesgo para la PCR y DD fueron 0,215 (IC del 95%: desde 0,084 hasta 0,549) y 0,252 (95 IC%: 0,095-0,670)
específico de la Enfermedad curvas de supervivencia de los pacientes agrupados tan bajo y alto riesgo, de acuerdo con los puntos de corte de biomarcadores (log-rank test utilizados para calcular los valores de p) guía
un novedoso sistema de agrupación de pronóstico que combina factores de riesgo independientes
Como factores de riesgo independientes en este análisis, las concentraciones de PCR y DD provocaron una nueva jerarquía de pronóstico en subconjuntos estipulados reflejan mejor los resultados reales de los pacientes con cáncer de endometrio. Los pacientes fueron asignados de la siguiente manera: bajo riesgo (PCR & lt; 1,5 mg /l; 8,2 mg /l, y DD & lt) CRP, riesgo medio (CRP ≥8.2 mg /l, o DD≥1.5 mg /l), y alto riesgo ( ≥8.2 mg /l y DD≥1.5 mg /l). supervivencia de los pacientes diferían significativamente según los grupos (Figura 2; P & lt; 0,001), con tiempos medios de supervivencia de la siguiente manera: bajo riesgo, 71,5 meses (IC del 95%: 69,6 a 73,6; n = 217); riesgo medio, 62,6 meses (IC del 95%: 55,5 a 69,7; n = 50); y de alto riesgo, 31,2 meses (IC del 95%: 15,2 a 47,2; n = 15). Las tasas de SG a 5 años respectivos fueron 92,1% ± 1,9, 78,4% ± 6.1 y 33.3% ± 12.2
La supervivencia de bajo riesgo (CRP. & lt; 8,2 mg /l, y DD & lt; 1,5 mg /l ), los grupos de riesgo medio (CRP ≥8.2 mg /l, o DD ≥1.5 mg /l), y de alto riesgo (CRP ≥8.2 mg /l y DD ≥1.5 mg /l) difirieron significativamente (log-rank test utilizados para calcular los valores de p).
Discusión
en el curso de este estudio, se evaluaron el valor pronóstico de seis biomarcadores sanguíneos en pacientes con cáncer de endometrio. Para nuestro conocimiento, este es el primer esfuerzo en donde las concentraciones de PCR y DD se han identificado como factores pronósticos independientes en el cáncer de endometrio.
A pesar de que las tasas de supervivencia a 5 años de cáncer de endometrio son favorables en general [24], algunos los pacientes tienen resultados pobres. características clínico-patológicas de cáncer de endometrio, incluyendo la edad del paciente, el tipo histológico /grado, estadio clínico, invasión del espacio linfático vascular, y otros parámetros, han sido bien estudiado con anterioridad [25-27]. Los esfuerzos actuales se han dirigido cada vez más biomarcadores moleculares que pueden avanzar en la clasificación histológica de los tumores, mejorar nuestra capacidad para identificar cánceres más agresivos [28-32], y, potencialmente, permitir que las revisiones de parada, lo que resulta en una terapia más personalizada y mejores resultados clínicos. En este estudio, se definió con éxito un grupo de mal pronóstico mediante la incorporación de los factores de riesgo independientes anteriores en un nuevo sistema de estratificación de los pacientes (Figura 2).
A medida que el objetivo de esta investigación, las relaciones entre las concentraciones de ciertos biomarcadores y se analizaron las características clínico-patológicas de cáncer de endometrio. La edad del paciente es claramente un importante factor de riesgo aquí. En el 15% de los pacientes diagnosticados con cáncer de endometrio antes de la edad de 50 años [33], la tasa de supervivencia a 5 años es casi el 96,3% [25]. La evidencia muestra que tanto la concentración de PCR y PLR están alineados de forma significativa con la edad del paciente. Además, la FIGO clasificación quirúrgica (recomendado como un paso formal en el tratamiento inicial) [1] mostró asociaciones significativas con CA125, CA15-3, CRP, y D-D concentraciones en nuestro estudio, estos indican que están estrechamente relacionados con la fisiopatología del tumor. Ha habido muchos informes sobre los factores de riesgo y los marcadores moleculares asociados con los tipos I y II del cáncer de endometrio [18, 34], en este estudio se encontró que la PCR, PLR y NLR en la sangre se asociaron significativamente con subtipos histológicos de cáncer de endometrio . (Tabla 1), estas diferencias pueden ser el resultado de más severa inflamación del sistema en el tipo II de cáncer endometrial. También se encontró que los grados histológicos de los tumores se correlacionó con CA125, CA15-3, CRP, y D-D concentraciones, sin embargo, sólo la PCR y elevaciones D-D se observaron en pacientes con tumores metastásicos o recurrentes (Tabla 1). Los resultados anteriores sugieren que estos factores de riesgo están relacionados entre sí.
Además, se analizó el valor pronóstico del panel de biomarcadores mediante el método de Kaplan-Meier y Cox regresión de riesgos proporcionales. En el análisis univariado, los seis biomarcadores correlacionaron significativamente con el tiempo de supervivencia (Figura 1), pero en el análisis multivariado, solamente las concentraciones de D-D PCR y se vincularon de forma independiente con el pronóstico del cáncer de endometrio. Las concentraciones elevadas de CA125 en suero llevan una serie de connotaciones en pacientes con cáncer de endometrio, lo que implica la edad avanzada y el estadio tumoral, disminución de la supervivencia y propagación extrauterina, entre otras características [22, 23]. En consonancia con los resultados anteriores, la concentración sérica de CA125 alta (CA125 ≥35 U /ml) también fue un factor de riesgo de mal pronóstico (SG a 5 años, el 77,3% ± 4,6) en esta ocasión. A pesar de que el biomarcador CA15-3 fue igualmente indicativo de mal pronóstico en esta cohorte, ninguna asociación altamente significativa con la supervivencia acortada fue evidente en analysesas multivariante se encontró anteriormente [35]; esta falta de significación puede ser debido a su poca especificidad para el cáncer de endometrio.
La inflamación crónica también puede jugar un papel central en el desarrollo de cáncer de endometrio [36]. A medida que la PCR es el índice prevaleciente de la inflamación [37], las elevaciones de concentración de CRP aparentemente validar un vínculo entre la obesidad y el cáncer de endometrio [29, 30]. Hemos demostrado que las tasas de SG a 5 años difirieron significativamente (P & lt; 0,01) (14,4%) la concentración de CRP en pacientes con baja (91,2%) y alta. Además, la considerable importancia de elevación concentración de PCR fue sostenido en los análisis multivariantes, junto con una mayor tasa de riesgo (Tabla 3). PLR y NLR son también los índices de inflamación sistémica, que recientemente han sido exploradas como pronosticadores en varios tipos de cáncer (de páncreas, colorrectal, de ovario, gástrico, y de endometrio). Sin embargo, el papel pronóstico de cáncer de PLR en la actualidad sigue siendo controvertida [12, 13, 32]. En la Tabla 1, PLR mostró una asociación significativa con la edad, y NLR correlacionó significativamente con la FIGO etapa y la recurrencia tumoral. En cuanto a la supervivencia, ambos parámetros resultaron significativas por análisis univariado, pero no en el modelo de regresión de Cox
La alta concentración de D-D (& gt; 1,5 mg /l). Es probable que un presagio de TEV [38]. Un estudio anterior documentada VTE silencio o subclínica antes de la cirugía en al menos 10% de los pacientes con cáncer de endometrio, lo que subraya que la determinación de D-D debe ser considerado antes de tratar cualquier de estos pacientes [19]. En este estudio, las concentraciones de D-D fueron alineados significativamente con FIGO etapa y el grado histológico del tumor, así como con la metástasis tumoral y la recurrencia. Comprensiblemente, los pacientes (9,2%) con concentraciones DD altas (& gt; 1,5 mg /l). Tenían incluso peor pronóstico (Tabla 2), y se encontró que la concentración de DD ser un pronosticador independiente a través de modelo de regresión de Cox
Detección de TEV y condiciones inflamatorias antes de tratamiento quirúrgico es un aspecto muy importante de la estrategia terapéutica y los cuidados postoperatorios [1, 19, 39]. En este estudio, las concentraciones tanto de PCR y D-D fueron identificados en análisis multivariados las variables pronósticas independientes de la supervivencia en pacientes con cáncer de endometrio. Por lo tanto, hemos desarrollado una nueva jerarquía de pronóstico para la agrupación de los pacientes, la incorporación de PCR y D-D puntos de corte. La supervivencia de los pacientes después de la operación difería significativamente en estos tres nuevos niveles de riesgo del paciente (Fig 2). Creemos que esta es una herramienta útil para la evaluación preoperatoria de los pacientes con cáncer de endometrio. Por otra parte, este enfoque puede proporcionar evidencia biológica más objetivo de mejorar el actual sistema de estadificación clínica.
En la actualidad, la FIGO clasificación quirúrgica se basa en la evaluación patológica pre e intraoperatoria del grado tumoral y la profundidad de la invasión, pero por alguna cuentas, un tercio de los cánceres de grado 1 endometriales se actualizan, y una tercera vez suben de grado de patología informes finales se emiten [39, 40]. determinaciones de biomarcadores séricos pueden superar histológico y los estudios por imágenes, incluso como medio de evaluación del tumor, lo que permite una mejor apreciación de atributos biológicos de una manera más oportuna. Las firmas moleculares de los cánceres proporcionan pistas sobre el microambiente celular, ofreciendo oportunidades para que las estrategias de tratamiento personalizado [39].
En los pacientes tratados quirúrgicamente de cáncer de endometrio, las concentraciones preoperatorias de los anteriores seis biomarcadores estudiados mostraron valor pronóstico. Por otra parte, se probaron concentraciones de PCR y D-D (a través de Cox modelo de regresión) son índices independientes de pronóstico en este entorno, lo que llevó al desarrollo de un nuevo sistema de estratificación del paciente.