Extracto
Aplicaciones
filagrina proteínas se expresan en la piel , cavidad oral, el esófago y la mucosa cervical. Las mutaciones de pérdida de función en el gen de la filagrina (
FLG
) reducir la expresión de la filagrina y causan una función de barrera de la piel afectada. La hipótesis de que
FLG
portadores de mutaciones serían más susceptibles a la infección por virus del papiloma humano (VPH) y por lo tanto un mayor riesgo de cáncer relacionado con el VPH y pre-cáncer. Hemos investigado la asociación de la
FLG
genotipo con la incidencia de cáncer relacionado con el VPH del cuello uterino, la vagina, la vulva, el pene, el ano y la cabeza y el cuello, y pre-cáncer del cuello del útero.
métodos
Se incluyeron 13.376 personas de cuatro estudios poblacionales realizados en la misma población de referencia en Copenhague, Dinamarca. Los participantes fueron genotipo de los
FLG
mutaciones más comunes en los europeos. La información sobre el cáncer se obtuvo del Registro de Cáncer Danés hasta el 11 de julio de 2011.
Resultados
Hubo 489 casos de prevalente y 97 casos de cáncer de incidente relacionado con el VPH y lesiones precancerosas (mediana de seguimiento -up 11,5 años). Se observó una asociación estadísticamente significativa entre el
FLG
, HR = 2,1 (intervalos de confianza del 95%, IC: 1.2, 3.7) de genotipo e incidentes de cáncer y precáncer con un cociente de riesgos relacionados con el VPH para
FLG portadores de la mutación
frente a los tipos silvestres.
Conclusiones
FLG
la pérdida de función de las mutaciones se asociaron con una mayor incidencia de cánceres relacionados con el VPH y los precánceres que están potencialmente cribado y prevenir mediante la vacunación
Visto:. Skaaby T, Husemoen LLN, Jørgensen T, Johansen JD, Menne T, Szecsi PB, et al. (2014) Asociaciones de filagrina variantes génicas con pérdida de función y el Virus del Papiloma Humano-relacionados con el cáncer y precáncer en adultos daneses. PLoS ONE 9 (6): e99437. doi: 10.1371 /journal.pone.0099437
Editor: Marcia Lopes Edilaine Consolaro, Universidad Estatal de Maringá /Universidade Estadual de Maringá, Brasil |
Recibido: March 1, 2014; Aceptado: 14 de mayo de 2014; Publicado: 6 Junio 2014
Derechos de Autor © 2014 Skaaby et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
virus del papiloma humano (VPH) infecta a un virus de ADN queratinocitos o células de las membranas mucosas. La mayoría de los tipos de HPV conocidos son en gran parte inofensivo, algunos causan verrugas, mientras que los tipos oncogénicos pueden causar lesiones precancerosas y el cáncer del cuello del útero, la vulva, la vagina, el pene, el ano y un subgrupo de cánceres de cabeza y cuello [1]. Las lesiones precancerosas tales como displasia y carcinoma
In situ gratis (CIS) del cuello uterino son comunes entre las mujeres y si no se tratan pueden conducir al cáncer. El cáncer cervical es el cuarto mayor contribuyente a la mortalidad por cáncer en todo el mundo las mujeres y la segunda causa más común de muerte por cáncer entre las mujeres en África [2]. El cáncer anal afecta principalmente a hombres homosexuales y bisexuales y es poco frecuente pero en aumento [1], [3].
Con la introducción de los programas de cribado citológico cervical organizados, la incidencia de cáncer de cuello uterino se ha reducido de forma sustancial [4]. La evolución de la vacunación profiláctica contra el VPH han renovado el interés en los cánceres relacionados con el VPH y cambios en las células. La vacunación contra las dos más importantes tipos oncogénicos de VPH tipo 16 y (18) disminuye el riesgo de infecciones anales, la vulva, la vagina y el pene con los dos tipos de VPH y disminuye el riesgo de lesiones cervicales precancerosas [5], [6]. Estos dos tipos de VPH son probablemente responsables del 70% de los cánceres de cuello uterino y la mayoría de los cánceres relacionados con el VPH no cervicales [1].
La capa epidérmica de la piel proporciona una barrera contra las exposiciones ambientales incluyendo microorganismos. proteínas filagrina muestran funciones estructurales y fisiológicas en la piel, pero también se expresa en la cavidad oral, cuello uterino, endometrio y la vagina [7], [8]. Aunque es en gran parte desconocida la función de la filagrina fuera de la piel, los productos de degradación mantienen la epidermis ácido evitando de este modo la colonización de microorganismos. Las mutaciones de pérdida de función en el gen de la filagrina (
FLG
) reducir los niveles de filagrina epidérmica y se encuentran entre los defectos de un solo gen conocido más frecuentes [9], [10].
FLG
mutaciones de pérdida de función son fuertes factores de riesgo genéticos para la dermatitis atópica en particular, pero también tienen un mayor riesgo de rinitis, asma y alergias a los alimentos en el contexto de la dermatitis atópica [7].
FLG
la pérdida de función de las mutaciones pueden conducir a una mayor susceptibilidad al cáncer relacionado con el VPH y precáncer debido a una función de barrera deteriorada y dermatitis atópica [7], [11]; pH elevado de la capa córnea [7]; y una inflamación de la piel de bajo grado [12] - [14]. Hemos investigado la asociación de la
FLG
genotipo y el cáncer relacionado con el VPH del cuello uterino, la vagina, la vulva, el pene, el ano y la cabeza y el cuello y lesiones precancerosas del cuello uterino de acuerdo con el
Clasificación Internacional de Enfermedades gratis (CIE) en cuatro estudios basados en la población.
material y Métodos
Ética declaración
los participantes dieron su consentimiento informado por escrito, y los estudios fueron aprobados por el Comité de ética de Copenhague y la Agencia danesa de Protección de datos. Se siguieron las recomendaciones de la Declaración de Helsinki.
Las poblaciones de estudio
Se incluyeron los estudios basados en la población, de cuatro Monica10, Inter99, Health2006, y Allergy98, donde los primeros tres son reclutados de la danesa Registro central de Personal muestras aleatorias de la población en la parte sur del condado anterior de Copenhague. Los estudios incluyeron cuestionarios, exámenes físicos y análisis de sangre
.
El estudio fue llevado a cabo Monica10 en 1993-94 e incluyó 2.656 personas de origen danés (4.130 invitados) entre 40-71 años y tenía un índice de participación del 64,3 % [15].
El estudio llevado a cabo en 1999-2001 Inter99 incluyó 6.784 personas de 30-60 años [16]. El estudio fue un ensayo Inter99 basado en la población aleatorizado controlado (CT00289237, ClinicalTrials.gov) investigar los efectos de la intervención del estilo de vida en la enfermedad cardiovascular. La tasa de actividad basal fue de 52,5%. Los detalles sobre el estudio y el programa de intervención se han descrito en otra parte [16]. Sólo los participantes con un origen del norte de Europa se incluyeron en el estudio actual. Ambos ex nacionalidades actuales y potenciales de los participantes y sus padres fueron considerados (información de los registros y cuestionarios de auto-reporte). Un origen del norte de Europa se definió como una danesa, nacionalidad noruego, sueco, islandés, o las Islas Feroe.
En el estudio Health2006, una muestra de 7.931 ciudadanos daneses de entre 18 y 69 años, nacido en Dinamarca, fue invitado a un examen general de salud [17]. Se examinaron un total de 3.471 (43,8%) personas entre junio de 2006 y junio de 2008.
El estudio de Copenhague alérgicos comenzó en 1990 e incluyó un grupo de personas seleccionadas al azar de la población general y un grupo seleccionado de personas con síntomas respiratorios alérgicos (reclutados a partir de una muestra aleatoria de la población en general por un cuestionario de selección). Hemos utilizado los datos del estudio de seguimiento en 1997-1998 (Allergy98) donde un total de 1.966 personas mayores de 15-77 años con nacionalidad danesa fueron invitados a un examen de salud. Un total de 1.216 (61,9%) participaron [18]
Se incluyeron un total de 13.376 personas con
FLG
genotipo:. 2.577, 6.247, 1.206, y 3.346 participantes de la Monica10, la Inter99, el Allergy98, y el estudio Health2006, respectivamente (Figura 1).
FLG genotipado
regiones individuales que cubren las dos mutaciones nulas más comunes de la
FLG
, R501X y 2282del4 (en los estudios Inter99 y Health2006 también es una región que abarca la mutación R2447X) fueron amplificados de ADN genómico por PCR alelo-específica y asimétrica utilizando ADN cebadores marcados en los cuatro ensayos. Los productos de PCR obtenidos se hibridan con microperlas MagPlex C (Luminex, Austin, Texas) que llevan las mismas etiquetas que las sondas de ADN [19]. Microperlas se analizaron posteriormente en un Bio-Plex 200 (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA). El análisis de mutaciones filagrina es la norma ISO 15189 acreditado. Las muestras también disponibles en el ADN se genotipo de
FLG
mutaciones. Las tasas de éxito de genotipos fueron: Monica10: 99,96%, Allergy98: & gt; 99%, Inter99:. 99,95%, Health2006: 99.40%
Las frecuencias génicas fueron: Monica10: (R501X: 2,8%, 2282del4: 4.8 %), Allergy98: (R501X: 3,4%, 2282del4: 3,8%), Inter99: (R501X: 3,4%, 2282del4: 4,4%, R2447X: 1,0%), y Health2006: (R501X: 3,4%, 2282del4: 4,7%, R2447X: 0,9%). Los tres
FLG
genotipos estaban en equilibrio de Hardy-Weinberg (probado por la prueba de equilibrio de Hardy-Weinburg) [20].
FLG
genotipo se clasifica como: no hay
FLG
mutaciones; o al menos un
FLG
mutación (heterocigotos, homocigotos y homocigotos compuestos).
diagnósticos almacenadas en el registro
Las personas que viven en Dinamarca desde 1968 han sido asignados un único y permanente número de registro civil personal que permite la vinculación de los datos de los registros nacionales completas a nivel individual. La información sobre los diagnósticos de cáncer se obtuvo del Registro de Cáncer Danés [21], [22] de acuerdo con el
Clasificación Internacional de Enfermedades gratis (ICD). Presentación de informes al Registro de Cáncer es obligatorio desde 1987. De 1943 a 1978, el registro se clasificó de acuerdo con la CIE-7 modificado, ya partir de 1978 y en adelante los diagnósticos fueron codificados según la CIE-10 [21]. La información sobre la muerte por cualquier causa y el estado de la emigración se obtuvo del Sistema de Registro Civil Danés [23]. Los participantes fueron seguidos hasta el 11 de julio de 2011.
Se incluyeron los cánceres más fuertemente asociados con el VPH [24]: cáncer, cuello del útero (CIE-7: 1711, 1712, CIE-10: C53), CIS, el cuello uterino ( CIE-7: 5710, 5711, CIE-10: D06), displasia, el cuello uterino (CIE-7: 5712, CIE-10: N87), cáncer de cabeza y cuello, subgrupo (CIE-7: 1410, 1411, 1418, 1450, 1442, 1458, 1480, CIE-10: C01.9, C02.4, C02.8, C09.0, C09.1, C09.8, C09.9, C10.2, C10.8, C10. 9, C14.0, C14.2, C14.8), el cáncer, la vulva y la vagina (CIE-7: 1760, 1761, 1762, 1763, 1765, CIE-10: C51, C52), el cáncer, el pene (CIE 7: 1790, CIE-10: C60), y el cáncer, el ano (CIE-7: CIE-7 código n suficientemente concreta, la CIE-10:.-C21.0 C21.8)
Hemos definido tres criterios de valoración: cáncer de cuello uterino y precáncer (displasia cervical, la CEI y el cáncer); todos los cánceres relacionados con el VPH (subconjuntos de los cánceres de cabeza y cuello, cuello uterino, vulva, vagina, pene y ano como se han definido anteriormente); y todos los cánceres relacionados con el VPH y lesiones precancerosas (subconjuntos de los cánceres de cabeza y cuello, cuello uterino, vulva, vagina, pene y ano y la displasia cervical y CIS).
cáncer prevalente y precáncer se definieron como un diagnóstico del cáncer y precáncer de interés antes de la línea de base, es decir, la fecha del examen de salud (tanto de la CIE-7 y la CIE-10 códigos). la incidencia de cáncer y precáncer se definieron como un diagnóstico del cáncer y precáncer de interés durante el seguimiento (sólo códigos CIE-10), entre los que no tienen un diagnóstico de cáncer o precáncer de interés al inicio del estudio. Todos los cánceres tiempo y precáncer se definen como el cáncer y precáncer prevalente o incidente (o ambos).
Otras covariables
Los cuestionarios dieron información sobre la actividad física durante el tiempo libre covariables (sedentaria, ligera, moderada o /vigorosa); educación /formación profesional (sólo la educación básica, la educación, incluyendo estudiantes); el consumo de alcohol (bebidas por semana); el hábito de fumar (fumadores diarios, o no, los antiguos y los fumadores ocasionales)
Altura y peso se midieron sin zapatos y ropa ligera, y el índice de masa corporal (IMC) se calculó como el peso dividido por la altura al cuadrado (kg /. m
2). Se utilizó el promedio de dos mediciones de la presión arterial. En el estudio Monica10, Inter99 y Health2006, los triglicéridos séricos y el colesterol HDL se midieron a partir de muestras de sangre en ayunas usando métodos enzimáticos colorimétricos (Roche, Mannheim, Alemania). En Allergy98, HDL-colesterol y triglicéridos se determinaron a partir de muestras de sangre de no ayuno utilizando el analizador automático VITROS 950 (Johnson & amp;. Johnson, Langhorne, Pensilvania, EE.UU.).
análisis estadísticos
los análisis se realizaron con SAS, versión 9.2 (SAS Institute Inc Cary, Carolina del Norte EE.UU.). Todos los valores de p fueron de dos caras, y p & lt; 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. La Tabla 1 muestra las características basales expresados como% (número) o media (desviación estándar, DE) en función de la población de estudio y
FLG
genotipo. La Tabla 2 muestra las covariables /características basales de acuerdo con todas las enfermedades relacionadas con el VPH momento. La tabla 3 muestra la distribución de los cánceres prevalentes e incidentes y lesiones precancerosas en los 4 estudios.
Los datos se agruparon a partir de las cuatro cohortes. Las asociaciones entre el
FLG
genotipo y prevalente y de todos los tiempos del cáncer de cuello uterino y precáncer, cáncer relacionado con el VPH y el cáncer de todo relacionado con el VPH y precáncer se analizaron con análisis de regresión logística multivariable (tabla 4). Las estimaciones se presentan como odds ratios (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC). Se utilizaron análisis de regresión multivariable de Cox para determinar la asociación de
FLG
genotipo y la incidencia de cáncer relacionado con el VPH, el cáncer de cuello uterino, la CEI y la displasia, y todos los cánceres relacionados con el VPH y lesiones precancerosas (tabla 5). Se utilizó la edad como eje de tiempo subyacente y el ingreso tardío que significa que las personas que entran en el análisis a su edad al inicio del estudio y salir del análisis en su evento o la censura de edad. Los pocos participantes perdidos durante el seguimiento (emigrado o desaparecieron) contribuyeron a la hora de riesgos hasta la fecha de su última actividad registrada. Las personas con un diagnóstico de cáncer y precáncer al inicio del estudio fueron excluidos de los análisis de todos los incidentes de cáncer relacionado con el VPH y pre-cáncer. Las estimaciones se presentan como cocientes de riesgo (IC 95%).
Tanto para la logística y regresión de Cox para analizar, sólo se incluyeron los participantes información completa sobre todas las variables consideradas. En el modelo 1, ajustamos por el género, la población de estudio y edad (no en los análisis de regresión de Cox, ya que la edad era eje de tiempo subyacentes y, por tanto contabilizado). En el modelo 2, que posteriormente ajustado para la educación, la actividad física, hábitos de fumar, consumo de alcohol, índice de masa corporal, presión arterial sistólica y diastólica, los triglicéridos séricos y el colesterol HDL. No se observaron interacciones estadísticamente significativas entre los
FLG
genotipo y tampoco población de estudio ni el género.
Resultados
FLG
estado de la mutación no se asoció con la línea de base características a excepción de niveles estadísticamente significativamente más altos de HDL-colesterol en la Allergy98 y el estudio Inter99 (tabla 1). El cuadro 2 muestra las covariables de acuerdo con un diagnóstico relacionado con el VPH de todos los tiempos de cáncer o precáncer. Como era de esperar debido a la contribución de los cánceres cervicales y lesiones precancerosas, un diagnóstico relacionado con el VPH se asocia significativamente con el sexo femenino en los análisis de crudo. Además, y también en el análisis crudo, un diagnóstico relacionado con el VPH de todos los tiempos se asoció significativamente con una menor edad, menor índice de masa corporal, consumo diario de tabaco, un menor consumo de alcohol, menor presión arterial sistólica y diastólica, triglicéridos más bajos y más altos de HDL-colesterol (tabla 2 ).
la Tabla 3 muestra la distribución de los cánceres prevalentes e incidentes y lesiones precancerosas en los 4 estudios. Para el cáncer relacionado con el VPH, en particular, el número de eventos en algunas de las categorías es muy bajo (tabla 3). En la tabla 4, las asociaciones entre los
se muestran FLG
genotipo y prevalente y cánceres relacionados con el VPH y precáncer de todos los tiempos. Con un total de 534 eventos, la asociación entre el
FLG
genotipo y todas las enfermedades relacionadas con el VPH (todos los tiempos) fue estadísticamente significativa con un odds ratio, OR = 1,4 (intervalo de confianza del 95%; IC: 1,0, 1.8) para
FLG
portadores de mutaciones de pérdida de función cuando se ajusta por el estudio, el sexo, la edad, la educación, la actividad física, hábitos de fumar, consumo de alcohol, índice de masa corporal, presión arterial sistólica y diastólica, los triglicéridos y el colesterol (tabla 4, el modelo 2). Las asociaciones restantes no fueron estadísticamente significativos, aunque algunos eran significación marginal (tabla 4).
La Tabla 5 muestra las asociaciones entre los
FLG
genotipo y el incidente de cáncer relacionado con el VPH y pre-cáncer. La mediana (min, max) del tiempo de seguimiento de todos los cánceres relacionados con el VPH y el cáncer pre-fue de 11,5 (0,1, 18,1) años, y los años-persona en situación de riesgo era 137,725 años. Las asociaciones entre el
FLG
genotipo y el cáncer de cuello uterino, la CEI y la displasia, y todas las enfermedades relacionadas con el VPH fueron estadísticamente significativas con relación de riesgo, HR = (IC del 95%: 1.0, 4.0) 2.0 y HR = 2,1 (95 % CI: 1.2, 3.7), respectivamente, para
FLG
portadores de la mutación vs
FLG
tipo salvaje en el modelo ajustado plenamente (tabla 5, el modelo 2). En general, las asociaciones se mantuvieron esencialmente sin cambios por varios ajustes.
Discusión
FLG
estado de portador de la mutación se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer de cuello uterino incidente y precáncer y todos los cánceres relacionados con el VPH y los pre-cánceres en adultos daneses. Además, se encontró un riesgo significativamente mayor entre los
FLG
portadores de la mutación de cáncer relacionado con el VPH-prevalente o incidente o pre-cáncer. Hasta donde sabemos, ningún estudio ha investigado esto antes.
Aunque los estudios histológicos anteriores sobre la filagrina y el cuello uterino tuvo como objetivo evaluar el uso de la expresión de la filagrina como un criterio diagnóstico de lesión cervical, las conclusiones son algo en línea con nuestra resultados: Cintorino et al encontró que la expresión de la filagrina fue más irregular en las lesiones cervicales de alto riesgo (VPH tipo de VPH 16 y 18) en comparación con el bajo riesgo (VPH 6, 11 y 31) [25]. Lara et al encontraron que la expresión de la filagrina podría servir como un marcador de diferenciación tanto en el tejido cervical normal y patológico y que incluso lesión neoplásica puede tener expresión filagrina regular si bien diferenciado [26]. Por lo tanto, los estudios antes mencionados sugieren que altera la expresión de la filagrina se observa con mayor frecuencia en las lesiones precancerosas y cánceres menos diferenciados.
FLG
estado de portador de la mutación podría afectar el riesgo de cáncer relacionado con el VPH y pre-cáncer de varias maneras. En primer lugar, ya que la piel es una barrera importante contra los microorganismos, alteración de la función barrera de la piel causada por la deficiencia de filagrina puede conducir a una mayor susceptibilidad a los microorganismos [7]. Por lo tanto, Mildner et al encontró que los portadores de mutaciones presentaron una disminución de la agregación de filamentos y un reducido número de uniones estrechas en un modelo de piel [11]. La ausencia de la filagrina dio como resultado una sensibilidad UV más alto, probablemente debido a una menor cantidad de ácido urocánico epidérmico, un producto de degradación de la molécula de filagrina. Como consecuencia posible,
FLG
mutaciones están asociadas con niveles de hasta un 10% más altos de vitamina D, posiblemente debido a una mayor sensibilidad a los rayos UV [27], [28]. Además, un colorante fluorescente hidrófilo fácilmente penetrado a través del estrato córneo hasta la capa basal de los cultivos de piel filagrina deficientes en [11]. Es de destacar que un estudio reciente encontró que desmontables filagrina no afectó ni morphogenenesis epidérmica, la organización de los lípidos en el estrato córneo, la composición lipídica, o la permeabilidad de la capa córnea lipofílica en un equivalente de piel [29]. Llegaron a la conclusión de que
FLG
caída por sí sola no necesariamente afecta la función barrera de la piel [29]. Sin embargo, la dermatitis atópica afecta a aproximadamente el 40% de los
FLG
portadores de la mutación y se caracteriza por un defecto de barrera de la piel y un aumento de la susceptibilidad a la colonización e infección cutánea microorganismo [7]: la piel de las personas con dermatitis atópica son colonizados con frecuencia por
S. aureus
, y dermatitis atópica es con bastante frecuencia complican por infecciones víricas cutáneas tanto localizadas y difundidos, tales como el virus del herpes simplex, el VPH, o virus del molusco [30]
.
En segundo lugar, un pH elevado de la capa córnea debido a los productos de degradación de la filagrina menos ácidos pueden conducir a una mayor adhesión de los microorganismos [7]. Por lo tanto, Miajlovic et al descubierto los principales productos de degradación de la filagrina para frenar el crecimiento de
Staphylococcus (s.)
Aureus, lo que sugiere que
FLG
portadores de mutaciones que tienen menos productos de degradación de la filagrina pueden favorecer
S. aureus
susceptibilidad [31]. Además, Gao et al encontró un mayor riesgo de eccema herpético en
FLG
portadores de la mutación con dermatitis atópica en comparación con
FLG
tipos silvestres con dermatitis atópica [32].
en tercer lugar, una inflamación de bajo la piel de grado puede promover las condiciones para que las células neoplásicas proliferen aumentando así el riesgo de cáncer de locales [12] - [14]: la inflamación contribuye a la proliferación y la supervivencia de las células malignas, la angiogénesis y la metástasis, y la inducción de la inestabilidad genética con los cambios genéticos aleatorios acumulados en las células del cáncer [13].
la investigación adicional en un efecto potencial de
FLG
mutaciones de pérdida de función en otros tipos de cáncer relacionados con el microorganismo es importante. Otras bacterias y virus conocidos por ser cancerígenos son la hepatitis B y el virus C (hepatocarcinoma); Epstein-Barr virus (linfoma y carcinoma nasofaríngeo); y helicobacter pylori (cáncer gástrico) [12], [33]. Además, se sospecha que es carcinógeno son
Salmonella typhi gratis (carcinoma de la vesícula biliar),
estreptococo bovis gratis (cáncer colorrectal), y
neumonía por clamidia gratis (cáncer de pulmón) [12 ], [33]
los puntos fuertes de nuestro estudio incluyen el diseño prospectivo y las grandes muestras de población.; un largo plazo de seguimiento y el uso de los diagnósticos estandarizados basados en el Registro con un alto grado de integridad y una mínima pérdida durante el seguimiento. El uso de un marcador genético tal como
FLG
también establece la secuencia de tiempo, es decir que la exposición ocurre antes de que el resultado, eliminando el riesgo de causalidad inversa. Como se muestra en la tabla 1,
FLG
mutaciones no estaban relacionados con varios factores que pueden estar relacionados con el riesgo de cáncer que sugieren que la asociación observada entre
FLG
mutaciones y cáncer relacionado con el VPH y precáncer riesgo no está mediada por los efectos pleiotrópicos de
FLG
mutaciones en estos factores. La validez de los diagnósticos de cáncer en el Registro de Cáncer Danés es alta la proporción de tumores morfológicamente verificados de 89% [21], una validez asegurado a través de las rutinas diarias de control de calidad y en la realización de la publicación anual del Registro de Cáncer y la calidad alcanzada por p.ej la codificación manual de los casos complejos [21]. El VPH se considera obligatoria para el desarrollo de cáncer de cuello uterino, mientras que la fracción de los cánceres causados por el VPH difieren entre otros tipos de cáncer relacionados con el VPH. Se incluyeron sólo los tipos de cáncer que consideramos más fuertemente asociado con el VPH [24]
Las limitaciones del estudio incluyen el número relativamente bajo de los cánceres relacionados con el VPH.; posible retraso del inicio de la enfermedad hasta su inclusión en el registro; y el riesgo de sesgo sesgo de selección /sobreviviente si la mortalidad varía entre el
FLG
de tipo natural y mutaciones portadores antes de participar en el estudio, por ejemplo, si
FLG
portadores de la mutación mueren más jóvenes. Sin embargo, recientemente hemos demostrado que
FLG
estado de portador de la mutación no se asoció con la mortalidad [20]. Además, la proporción de cáncer causado por el VPH se diferencia entre los tipos de cáncer incluidos [1], y esto puede haber dado lugar a algunos errores de clasificación que probablemente ha atenuado las asociaciones observadas. Sin embargo, la atenuación será probablemente pequeño ya que los cánceres cervicales y lesiones precancerosas son con mucho el mayor contribuyente aquí y estos son casi en su totalidad relacionadas con el VPH [1].
Hemos encontrado que
FLG
portador de la mutación el estado se asoció significativamente con una mayor incidencia de cáncer de cuello uterino y precáncer y todos los cánceres relacionados con el VPH y lesiones precancerosas. Nuestros datos sugieren que
FLG
portadores de mutaciones se encuentran particularmente en riesgo de cáncer relacionado con el VPH y pre-cáncer y, por lo tanto probable que se benefician más de las medidas preventivas, tales como vacunas y detección. Nuestros resultados deben ser interpretados con precaución debido a la expresión de la filagrina, presumiblemente baja en algunos de los tejidos afectados y el número relativamente bajo de casos. Nosotros, sin embargo, la hipótesis de que el exceso de riesgo de los cánceres relacionados con el VPH y los precánceres entre
FLG
portadores de la mutación es causada por una barrera epidérmica de la piel deteriorada por una
FLG
deficiencia que conduce a un aumento retención y penetración de VPH en el tejido con el desarrollo del cáncer eventual.