Extracto
tumores agresivos como el cáncer de ovario epitelial (EOC) son muy heterogéneos en su respuesta terapéutica, lo que dificulta para mejorar la respuesta global mediante el uso de fármacos en pacientes no seleccionados. El objetivo de este estudio fue retrospectiva, pero de manera independiente, examinar si la selección de la quimioterapia personalizada basada en biomarcadores podría mejorar la supervivencia de los pacientes con EOC. Con
in vitro
sensibilidad a los fármacos y datos de los resultados clínicos de los pacientes, que han desarrollado
co-expresión extrapolación gratis (Coxen) modelos de biomarcadores para predecir la respuesta del paciente a tres fármacos de quimioterapia estándar que se utilizan para tratar la EOC avanzada: paclitaxel, ciclofosfamida y topotecan, para los cuales estaban disponibles para nuestro modelado y validación independiente los datos del paciente suficientes. Cuatro diferentes cohortes de 783 pacientes EOC fueron utilizados en nuestro estudio, incluyendo dos cohortes de 499 pacientes para la validación independiente. Los predictores Coxen para los tres fármacos mostraron de forma independiente la predicción de alta tanto para la respuesta del paciente a corto plazo terapéutico y la supervivencia a largo plazo para EOC recurrente. A continuación, examinó el potencial beneficio clínico de la utilización simultánea de los tres predictores de drogas para una gran diversidad de cohortes EOC de forma prospectiva, encontrando que la mediana de supervivencia global fue de 21 meses más largo para los pacientes EOC recurrentes que fueron tratados con las quimioterapias más eficaces predichos . mejora de la supervivencia fue mayor para los pacientes sensibles al platino cuando fueron tratados con los fármacos más beneficiosos previstos. Siguiendo las directrices de la FDA para el análisis de predicción de diagnóstico, nuestro estudio tiene retrospectivamente, sin embargo, de forma independiente, mostró un potencial para la selección de la quimioterapia personalizado basado en biomarcador para mejorar significativamente la supervivencia de los pacientes en la población heterogénea EOC utilizando las quimioterapias estándar.
Visto : Kim Y, Guntupalli SR, Lee SJ, Behbakht K, D Theodorescu, Lee JK, et al. (2014) Análisis retrospectivo de Supervivencia de Mejoramiento por basadas en biomarcadores moleculares quimioterapia personalizada para el cáncer recurrente de ovario. PLoS ONE 9 (2): e86532. doi: 10.1371 /journal.pone.0086532
Editor: Domenico Coppola, H. Lee Moffitt Centro de Cáncer & amp; Research Institute, Estados Unidos de América
Recibido: 6 Septiembre, 2013; Aceptado 11 de diciembre de 2013; Publicado: 5 Febrero 2014
Derechos de Autor © 2014 Kim et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los proveedores de fondos , UVA y Terapéutica Experimental centro de cáncer, no participó en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito. Los donantes proporcionan un soporte puramente para la investigación del cáncer científica
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Con un estimado de 224,747 nuevos casos y 140,163 muertes al año en todo el mundo, el cáncer de ovario epitelial (EOC) es uno de los tumores malignos ginecológicos más letales [1]. El tratamiento básico para avanzados EOC ha sido la extirpación quirúrgica de la enfermedad y el posterior uso de platino y taxanos quimioterapia de combinación. Si bien la gran mayoría de las mujeres con la enfermedad lograr la remisión clínica con este tratamiento, más del 80% sufren una recurrencia. Los resultados del mayor ensayo multinacional para el cáncer de ovario avanzado demuestran que la incorporación uniforme de agentes citotóxicos adicionales en la cadena principal de platino-taxano no mejora significativamente el intervalo libre de progresión en esta población de pacientes [2]. Avanzada EOC es altamente heterogénea en la respuesta terapéutica, por lo que sólo una pequeña proporción de los pacientes reciben el beneficio de cualquier agente quimioterapéutico dado. Por ejemplo, si un medicamento contra el cáncer hipotética proporciona una mejora de un año de supervivencia del 20% de los pacientes EOC avanzada, la mejora general en la supervivencia de su
no seleccionada
uso para toda la población de pacientes sería un mero 2,4 meses. Por otro lado, si podemos seleccionar con precisión los subgrupos de pacientes que pueden beneficiarse de fármacos en particular, puede ser posible mejorar significativamente la supervivencia global a partir de un uso selectivo de los fármacos más eficaces, evitando al mismo tiempo la toxicidad del fármaco innecesario para aquellos pacientes que no derivar significativa beneficio clínico.
Varios desarrollos de biomarcadores de genes múltiples de una y han demostrado recientemente un alto potencial para predecir la respuesta terapéutica del cáncer y la supervivencia del paciente. biomarcadores de expresión de genes que fueron descubiertos a partir correlación directa con el pronóstico del paciente y el seguimiento de los datos clínicos predijeron significativamente la supervivencia de pacientes con cáncer de mama [3], [4]. La firma 93-gen desarrollado con perfiles de expresión genómica y los datos de seguimiento clínico de 60 pacientes con cáncer de ovario fue altamente predictivo de la respuesta patológica completa a la quimioterapia de platino-taxano [5]. Helleman et al. tratado de predecir la resistencia a la terapia de platino mediante la evaluación de los datos genómicos para 96 pacientes con cáncer de ovario, la obtención de una firma de nueve gen de resistencia de platino [6]. Williams et al. desarrollados modelos de expresión de genes basados en
in vitro
información quimiosensibilidad y el análisis de microarrays del cáncer panel de línea celular NCI-60, que fueron capaces de estratificar a los respondedores de los no respondedores en diversos conjuntos de pacientes de cáncer de ovario y otros [7 ]. Ferriss et al. El desarrollo de modelos predictivos de la respuesta de un solo fármaco para el carboplatino y paclitaxel en EOC mediante la identificación de biomarcadores comunes entre los
in vitro
sensibilidad a los fármacos y los resultados del paciente y triaje de los más consistentemente expresan tanto en parafina congelada y fijado en formol e incrustados (FFPE ) muestras de tejido [8]. Los predictores resultantes podrían predecir con éxito las respuestas terapéuticas a un solo fármaco y la quimioterapia de combinación, tanto de fresco congelado y se archivan FFPE muestras de tumores de pacientes con EOC. Si bien estos avances biomarcadores han demostrado un alto potencial para la predicción basada en la expresión molecular de respuesta a la quimioterapia paciente de cáncer, aún no se han observado beneficios clínicos directos de la utilización de estos predictores moleculares.
Muchos factores clínicos, como el estadio tumoral , la edad, el resultado quirúrgico, y otras variables clinicopatológicas, también se ha informado que sea importante para el éxito de la terapéutica en EOC [9]. En este estudio, hemos desarrollado modelos de biomarcadores moleculares de los fármacos quimioterapéuticos individuales mediante la integración de
in vitro
sensibilidad a los fármacos y los datos de resultados clínicos del paciente para predecir la respuesta terapéutica consistente y la supervivencia a largo plazo de los pacientes tratados con EOC quimioterapia estándar. examinar independientemente un posible uso de tratamiento personalizado de estos modelos de biomarcadores en una gran cohorte de pacientes retrospectiva EOC, también mostramos el potencial de mejoría significativa en la supervivencia del cáncer de ovario recurrente.
Métodos
Datos del paciente
in vitro la actividad del fármaco Opiniones y datos de microarrays para las 60 líneas celulares de cáncer del NCI (NCI-60) fueron descritas anteriormente [10]. En resumen, los datos de sensibilidad a los fármacos disponibles para el público para la inhibición del crecimiento del 50% (GI
50) para el NCI-60 se obtuvieron del Programa de terapéutica del desarrollo del NCI (http://dtp.nci.nih.gov). expresión NCI-60 perfiles de datos con arrays HG-U133A GeneChip® (Affymetrix, Santa Clara, CA) también se obtuvieron del Instituto Nacional del Cáncer (http://discover.nci.nih.gov). Microarrays de datos de expresión génica de muestras de tejido congeladas obtenidas en el momento de la cirugía citorreductora primaria a partir de dos grandes cohortes de cáncer de ovario humano se utilizaron para el desarrollo y la evaluación independiente de los factores predictivos de respuesta a fármacos. información de seguimiento clínico después de la cirugía y la quimioterapia eran totalmente disponible para estas cohortes. La primera cohorte de 185 pacientes EOC tratados con quimioterapia adyuvante, Bonome-185, se obtuvo originalmente para identificar las firmas moleculares de pronóstico de supervivencia [11]. De 185 pacientes, 112 (67%) mostraron una respuesta completa (CR), 41 (25%) respuesta parcial (RP), 14 (8%) la progresión de la enfermedad (PD), y 18 tuvieron respuestas registradas a la quimioterapia primaria (tabla 1). Se determinó la mejor respuesta a la quimioterapia de acuerdo con los criterios RECIST o quien a la finalización de la quimioterapia adyuvante [12], [13]. El segundo grupo de 448 pacientes con cáncer de ovario epitelial cuyos datos de seguimiento clínico de Affymetrix de perfiles de expresión génica y estaban disponibles, TCGA-448, se obtuvo del consorcio Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) (http: //tcga-data.nci.nih .gov) [14]. Estos pacientes EOC de & gt; 10 diversos centros clínicos habían recibido quimioterapia primaria basada en platino después de la cirugía. Las respuestas de quimioterapia primaria de esta cohorte se compone de 272 (60,71%) pacientes con CR, 54 con PR, 25 con enfermedad estable (SD), y 36 con enfermedad de Parkinson. Sin embargo, una mayoría de los pacientes experimentaron recurrencia o progresión de la enfermedad y así se trataron posteriormente con los medicamentos de quimioterapia adicionales, tales como la ciclofosfamida y topotecan. En particular, de los 100 pacientes tratados con topotecan recurrentes, 47 pacientes eran de la Universidad de Washington (UW-TCGA) y los 53 pacientes restantes eran de otros 11 hospitales (TCGA-test). Para la tercera cohorte de 51 pacientes con estadio III-IV EOC en la Universidad de Virginia (UVA-51), los datos de expresión de genes se obtuvieron a partir de bloques de tejido FFPE archivados, y ambos respuesta a la quimioterapia y la información de supervivencia a largo plazo estaban disponibles [15] . Esta cohorte tenía 28 y 23 CR NR pacientes. La última cohorte de 99 pacientes utilizado en nuestro estudio, Wu-99, era de un estudio de perfiles de expresión génica en una población de pacientes EOC general antes de la quimioterapia primaria; hemos utilizado este sistema para encontrar biomarcadores iniciales que se expresaron en forma concordante entre las líneas celulares de cáncer y pacientes humanos [10]. características clínicas más detalladas de estas cohortes se resumen en la Tabla 1. Bonome-185 y Wu-99 datos de los pacientes fueron publicadas previamente en otro lugar. Los datos de los pacientes TCGA-443 se obtuvieron del dominio público TCGA. Para la cohorte UVA-51, se obtuvieron y utilizaron las muestras de los pacientes archivados y los datos clínicos identificados de-que fueron consentidos para los fines generales de investigación y aprobados por la Junta de Revisión Institucional (PRC#455-07) en la Universidad de Virginia; su descripción completa se ha publicado en otra parte [8].
Análisis estadístico
modelos multivariados para predecir la respuesta terapéutica del paciente a los fármacos de quimioterapia, tres paclitaxel, ciclofosfamida y topotecan, fueron obtenidas por la integración de
in vitro
datos de sensibilidad a los fármacos para las líneas celulares NCI-60 e información resultado clínico de pacientes con EOC después de la quimioterapia estándar. Los procedimientos esquemáticos para nuestro entrenamiento y validación de modelos se resumen en la Figura 1. En primer lugar, iniciales biomarcadores de expresión de genes altamente asociados con
in vitro
sensibilidad a los fármacos fueron identificados a partir de los datos de microarrays NCI-60 mediante la correlación de las indicaciones geográficas de cada fármaco
50 valores para el NCI-60 con sus datos de expresión genómica de ciclofosfamida y topotecan y mediante la identificación de biomarcadores expresados diferencialmente entre las líneas celulares sensibles y resistentes del NCI-60 al paclitaxel. Estos biomarcadores chemosensitivity fueron entonces triaged basado en el coeficiente COXEN, lo que representa el grado de concordancia de la regulación de la expresión entre las líneas de células NCI-60 y una población de pacientes EOC general antes de la quimioterapia estándar [16]. En resumen, la derivación del coeficiente COXEN se basa en un llamado "correlación de correlaciones", que primero calcula las correlaciones de expresión dentro de cada conjunto para el conjunto idéntico de genes y luego evalúa correlación gen-por-gen entre las matrices de correlación de los dos conjuntos. Este tipo de correlación de segundo orden ha demostrado ser útil por nosotros y otros para la investigación de diversas redes de genes para identificar conjuntos de datos concordantes [17] - [19]. Una descripción más detallada del algoritmo COXEN se puede encontrar en otro lugar [7], [10]
Los biomarcadores anteriores fueron examinados con más datos de los pacientes de cáncer de ovario:. el conjunto Bonome-185 para paclitaxel y ciclofosfamida y TCGA-UW fijada para topotecan. Un subconjunto de biomarcadores de cada fármaco asociado de forma significativa con la supervivencia del paciente fue identificado por un análisis de supervivencia de regresión de Cox. Por lo tanto, estos biomarcadores finales fueron los genes asociados significativamente con ambos
in vitro
sensibilidad de drogas y en la supervivencia del paciente y se conservan los patrones de expresión coherentes entre las líneas celulares y pacientes EOC. Estos biomarcadores, que fueron descubiertas mediante la utilización simultánea
in vitro
sensibilidad a los fármacos y la información de los resultados del paciente, fueron luego utilizados para nuestro modelo de predicción de cada respuesta a los fármacos. El uso de ambos componentes principales y regresión de validación cruzada analiza secuencialmente en el conjunto de biomarcadores final, que hay que evitar el sobreajuste del modelo con la formación NCI-60 set. Para la interpretación práctica y el uso de nuestros valores de predicción del modelo de expresión de genes sin pérdida de información, los resultados predichos se convirtieron en percentiles basados en rango entre cero y la unidad dentro de cada conjunto. los modelos de formación fueron evaluados con los datos de respuesta y la supervivencia de los pacientes clínicos EOC para obtener el mejor predictor terapéutico para cada fármaco. Para esta evaluación de modelos de la competencia, se utilizó el conjunto Bonome-185 para paclitaxel y ciclofosfamida y el conjunto TCGA-UW para topotecan.
El Bonome-185 y la TGGA-UW sets utilizados para
pre -Definir
respondedores predichos (CR) y no respondedores (NR) que maximizan el índice J de la Youden (sensibilidad especificidad +-1). Hemos llevado a cabo un análisis en función del tiempo las características de funcionamiento del receptor (ROC) para una supervivencia general de 5 años para definir los valores óptimos de corte para la alta utilidad clínica por el área bajo la curva (AUC). Los valores óptimos de corte para los predictores finales se determinaron mediante la maximización de índice J de la Youden en las curvas ROC. Estos valores de corte fueron utilizados para estratificar a los pacientes en las cohortes de validación externa, como si hubieran sido predicho por sus resultados terapéuticos previos al tratamiento. Se consideró que los pacientes con una puntuación más alta de predicción que el valor de corte de cada fármaco que se ha predicho que respondieron a la droga.
Para cada predictor, una validación externa se llevó a cabo para confirmar su previsibilidad objetiva para la respuesta a la quimioterapia y la supervivencia de los pacientes con EOC. Para esta validación externa, los predictores finales de los tres fármacos se aplicaron de forma independiente a las cohortes de EOC, que no fueron utilizados para fines de desarrollo de modelos de cualquier manera. El rendimiento de estos predictores se evaluó por primera vez por las pruebas de una diferencia significativa en la predicción de resultados entre la respuesta completa (RC) y otra (la falta de respuesta; NR) de los pacientes utilizando una prueba de suma de rangos de Wilcoxon no paramétrica. A continuación realizó un análisis de regresión logística multivariante para examinar el rendimiento de predicción de la respuesta clínica con otras variables clínicas como la edad del paciente, el estado de reducción de volumen, y el estadio del tumor. También se realizó la regresión de Cox de riesgos proporcionales de análisis para entender el rendimiento de predicción de los tiempos de supervivencia de los pacientes por variables predictoras las tres drogas ", junto con otras variables clínicas importantes.
Resultados
fármaco final Biomarcadores y predictores
el predictor final para paclitaxel estaba compuesto de 20 biomarcadores con una AUC de 0,766 para 107 pacientes tratados con el fármaco en la cohorte Bonome-185 (P & lt; 0,01). El predictor de ciclofosfamida consistió de 44 genes con una AUC de 0,664 para 68 pacientes tratados con ciclofosfamida también en la cohorte Bonome-185 (P = 0,024). En cuanto a topotecan, el predictor final incluyó 58 genes con una AUC de 0,917 por 10 pacientes tratados con topotecan en la cohorte TCGA-UW (P = 0,143); el predictor topotecan no fue estadísticamente significativa debido al tamaño pequeño de la muestra de esta cohorte a pesar de un muy alto valor AUC (ver Resultados S1 y Figura S1 para las listas de genes y análisis detallados de la República de China).
Evaluación Independiente con Predictor EOC cohortes
Hemos examinado la predicción del rendimiento de los predictores anteriores en conjuntos independientes de pacientes que no fueron utilizados para nuestro descubrimiento de biomarcadores y la formación del modelo. Primero examinamos el comportamiento de estratificación de las puntuaciones de paclitaxel de predicción entre los pacientes con CR y NR durante dos cohortes independientes, TCGA-448 y UVA-51, para la respuesta clínica a corto plazo de la quimioterapia primaria con paclitaxel; tenga en cuenta que la información de la respuesta clínica estaba disponible sólo para paclitaxel, ya que se utilizó en las primarias de la quimioterapia de combinación basada en platino para la mayoría de los pacientes EOC. En nuestro análisis de regresión logística univariante para cada uno de los predictores y las variables clínicas, se encontró una diferencia altamente significativa entre los dos grupos de pacientes en TCGA-448 (valor de p = 0,003). Para la cohorte UVA-51, las puntuaciones de predicción paclitaxel mostraron una diferencia marginalmente significativa entre el 28 y el 23 CR NR pacientes debido a su relativamente pequeño tamaño de la muestra (p-valor = 0,075, columna izquierda en la Tabla 2). Como ampliamente reconocidos, también se encontró que el estado óptimo frente a la citorreducción subóptima se asoció significativamente con la respuesta terapéutica a los tratamientos de quimioterapia primaria. El ajuste por los efectos del resultado quirúrgico, la edad y el estadio tumoral, análisis de regresión logística multivariante también mostró que los pacientes con una puntuación más alta de predicción y la citorreducción óptima tuvieron muchas más posibilidades de respuesta terapéutica (odds predictoras ratio [OR] = 3,591; IC del 95%: 1,494 a 8,85; P = 0,005, columna derecha de la Tabla 2). Por lo tanto, el factor de predicción demostró información predictiva más allá del estatus de reducción de volumen de pacientes en este análisis multivariante. Para la cohorte UVA-51, el predictor más paclitaxel mostró una asociación marginalmente significativa con la respuesta a los fármacos (predictor OR = 9,521; IC del 95%: 0,99 a 125,73; p = 0,063).
A continuación examinó la predicción del rendimiento de los tres predictores de drogas y las variables clínicas para la supervivencia a largo plazo de los conjuntos independientes de pacientes EOC. Los análisis de la supervivencia de regresión de Cox univariante y multivariante mostró que las puntuaciones de predicción paclitaxel se asociaron significativamente con la supervivencia global (SG) y los tiempos de supervivencia libre de progresión (SLP) para los pacientes de la cohorte de EOC TCGA-448 (Tabla 3). Cabe destacar que no hay variables clínicas (incluyendo el estado de reducción de volumen) se asociaron significativamente con la supervivencia a largo plazo. No fuimos capaces de obtener resultados estadísticos fiables en este análisis de regresión de Cox de supervivencia para la cohorte UVA-51 debido a su tamaño de la muestra relativamente pequeña. Ciclofosfamida y topotecan se utilizan ampliamente para el tratamiento de pacientes con EOC recurrente y progresiva, por lo que sólo información del sistema operativo del paciente después del tratamiento estaba disponible para estos fármacos. Para ello hemos realizado los análisis tanto univariado y multivariado de regresión de Cox utilizando la variable de proceso de eliminación hacia atrás para examinar si las puntuaciones de predicción de los dos medicamentos y en otras variables clínicas fueron predictivos de veces OS. No se encontraron puntuaciones de ciclofosfamida predictoras que se asociaron significativamente con la supervivencia global (HR = 0,127; IC del 95%: 0,021 a 0,745, p = 0,022), mientras que las variables clínicas, como resultado de la cirugía, el estadio del tumor y la edad no fueron (Tabla 3). puntajes de predicción topotecan también se asoció significativamente con la supervivencia global (HR = 0,345; IC del 95%: 0.122-0.972, p = 0,044), pero el clínicos variables no fueron (Tabla 3) guía empresas
Supervivencia Diferencia. entre los respondedores predichos y no respondedores entre los pacientes recurrentes EOC
Seguidamente, evaluó la diferencia del tiempo de supervivencia entre los respondedores predichos (CRS) y no respondedores (NR) entre los pacientes tratados con uno de los tres medicamentos después de su recurrencia de la enfermedad por Kaplan-Meier (KM) la supervivencia y el análisis ROC. En particular, se evaluó este análisis de supervivencia para todos los pacientes recurrentes, así como separado para los pacientes sensibles al platino y platino-resistentes (definidas a partir de la respuesta a la quimioterapia primaria) ya que estos dos subgrupos de pacientes muestran muy diferentes resultados de la enfermedad y la supervivencia. El valor de corte predefinido de cada predictor fármaco se utiliza para marcar los respondedores de cada medicamento y no respondedores. Un paciente con una puntuación predictor más alto que el valor de corte de la droga se considera que es un respondedor predicho a la droga. distribuciones de supervivencia KM de estos dos grupos se muestran en los pacientes sensibles al platino y platino resistente en la Figura 2. Para la predicción paclitaxel predictor para 105 pacientes tratados con este fármaco después de la recurrencia, el tiempo de supervivencia global media era de 49,1 meses CI (95%: 44,8-84,8) entre los 50 predijo pacientes CR en comparación con los 46,9 meses (IC del 95%: 40,9 a 57,2) entre los 55 pacientes predijeron NR (log-rank test, p-valor = 0,036) (Figura 2 a; Figura S2 para todos, grupos resistentes por separado) sensible al platino, y. La mediana del tiempo de supervivencia no eran muy diferentes con 51,8 meses frente a 57,4 meses para los pacientes CR y NR previstos dentro del subgrupo de pacientes sensibles al platino, pero hasta cierto punto sorprendente 39,8 meses frente a 36,5 meses para los grupos CR y NR previstos dentro del platino subgrupo de pacientes resistentes /desconocido. El tiempo medio de SLP fue de 18,9 meses (IC del 95%: 17,6-21,2) de los pacientes CR predichos fue también significativamente más largo de 15,3 meses (IC del 95%: 13,9-17,6) de los pacientes NR predichos (test, p-valor de log-rank = 0,004). En cuanto a la cohorte UVA-51, la mediana de supervivencia global fue de 90,2 meses (IC del 95%: 33,6-NA) para los 21 respondedores predicho y 37,2 meses (IC del 95%: 22,7-72,6) para el 30 predijeron los no respondedores ( log-rank test, p-valor = 0,163, Figura S3 A), y el tiempo de supervivencia media libre de progresión de los respondedores previsto fue de 16,3 meses (IC del 95%: 11,84 a 83,3) y 10,6 meses (IC del 95%: 8,55 a 14,6 ) para los no respondedores predichos (log rank test p-valor = 0,048, Figura S3 B); no se realizó el análisis de subgrupos de platino para esta cohorte debido a su tamaño pequeño de la muestra. Por lo tanto, se observaron beneficios de supervivencia similares para ambas cohortes, aunque la significación estadística es más débil para estos últimos cohorte debido a su tamaño de muestra relativamente pequeña
.
(A) de predicción de paclitaxel predictor para el sistema operativo en TCGA-448, ( B) la predicción ciclofosfamida predictor para el sistema operativo en TCGA-448, (C) la predicción predictor topotecan para el sistema operativo en TCGA-prueba.
en cuanto a la ciclofosfamida, el valor de corte predefinido de 0.647 proporcionó una AUC de 0,733. Este punto de corte separados 19 pacientes que recibieron ciclofosfamida como tratamiento de segunda línea en 6 predijo CR y 13 predijo NR en el conjunto de TCGA. La mediana de supervivencia global de los pacientes CR predichos fue 105,7 meses y la de los pacientes NR predichos fue de 47,3 meses, que fue estadísticamente significativa a pesar del tamaño pequeño de la muestra (log-rank test, p-valor = 0,013, Figura 2 B y la Figura S4 ); el tiempo promedio de SG fueron 105,7 meses frente a 41,5 meses para los pacientes predichos CR y NR dentro del subgrupo de pacientes sensibles al platino y 33,8 meses frente a 47,9 meses dentro del subgrupo resistente al platino. Por último, para topotecan, el valor de corte de 0.766 dio lugar a una AUC de 0,91 para el 19 y 34 predijo CR predijeron los pacientes no respondedores a partir de los datos de prueba-TCGA. La mediana de supervivencia global de los predichos CR fue de 48,2 meses y la de los que se sometan predichos fue de 35,9 meses (log-rank test, p-valor = 0,008, Figura 2 y la Figura C S5); el tiempo promedio de SG fueron de 56,4 meses frente a 48,6 meses para los pacientes predichos CR y NR dentro del subgrupo de pacientes sensibles al platino y 34,5 meses frente a 35,9 meses dentro del subgrupo resistente al platino. Por último, con el fin de asegurar a nuestros predictores no eran predictores meramente de pronóstico, se examinó si nuestra estratificación predictor dio lugar a una mayor supervivencia para los pacientes que no fueron tratados con cada uno de los tres medicamentos y confirmó que no hubo diferencia en la supervivencia entre los pacientes CR y NR predichos si no fueron tratados con el fármaco específico de predicción (Figura S6).
beneficio clínico esperado de guiado de biomarcadores quimioterapia
Mientras que los análisis previos demostraron el poder predictivo de nuestros predictores tanto para el paciente la respuesta terapéutica y supervivencia, es de gran interés para evaluar el beneficio clínico esperado cuando predictores las tres drogas "se utilizan en conjunto para los pacientes individuales con la selección del tratamiento personalizado. Podemos evaluar objetivamente un beneficio clínico como se espera en una cohorte histórica de pacientes de la siguiente manera. En primer lugar, con el fin de hacer una potencial estrategia de selección de medicamentos para los pacientes individuales basados en las puntuaciones de predicción de los tres fármacos de quimioterapia estándar, el "
efectividad comparativa" de estos fármacos en relación con sus predicción de resultados de predicción necesarios para entenderse . Por lo tanto, el uso de la gran cohorte TCGA-448 a partir de & gt; 10 centros clínicos diversos, que calcula el valor predictivo positivo (VPP) para la probabilidad de supervivencia a cinco años a través de la variación de los valores de corte de las tres puntuaciones de predicción de drogas (Figura S7). Estos PPVs nos proporcionaron las probabilidades estadísticas comparativas de supervivencia de cinco años a partir de las predicciones de la respuesta terapéutica de los tres predictores de drogas. Como se muestra en la Figura S7, los PPVs aumentaron significativamente, de 20% a cerca de 50%, ya que se incrementaron los valores de predicción de cada fármaco. Luego, usando los tres fármacos 'predijo predictoras anota para pacientes EOC recurrentes individuales, se determinó que el fármaco habría sido más beneficioso para cada paciente de la cohorte TCGA-448, es decir, que el fármaco proporcionan la posibilidad estadística más alta de supervivencia de cinco años basado en predictor del paciente puntuaciones de los tres fármacos.
en base a esta estrategia de selección de drogas, se encontró que 308 pacientes EOC en los datos TCGA-448 establecidos eran, de hecho, tratados en su quimioterapia primaria con una de los tres fármacos (la mayoría con paclitaxel). Entre ellos se encontraron 93 pacientes a ser tratados con medicamentos COXEN emparejaron con el PPVs más altos en base a nuestras predicciones, mientras que 215 pacientes no estaban; nos referimos al primer grupo como COXEN biomarcador "emparejado" y la segunda como COXEN biomarcador "sin igual." Examinamos cuidadosamente si había alguna diferencia en las características clínicas importantes, tales como la distribución de la etapa del tumor, edad y la puntuación de predicción entre el emparejado y sin igual grupos. Encontramos estas propiedades eran casi idénticos, sin diferencia estadística en los factores pronósticos conocidos como el estadio del tumor y otros (datos no mostrados). Por lo tanto, podríamos considerar con seguridad que los factores pronósticos independientes de pacientes de los tratamientos fueron equivalentes entre los dos grupos y que las diferencias entre los resultados terapéuticos y de supervivencia de los dos grupos podrían ser explicadas principalmente por sus selecciones de tratamiento.
Nota que casi todos los pacientes fueron tratados con paclitaxel en la quimioterapia primaria basada en platino, por lo que los pacientes emparejados fueron en gran parte los que se prevé que tenga el mayor beneficio de este agente taxano y los pacientes no coincidentes fueron los que se prevé que tendrá un beneficio menor de esta droga que las otras drogas. Se encontró que la tasa de respuesta a los fármacos del grupo emparejado-COXEN fue 79,3%, la cual fue significativamente más alto que el 66,9% del grupo sin igual (binomial test, p-valor = 0,05, Tabla 4). Por lo tanto, los dos grupos de pacientes fueron tratados con la misma quimioterapia de primera línea, pero la tasa de respuesta entre los pacientes emparejados fue significativamente mayor que la de los pacientes sin igual, incluso en su quimioterapia primaria.
por último, comparamos la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (PFS) los beneficios entre los grupos emparejados-COXEN y no coincidentes entre los 274 pacientes tratados con uno de los tres medicamentos en sus quimioterapias primarias y posteriores con información de supervivencia de seguimiento (Figura 3 ). Se evaluaron estos beneficios de supervivencia para todos los 274 pacientes, así como por separado para los pacientes sensibles al platino y platino-resistentes como los dos subgrupos muestran resultados muy diferentes de supervivencia (con exclusión de 34 pacientes demasiado pronto para definir su respuesta de platino). La mediana de supervivencia global del grupo emparejado-COXEN fue de 57,6 meses, que fue significativamente mayor que los 43,8 meses para el grupo sin igual (log-rank test, p-valor = 0,042, Figura 3 A y Figura S8); el tiempo promedio de SG fueron de 81,6 meses frente a 56,4 meses para los pacientes emparejados y sin igual en el subgrupo de pacientes sensibles al platino y 35,4 meses frente a 34,2 meses dentro del subgrupo resistente al platino. Del mismo modo, el tiempo de la mediana de SLP del grupo de referencia fue de 20,3 meses en comparación con 15,6 meses para el grupo sin igual (log-rank test p-valor = 0,033, Figura 3 B y la Figura S9); el tiempo promedio de PFS fueron 26,4 meses frente a 20,1 meses para los pacientes emparejados y sin igual en el subgrupo de pacientes sensibles al platino y 8,9 meses frente a 9,4 meses dentro del subgrupo resistente al platino. También se examinaron los resultados de supervivencia para los pacientes tratados con uno de los tres medicamentos después de su enfermedad recurrente. De 107 pacientes recurrentes tratados con uno de los tres medicamentos, 25 pacientes fueron tratados con fármacos combinados-COXEN y 82 pacientes con otros medicamentos. La mediana de tiempo de supervivencia fueron 65,9 y 44,2 meses para los grupos emparejados y no coincidentes, respectivamente (log-rank test, p-valor = 0,002, Figura 3 y la Figura C S10); el tiempo promedio de SG fueron 118,8 meses frente a 51,9 meses de los pacientes emparejados y sin igual en el subgrupo de pacientes sensibles al platino y 48,7 meses frente a 35,4 meses dentro del subgrupo resistente al platino. Por lo tanto, los pacientes EOC recurrentes en el grupo emparejado sobrevivieron 21 meses más que los pacientes en el grupo sin igual. Además, el subgrupo de platino-respuesta análisis mostró que mejora la supervivencia fue mayor para los pacientes sensibles al platino cuando fueron tratados con los fármacos más beneficiosos predichos que los pacientes resistentes a platino
.
(A) de diferencia entre OS emparejado y sin igual pacientes, (B) PFS diferencia entre los pacientes coincidentes y no coincidentes, (C) diferencia de la SG entre los pacientes coincidentes y no coincidentes entre los pacientes con EOC recurrentes.
Discusión
a pesar de la disponibilidad de estándar múltiple medicamentos para la quimioterapia y la reciente llegada de agentes terapéuticos dirigidos, la respuesta terapéutica global y la supervivencia de los pacientes con EOC avanzadas no ha mejorado mucho en las últimas dos décadas. Avanzada pacientes EOC son muy heterogéneos en sus respuestas terapéuticas, por lo que sólo una pequeña fracción de la población de pacientes responde a cada opción terapéutica estándar. En consecuencia, si los medicamentos existentes y nuevos se administran de forma no selectiva a los pacientes individuales, el resultado terapéutico global de avanzada EOC es difícil de mejorar.