Extracto
Objetivo
Para evaluar el valor predictivo del coeficiente de difusión aparente (ADC) para la respuesta patológica completa (PCR) para la quimiorradioterapia neoadyuvante (CNRT) en el cáncer de recto localmente avanzado.
Métodos
Un total de 265 pacientes con adenocarcinoma de recto, de resonancia magnética (MRI)-DWI imágenes completas de difusión ponderada, estadio clínico II a III (cT3-4 y /o cN +) y se trató con CNRT seguido de TME fueron seleccionados. Cincuenta pacientes con PCR y otros 50 pacientes sin PCR con similares charcacters clínicos y regímenes de tratamiento fueron seleccionados para el análisis estadístico. los valores de ADC medio posterior a la pre-CRT CRT y todos los pacientes se calcularon a partir de los mapas de coeficiente creados por DWI-RM y grabados de forma independiente. La diferencia en los valores de ADC entre la PCR y no pCR se analizó mediante la prueba de Mann-Whitney. a continuación, se estableció el valor ADC de corte de la curva de eficacia diagnóstica (ROC) con PCR.
Resultados
Los valores pre y post-ADC medias en todos los pacientes, y en la PCR los pacientes y los pacientes no-PCR fueron 0,879 ± 0,06 y 0,11 ± 1,383, 0,859 y 1,440 ± 0,04 ± 0,10, 0,07 y 0,899 ± 1,325 ± 0,09 (× 10
-3mm
2 /s), respectivamente. La diferencia entre los valores pre y post-ADC en todos los pacientes, los pacientes PCR, y los pacientes no-PCR fueron considerados estadísticamente significativos. El valor pre-ADC fue significativamente menor en los pacientes pCR que en los pacientes no-PCR (
p
= 0,003), mientras que el post-ADC valores fueron significativamente mayores en los pacientes pCR que en los no-PCR pacientes. El porcentaje de aumento del valor ADC (ΔADC%) en la PCR y los pacientes no de PCR fueron 68% y 48% respectivamente (
p
& lt; 0,001). Las curvas ROC del valor de corte del valor ADC paciente pre-CRT fue 0,866 × 10
-3mm
2 /s. El AUC, sensibilidad, especificidad, PPV, NPV, y la exactitud de diagnóstico de PCR fueron 0,670 (IC del 95% 0,563-0,777), 0,600, 0,640, 60%, 60% y 60%, respectivamente. El valor de corte de ΔADC% fue del 58%. El AUC correspondiente, la sensibilidad, especificidad, VPP, VPN, y la exactitud de diagnóstico de PCR fueron 0,856 (IC 95% 0,783-0,930), 0.800, 0.760, 76,9%, 79,2% y 78%, respectivamente.
conclusiones
La tecnología DWI-RM puede ser eficiente para la predicción de pCR para LARC después CNRT. Aunque el valor ADC pre-CRT media y la ΔADC% son predictores moderados para la PCR, este último sería más exacto
Visto:. Chen YG, Chen MQ, Guo YY, Li SC, Wu JX, Xu BH (2016) Coeficiente de Difusión aparente predice Patología Respuesta completa de cáncer rectal tratados con quimiorradioterapia neoadyuvante. PLoS ONE 11 (4): e0153944. doi: 10.1371 /journal.pone.0153944
Editor: Daniele Generali, Instituti Ospitalieri di Cremona, Italia
Recibido: 18 Septiembre, 2015; Aceptado: 6 Abril de 2016; Publicado: 21 Abril 2016
Derechos de Autor © 2016 Chen et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
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Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer rectal es el cáncer más común décimo en china [1], y la mayoría de los pacientes están en una etapa localmente avanzado en el diagnóstico inicial. quimiorradioterapia neoadyuvante (CNRT), combinada con escisión total del mesorrecto (TME) se ha convertido en el tratamiento estándar para el cáncer de recto localmente avanzado (LARC) [2,3].
En comparación con quimiorradioterapia postoperatoria (CRT), se considera que CNRT tienen menos toxicidad aguda, un mejor control local y tasas más altas de preservación del esfínter [4]. Además, los pacientes que lograron una respuesta patológica completa (PCR) después CNRT se beneficiarán de una mejor supervivencia a largo plazo de pacientes no-PCR y esto puede cambiar la estrategia de tratamiento [5,6]. En realidad, sólo algunos de los pacientes (11-27% reportado) experimentaron una PCR después de la CNRT [7]. Cómo predecir PCR en pacientes con cáncer rectal tratados con CNRT por merthods clínicos sencillos no se ha determinado.
Imagen de Resonancia Magnética (MRI) tiene la discriminación tejidos blandos mejor que la tomografía computarizada (TC), que proporciona más información acerca de los pelvus que endorrectal ultrasonido (EUS) en los pacientes tratados con radioterapia [8] y fue recomendado como uno examen esencial para la estadificación clínica del cáncer de recto [9]. Con los rápidos avances tecnológicos de la RMN, la resonancia magnética de difusión ponderada (DW-RM), que depende de la movilidad microscópica de agua, puede proporcionar información microestructural macromolecular y antes de los cambios anatómicos [10]. Estos se dan en términos del coeficiente de difusión aparente (ADC), y DW-RM se recomienda como un método clínico para la imagen del cáncer de biomarcadores en muchos tipos de tumores [11]. Varios estudios han demostrado que es factible utilizar el valor ADC para predecir la respuesta a la CNRT en pacientes con cáncer rectal [12-14]. Sin embargo, los estudios sobre el valor ADC predicción de PCR como un punto final después de la CNRT son pocos y los resultados siguen siendo controvertidos y requieren una mayor investigación [15].
En el presente estudio, los datos clínicos de los pacientes tratados con LARC CNRT siguió con TME en nuestro hospital se recogieron y se revisaron retrospectivamente. Los valores de ADC de pacientes con PCR después CNRT fueron evaluados y analizados con los pacientes no-PCR para proporcionar una referencia para predecir con exactitud el pronóstico.
Materiales y Métodos
Selección de pacientes
este análisis retrospectivo fue aprobado por el Consejo Médico de la Universidad de Fujian Union hospital de Revisión Institucional (núm 2013KY012). Todos los pacientes completaron su consentimiento informado antes del tratamiento y toda la información se habían anónima y no identificable antes de su análisis.
desde enero de 2011 hasta julio de 2013, un total de 265 pacientes con adenocarcinoma de recto confirmado patológicamente, toda DWI- RM imagina, estadio clínico II a III de la enfermedad (cT3-4 y /o regional de ganglios linfáticos positivos), y se trató con CNRT seguido de TME fueron seleccionados. De estos, 50 pacientes alcanzaron PCR después CNRT. Otros 50 pacientes sin (los no-PCR) PCR fueron seleccionados de entre los 215 pacientes restantes para el análisis estadístico comparativo en el estudio actual. Los pacientes no-PCR fueron similares a los pacientes PCR en el género, la edad, la etapa de pretratamiento T, el tratamiento previo Clinical N, grosor máximo tumor de tratamiento previo, el diámetro del eje largo tumor pretratamiento, intervalo entre CRT y la cirugía, la dosis de radiación de volumen de tumor macroscópico, y quimioterapia, incluyendo los concurrentes e intensivos de quimioterapia, los regímenes y ciclos. Los niveles de CEA de pretratamiento fue uno de los factores predictores de respuesta a la CNRT informaron en nuestro estudio anterior [16], y el nivel de pretratamiento CEA fue la única diferencia significativa entre la PCR y los grupos no-PCR en el estudio actual. Las características clínicas se resumen en la Tabla 1.
Tratamiento
Todos los pacientes fueron simulados en una tomografía computarizada (TC) simulador. La definición del volumen blanco clínico (CTV) y el volumen de tumor macroscópico (GTV) se publicó anteriormente. [17] Se definió el volumen blanco de planificación (PTV) como un 1.0cm adicional más allá del alcance de la CTV y el GTV.
Cincuenta y cuatro pacientes recibieron tres campos (dos laterales con 15 mV y una posterior con 6 MV) radioterapia conformada con una prescripción de dosis de 45 Gy en 25 fracciones a la CTV y 5.4Gy en tres fracciones impulsado a la GTV. Los otros 46 pacientes recibieron cinco campos de IMRT (6 MV) con dosis de 45 Gy a 50 Gy y la CTV a la GTV en 25 fracciones [17].
Todos los pacientes recibieron quimioterapia concurrente con un régimen basado en 5-FU. De los cuales, 84 pacientes fueron administrados con el régimen de CAPOX. Después de la finalización de CNRT, uno o dos ciclos de quimioterapia neoadyuvante intensivo con un régimen de FOLFOX4 o CAPOX se llevaron a cabo en 67 pacientes durante el intervalo de TME.
El TME se realizó a alrededor de 6-12 semanas después de la finalización de CNRT y al menos dos semanas después de la finalización de intensa quimioterapia neoadyuvante.
Difusión RM ponderada
Todos los pacientes recibieron la RM 3.0T con un superconductor de resonancia magnética (Magnetom Trío Tim, Siemens Medical sistemas, Alemania), una semana antes del inicio de la CNRT y dentro de una semana antes de la cirugía.
A de 32 canales eliminadas bobina de cuerpo matriz se utilizó como la bobina receptora. Todas las exploraciones se realizaron con los pacientes en posición supina sobre una mesa plana, sin preparación intestinal o tomar medicamentos antiespasmódicos. El protocolo consistió en la RM imágenes transversales T1, T2, 3D-VIBE, así como la difusión transversal RM ponderada. Las imágenes axiales de DWI se obtuvieron utilizando el single-shot técnica de imagen ecoplanar [TR3900ms, TE40.3ms (b = 50 /mm
2), TE53.8ms (b = 400s /mm
2), TE76. 7 ms (b = 800 s /mm
2)]. Las imágenes fueron reconstruidas con una matriz de 144 × 192, un grosor de corte de 5 mm, y una brecha rebanada de 1 mm. El tiempo total de adquisición por DWI fue de aproximadamente 4-5 minutos.
El ADC mapas fueron generados a partir de las imágenes de RM potenciadas en difusión con valores b de 800 s /mm
2. Las imágenes de ADC se analizaron y se miden en una estación de trabajo Leonado. Con referencia a la ubicación y morfológicas características de la lesión en la alta resolución T2WI, DWI, y el escaneado 3D-Vibe, el tumor se demostró en una intensidad de señal relativamente baja (SI) en comparación con el intestino normales en las imágenes ADC (b = 800S /mm
2). Al excluir las porciones necróticas o quísticas en el interior del tumor, la zona del tumor en la capa donde tenía el espesor máximo se delineó como una región de interés (ROI). Con el fin de hacer que sea más próximo al valor ADC de todo el tumor, también se midió el valor ADC tanto en las capas por encima y debajo. Después de la CRT, el retorno de la inversión de la misma localización anatómica en las imágenes ADC fue contorneada. Si el tumor desapareció completamente después de CNRT y no hay señal anormal se pudo encontrar la imagen ADC en, el intestino normal en el mismo lugar en la segunda imagen, con referencia a la ROI pre-CRT, se convertiría en un área de medición (Fig 1)
a. Delimitación del tumor antes de una imagen ADC CNRT sucesivamente. segundo. No se pudo encontrar el tumor en T2 después de la CNRT. do. Tome el intestino normal en el mismo lugar como una zona de medición debido a que el tumor desaparecido la imagen después de ADC en CNRT
El porcentaje de aumento del valor ADC (ΔADC%) se define como:. Se calculó. El valor del incremento porcentual fue un indicador utilizado para evaluar el impacto de la TRC en el cambio de los valores de ADC. La precisión de indicación estadística de los valores de porcentaje de aumento se evaluó cuantitativamente mediante el uso del valor predictivo positivo (VPP) y valor predictivo negativo (VPN), y la precisión de la predicción.
Patología
Todo el muestras de resección de tumores fueron evaluados por dos patólogos experimentados, de conformidad con la 7ª edición de la AJCC Cancer Manual [18] puesta en escena. Una PCR se define como la regresión completa del tumor con sólo los tejidos fibróticos restante. De lo contrario, los casos fueron identificados como no-PCR.
Análisis estadístico
Los datos se analizaron con el programa SPSS, versión 18.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, EE.UU.). Las diferencias de valor ADC entre antes y después CNRT (pre-y post-ADC ADC) y ΔADC% fueron probados por la prueba de Mann-Whitney. El rendimiento diagnóstico para la predicción de PCR se evaluó usando característico (ROC) análisis de la curva receptor de funcionamiento. Bajo el supuesto del punto de corte sugerido por el análisis de la curva ROC, la sensibilidad, especificidad, exactitud, el valor predictivo positivo (VPP) y valor predictivo negativo (VPN) se calcularon con la prueba de McNemar. Un valor de p de dos colas de menos de 0,05 fue considerado estadísticamente significativo.
Resultados
Los valores pre y post-ADC medias en todos los pacientes, en los pacientes PCR, y no en pacientes de pCR fueron 0,879 ± 0,06 y 0,11 ± 1,383, 0,859 ± 0,04 ± 0,10 and1.440, 0,899 ± 0,07 y 0,09 ± 1,325 (× 10
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2 /s), respectivamente. La diferencia entre los valores pre y post-ADC en todos los pacientes, los pacientes PCR, y los pacientes no-PCR fueron estadísticamente significativas (Tabla 2).
El valor pre-ADC fue significativamente menor en el pacientes pCR que en el grupo no pCR (
p
= 0,003, figura 2), mientras que el valor post-ADC fueron significativamente mayores en el pCR que en los pacientes no-PCR (
p
& lt; 0,001, Fig 3). El ΔADC% en los grupos de PCR y no de PCR fueron 68% y 48%, respectivamente, con una heterogeneidad significativa (
p Hotel & lt; 0,001)
El CRT pre-valor medio en el ADC. grupo pCR fue significativamente menor que en el grupo no pCR (0,859 ± 0,04 × 10
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2 /s vs. 0,899 ± 0,07 × 10
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2 /s, p = 0,003).
el valor ADC post-CRT media en el grupo de PCR fue significativamente mayor que en el grupo no-PCR (1,440 ± 0,10 × 10
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2 /s vs 1.325 ± 0,09 × 10
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2 /s, p. & lt; 0,001) guía empresas
las curvas ROC también se representaron utilizando el valor pre-CRT ADC y ΔADC. Las curvas ROC mostraron que el valor de corte del valor ADC pre-CRT era 0.866 × 10
-3mm
2 /s (figura 4). Para el diagnóstico de una PCR de la AUC fue 0,670 (IC del 95%: 0,563-0,777), la sensibilidad fue de 0.600, 0.640 especificidad, VPP 60%, VPN 60% y una precisión del 60%. El valor de corte de ΔADC% fue del 58% (Figura 5). Las AUC correspondiente fue de 0,856 (IC del 95%: 0,783-0,930), la sensibilidad 0.800, 0.760 especificidad, VPP 76,9%, VPN 79,2%, y la precisión del diagnóstico de PCR 78%. Hubo una mayor precisión cuando tomamos el ΔADC% como indicador predictivo (
p Hotel & lt; 0,001), detallada en la Tabla 3.
Las curvas ROC mostraron que el valor de corte de ADC valor pre-CRT en el punto más cercano a la esquina superior izquierda era 0.866 × 10
-3mm
2 /s. La sensibilidad y especificidad de diagnóstico de la PCR fueron 0,600 y 0,640, respectivamente. Y el valor AUC igualó 0,670 (IC 95% 0,563-0,777).
El valor de corte de los valores de porcentaje de aumento de ADC en el punto más cercano a la esquina superior izquierda fue del 58%. El correspondiente sensibilidad y especificidad de diagnóstico de la PCR fueron 0,800 y 0,760, respectivamente. Y el valor AUC fue 0,856 (IC del 95% 0,783 a 0,930).
Discusión
Dzik-Jurasz había informado que la primera DW-MRI podría ser utilizado como una biomarcador de imágenes predicción de la respuesta a la quimioterapia o quimiorradioterapia en pacientes con cáncer rectal [19]. En su estudio, el valor medio de pre-ADC antes de la quimioterapia o quimiorradioterapia fue menor que el valor medio después de la ADC. El presente estudio mostró que un aumento del valor ADC después del CNRT en todos los pacientes, los pacientes PCR, y no pCR pacientes y la diferencia entre el tratamiento previo y posterior fueron estadísticamente significativas
.
En estudios anteriores, la ADC valor pre-CRT inferior utilizado como un factor predictivo de la pCR no es concluyente. Kim [20] y Genovesi [21] habían informado de que el valor de pre-ADC en el grupo de la PCR no fue significativamente diferente en comparación con el grupo de no-PCR. Sin embargo, Jung [22] mostró que el pre-CRT ADC de los respondedores histopatológicos fue significativamente menor que el de las no respuestas histopatológicas (
p
= 0,034). Sun et al. [23] mostró que el bajo valor de pre-ADC en el carcinoma rectal relacionada con una buena respuesta a la TRC (
p = 0,013
). En nuestro estudio, el valor ADC pre-CRT en la PCR fue significativamente menor que los no-PCR (0,859 ± 0,04 vs. 0,07 ± 0,899,
p = 0,003
). El valor ADC pre-CRT puede ser un predictor potencial de la respuesta de PCR para la CNRT.
Hubo una diferencia significativa entre el grupo de PCR y el grupo de no-PCR en el post-CRT ADC en nuestro estudio. Pero la DWI utiliza actualmente en la clínica limita la resolución de formación de imágenes, que puede causar una dificultad en la elaboración con precisión una ROI para un tumor pequeño retrocedido, especialmente en el grupo de PCR. Es posible que haya una limitación para la obtención de un rendimiento diagnóstico excepcional para la predicción de PCR mediante análisis de ADC post-CRT por sí sola [15]. Aunque los resultados del presente estudio indican que el valor ADC post-CRT fue significativamente más alta, no se podría utilizar como un predictor potencial para la PCR, similar a lo Intven et al. informado [24].
La medición del valor ADC puede verse afectada por la calidad de imagen, la resolución espacial de las imágenes de DWI, e incluso una ligera diferencia de la posición y tamaño de la ROI (Fig 6), y el valor relativo puede ser mejor para la evaluación de que el valor absoluto. Genovesi et al [21]. también informó de que el ΔADC% parece ser un método fiable para diferenciar CR de pacientes no-CR después de CRT en pacientes con LARC. En el estudio actual, el ΔADC% en el grupo de PCR fue significativamente mayor que en el grupo no-PCR (0,68 vs 0,48,
p Hotel & lt; 0,001), lo que demuestra la ΔADC% puede ser un predictor de pCR.
el valor ADC media del retorno de la inversión en rojo y el retorno de la inversión verde fueron 0,801 × 10
-3mm
2 /s y 0,911 × 10
-3mm
2 /s , respectivamente. La diferencia de valor absoluto fue sólo 0,11 × 10
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2 /s, pero la diferencia de valor relativo alcanzó el 13,7%.
Además del valor absoluto de pre-ADC, el valor post-ADC, y la ΔADC%, varios estudios han reportado el valor de corte y precisión de predicción de las curvas ROC. Kim et al. [20] ha informado de que los valores de ADC post-CRT en el grupo de PCR fueron significativamente más altos que los del grupo de no-PCR, produciendo una sensibilidad del 100% y una especificidad de 84,6% para la predicción de PCR. Mientras que el ADC pre-CRT no difirió significativamente entre la PCR y los pacientes no-PCR. Lambrecht et al. [25] confirmó que el CRT pre-valor ADC y la ΔADC% fueron significativamente diferentes en pacientes con una PCR en comparación con los pacientes con un no-PCR. Pero el valor ADC post-CRT no podía distinguir de manera fiable PCR a partir de pacientes no-PCR. En un reciente meta-análisis, Xie et al. [26] informó de que el porcentaje de aumento del valor ADC tuvo el mayor rendimiento diagnóstico para predecir una PCR en comparación con el pre-y post-ADC ADC.
contraste con los estudios previos, el presente estudio tiene 50 pacientes pCR. Se construyeron las curvas ROC para la predicción de PCR de acuerdo con el valor de ADC antes de la CRT y ΔADC%; los valores de corte fueron 0,866 × 10
-3mm
2 /s y 58%, respectivamente. La curva muestra que el AUC, la sensibilidad, especificidad y exactitud de predicción del valor ADC pre-CRT eran 0,670, 0,600, 0,640, y 60%, respectivamente. Para el ΔADC%, eran 0,856, 0,800, 0,760, y 78%, respectivamente. Se analíticamente se demuestra que un CRT pre-valor ADC que es inferior a 0.866 × 10
-3mm
2 /s y /o ΔADC% que está por encima de 58% parece ser un indicador significativo de la ocurrencia de PCR. Asimismo, comparó la eficacia predecir y encontramos que ΔADC% es un indicador predictivo más fiable que el valor ADC pre-CRT (
p Hotel & lt; 0,001).
La resonancia magnética (RM), la tomografía por emisión de positrones-computarizada (PET-TC), los niveles séricos de antígeno carcinoembryogenic (CEA), biomarcadores moleculares examinados por inmunohistoquímica, y perfiles de expresión génica son las metodologías de diagnóstico más útiles y eficaces de control de cáncer de recto localmente avanzado. Difusión ponderado MRI puede ser el mejor en la detección de los cambios dinámicos de cáncer rectal y para la estimación de la respuesta en una etapa temprana. Perfiles de expresión génica y los polimorfismos de nucleótido único se considera que son prometedores para dar a conocer la genética complejos subyacentes de la respuesta a la TRC. Debido a las ventajas y desventajas de cada uno, se espera que las múltiples tecnologías que combinarse en el futuro para evaluar con mayor precisión y más poderosamente la respuesta a la CNRT [27,28].
El presente estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, el número de pacientes en la cohorte del estudio es pequeño y el diseño es un análisis retrospectivo. En segundo lugar, este estudio comparó a los pacientes de control con condiciones similares para el análisis, lo que puede reducir la eficiencia experimental. En tercer lugar, hemos observado y evaluado sólo dos valores antes y después de la CNRT y que no controlamos todos los componentes clínicos: Por lo tanto, hay una cierta unilateralidad al estudio. En el futuro vamos a utilizar un modelo con una gran muestra aleatoria y observaciones dinámicas para compensar estas deficiencias en el estudio.
Conclusión
DWI-RM tecnología puede ser para predecir la eficacia de PCR para LARC después CNRT. Aunque el valor ADC pre-CRT media y la ΔADC% son predictores moderados para la PCR, este último será más preciso.
Apoyo a la Información sobre Table S1. Los datos primarios de ADC para PlosOne
doi: 10.1371. /journal.pone.0153944.s001 gratis (XLS)