Extracto
El receptor de progesterona (PGR), un esteroide receptor de la hormona sexual que se une la progesterona es fundamental para el desarrollo normal de mama. La PGR (+ 331G /A, rs10895068) polimorfismo promotor se asocia con el riesgo de cáncer, posiblemente mediante la alteración de la expresión del receptor de progesterona isoforma b. Estudios previos han dado resultados inconsistentes. Para validar la asociación entre la PGR + 331G /A polimorfismo y el riesgo de cáncer reproductivo femenino (mama, endometrio y cáncer de ovario), se realizó un meta-análisis de 19 estudios (19.978 casos y 24.525 controles) mediante el software CMA versión 2. La odds ratio (OR) y el 95% de intervalo de confianza (IC) se utilizaron para evaluar la fuerza de las asociaciones. Los resultados globales indican que el alelo variante y genotipos se asociaron con un aumento leve en el riesgo total de cáncer reproductivo femenino (A vs. G: OR = 1,063, IC del 95% = 1,001-1,129; AA + AG frente a GG: OR = 1,067 , IC del 95% = 1,002-1,136). Los resultados sugieren que la PGR + 331G /A polimorfismo podría estar asociado con un mayor riesgo de cáncer reproductivo femenino
Visto:. Chaudhary S, Panda AK, Mishra DR, Mishra SK (2013) Asociación de + 331G /A RPg polimorfismo con la susceptibilidad al cáncer femenino en la reproducción: Evidencia de un meta-análisis. PLoS ONE 8 (1): e53308. doi: 10.1371 /journal.pone.0053308
Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 25 Junio, 2012; Aceptado: 27 Noviembre 2012; Publicado: 22 Enero 2013
Derechos de Autor © 2013 Chaudhary et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. SC, AKP y DRM fueron apoyados por el Departamento de Biotecnología, del Consejo de Investigación Científica e Industrial y el Consejo indio de Investigación médica, respectivamente. Este trabajo fue apoyado por el subsidio intramural del Instituto de Ciencias de la Vida, Departamento de Biotecnología del Gobierno de la India. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de interés en
Introducción
actualmente está bien establecido que el cáncer es una enfermedad multifactorial con una relación orquestada entre los factores genéticos y ambientales [1], [2]. A pesar de un intenso estudio, el número de casos de cáncer sigue aumentando de manera espectacular a nivel mundial. De acuerdo con la Sociedad Americana del Cáncer en el año 2012, se espera que más de 500.000 estadounidenses de morir de cáncer con más de 1.500 muertes por día [3].
El receptor de progesterona (PGR) es un miembro de un ligando activado a gran familia de receptores nucleares que se caracteriza por un dominio de unión a ADN central, un dominio de unión a ligando carboxilo-terminal y la activación múltiple (AF) y elementos funcionales inhibitorias (IF). La PGR, que se localiza en el cromosoma 11q22, y el receptor de estrógeno (ER) tienen diversas funciones reproductivas asociadas con el establecimiento y mantenimiento de la gestación, el desarrollo alveolar y el desarrollo epiteliales mamarias [4], [5], [6]. La progesterona, una hormona esteroide, se une a la PGR, causando con ello la activación de dimerización y sus genes diana para transcribir a través de sus elementos de respuesta (PRE). La unión y la activación son responsables de la proliferación epitelial mamaria [7]. El gen se transcribe RPg por dos promotores alternativos que se traducen en dos isoformas, receptor de progesterona A (PGRA) y del receptor de progesterona B (PgRB) a través del cual la PGR media sus funciones fisiológicas [6]. La relación de la expresión de las dos isoformas es importante para la función fisiológica normal de la señalización de la progesterona, que consigue abrogada en el cáncer [8]. Ambas isoformas son idénticos excepto por la ausencia de 164 aminoácidos en extremo N-terminal de PGRA, que están presentes en el PgRB. Esto hace PgRB único de PGRA debido a la presencia de AF-3, aparte de AF-1 y AF-2, que normalmente están presentes en PGRA [9]. Seis sitios variables, cuatro polimorfismo y cinco haplotipos comunes se han detectado en el gen de la PGR [10]. El polimorfismo más ampliamente estudiado en la región promotora del gen de la PGR es la G a A en la posición 331 de sustitución (receptor de progesterona, 331 G /A, rs10895068, 331 de codón de iniciación ATG). Curiosamente, un GATA-5 sitio de unión única que es adyacente a la polimorfismo + 331G /A RPg ha encontrado que conduce a aumento de la actividad transcripcional de isoformas PgRB.
In vitro
sobre-expresión de GATA-5 con HPGR constructo de luciferasa mostraron una mayor actividad transcripcional con + 331AA que con + 331GG incluido en el constructo de luciferasa lo que contribuye a la tumorigénesis de mama [11].
recientemente, muchos estudios han investigado el papel de la PGR + 331G /a polimorfismo en la etiología de diversos tipos de cáncer, es decir, de mama, de ovario y cáncer de endometrio. Sin embargo, los resultados de estos estudios no son concluyentes. Para aclarar el papel de + 331G /A RPg polimorfismo en cánceres reproductivos femeninos, se realizó un meta-análisis de todos los estudios de casos y controles elegibles para derivar riesgo general de cáncer asociado este polimorfismo (Figura S1).
materiales y Métodos
identificación y elegibilidad del estudio pertinente
las publicaciones recientes se identificaron a través de una búsqueda en la literatura utilizando las palabras clave "polimorfismo del receptor de progesterona", "RPg polimorfismo" o "polimorfismo PR", y " + 331G & gt; a ", o" + 331G /a "y" cáncer "en PubMed y referencias cruzadas se comprobaron que no estaban disponibles en PubMed o Science Direct (publicados antes de julio de 2012). Sólo se seleccionaron aquellos artículos escritos en Inglés para el estudio. Los siguientes criterios se utilizaron para la inclusión de los artículos identificados para nuestro meta-análisis: (a) la evaluación de 331 G /A y el riesgo de cáncer, (b) estudio de casos y controles o de cohortes diseño y (c) los estudios que contenían genotipo frecuencias disponibles . La razón principal de la exclusión de algunas investigaciones fue la ausencia de datos utilizables reportadas en esos estudios. Por último, los datos fueron extraídos de 19 estudios de casos y controles por un total de 19.978 casos y 24.525 controles para + 331G /A RPg polimorfismo.
Datos de extracción
Dos investigadores (SC y DRM) extrajeron de forma independiente todos los datos y conjuntamente alcanzó el consenso de todos los artículos que se incluyeron en el estudio. El desacuerdo entre los autores se resolvió después de la discusión entre los autores. La siguiente información fue solicitada a cada artículo:. Primer nombre del autor, año de publicación, fuente de control, país, grupo étnico y el número de casos y controles, las frecuencias genotípicas y frecuencias de alelos para cada caso y control
Meta- el análisis
el análisis estadístico para el actual estudio de meta-análisis se realizó utilizando el software V2 metanálisis integral (CMA) (biostato, EE.UU.). El meta-análisis es una poderosa herramienta que combina los resultados de estudios similares independientes y derivar una conclusión definitiva [12]. CMA V2 tiene varias ventajas sobre otros programas disponibles para el cálculo de los meta-análisis (http://www.meta-analysis.com/pages/comparisons.html). La fuerza de la asociación entre la PGR + 331G /A polimorfismo y el riesgo de cáncer se midió mediante la odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC). Se examinó la asociación entre el alelo A de la PGR + 331G /A polimorfismo y el riesgo de cáncer, e hizo comparaciones con el modelo genético dominante (AA + AG frente a GG). Un modelo genético recesivo no se realizó ya que los datos no estaban disponibles para el mutante homocigótico (AA) en los casos estudiados. El supuesto heterogeneidad se evaluó con un I
2-en base estadística de prueba Q de Cochran. Se utiliza para indicar la heterogeneidad entre los estudios, y el OR combinado se calculó mediante el uso de un modelo de efectos aleatorios [13]; Un valor de p significativo (0,10 & lt). Por el contrario, se utilizó un modelo de efectos fijos [14] para el cálculo de la combinación O de homogeneidad entre los estudios. Además, el I
2 estadística se utilizó para cuantificar la variabilidad entre los estudios. Esta estadística varió de 0 a 100%, donde un valor de 0% no indicó heterogeneidad observada, y que los valores aumentaron el grado de heterogeneidad aumentado (puntos de corte son: I
2 = 0-25%, sin heterogeneidad ; I
2 = 25-50%, heterogeneidad moderada; I
2 = 50-75%, gran heterogeneidad; I
2 = 75-100%, la heterogeneidad extrema) [15]. El gráfico en embudo se utilizó para examinar el sesgo de publicación. Se utilizó un análisis de regresión de Egger para la re-evaluación de sesgo de publicación, y un valor de p inferior a 0,10 se consideró significativo. gráficos de embudo y pruebas de regresión lineal de Egger se utilizan para proporcionar un diagnóstico del potencial sesgo de publicación.
Resultados
Características del estudio
Para la asociación entre la PGR + 331G /A polimorfismo y la susceptibilidad al cáncer, los artículos fueron recuperados en base a los criterios de búsqueda establecidos. Diecinueve estudios cumplieron los criterios de inclusión, las características de los que se informa en la Tabla 1. De estos 19 estudios, 10 eran estudios de cáncer de mama (BC) en el que todos los pacientes eran de etnia europea [11], [16] - [24 ]; seis eran cáncer de ovario (CO) estudios que sólo incluyeron pacientes de origen europeo [10], [17], [20], [25], [26], [27] y tres estudios fueron (CE) estudios de cáncer de endometrio, el cual incluir pacientes de diferentes grupos étnicos [28], [29], [30].
El sesgo de publicación
redireccionamiento parcela de Begg y la prueba de Egger se llevó a cabo para evaluar si había alguna publicación sesgo en los estudios incluidos en el meta-análisis. La forma del embudo no dilucidar cualquier asimetría evidente en todos los modelos de comparación. A partir de entonces, se utilizó la prueba de Egger para proporcionar evidencia estadística de la simetría gráfico de embudo y no mostró ningún sesgo de publicación (Tabla 2).
prueba de heterogeneidad
Q-test y I
2 estadísticas se utilizaron para probar la heterogeneidad entre los estudios. No se observó heterogeneidad en cualquiera de alelo (A vs. G), así como el modelo dominante genotipo para el cáncer en general, que se incluyó para el análisis (alelo En general, A vs. G: Q = 31,08, P
heterogeneidad = 0,186 , I
2 = 19,58; En general dominante modelo, AA + GG vs GG:. Q = 25,76, P
heterogeneidad = 0,11, I
2 = 25,76)
El metanálisis como resultado
Nuestra meta-análisis identificó una asociación evidente entre leve RPg polimorfismo (+ 331G /A) y un aumento del riesgo de cáncer. En comparación con el G alelo de tipo salvaje, la variante en general un alelo se asoció con un mayor riesgo de cáncer leve (OR = 1,063, IC del 95% = 1,001 a 1,129, p = 0,048) [Figura 1 (I)]. Además, el modelo dominante (AA + AG vs. GG) también mostró una modesta asociación entre el polimorfismo y un aumento del riesgo de cáncer (OR = 1,067, IC del 95% = 1,002 a 1,136, p = 0,043) [Figura 1 (II) ].
los cuadrados y las líneas horizontales corresponden al estudio específico de O y el 95% CI. El área de los cuadrados refleja el peso del estudio respectivo. El diamante representa el OR agrupados e IC del 95%. Se presentan diagramas de bosque que evalúan la asociación del alelo general (I), y el modelo dominante (II) genética con el riesgo de cáncer. El cáncer de mama, cáncer de endometrio y cáncer de ovario denotan como A, B, y C, respectivamente.
Discusión
estudios epidemiológicos genéticos han sugerido la relación entre los diferentes SNPs y la enfermedad. Sin embargo, robustos poderes estadísticos con la investigación genotipo-fenotipo son esenciales para detectar la asociación leve, moderada o fuerte con la enfermedad. La hormona progesterona media su función fisiológica a través de la PGR, un receptor de esteroides de la clase I de receptores nucleares super-familia. Dos isoformas diferentes de PGR (PGRA y PgRB), que se transcribe a partir de dos promotores diferentes del mismo gen [31], [32] se co-expresan en niveles iguales en epitelio mamario normal [33], de ovario [34] y endometrial las células [35]. La expresión relativa de estos dos isoforma se altera en la transformación maligna. La PGR 331 G /A polimorfismo en los resultados promotor en la introducción de una caja TATA que mejora selectivamente la producción de la isoforma PgRB, causando una PGRA alterada: proteína PgRB [36]. La PGR 331 G /A polimorfismo promotor ha sido ampliamente estudiado debido a su relación en diferentes tipos de cáncer como el de mama, de endometrio y cáncer de ovario. Sin embargo, los resultados de estos estudios fueron ambiguos. Aparte de la PGR 331 G /A polimorfismo, existen polimorfismos adicionales, tales como + 44C /T, S344T, G393G, V600L, H770H y Alulns alelo [37]. Se evaluó el polimorfismo promotor + 331G /A RPg por dos razones: (1) su asociación con muchos tipos de cáncer como el cáncer de endometrio, de ovario y de mama, aunque hay conflicto observaciones y (2) el atributo funcional de + 331G /A PGR ha sido delineado y se ha encontrado que desempeñar un papel importante en el cáncer hormona relacionada.
en los estudios agrupados previamente publicados, Yang y sus colegas han informado una asociación entre la PGR 331 G /a riesgo variante y cáncer de mama [38]. Sin embargo, el otro meta-análisis examinó un 4 estudios adicionales y no encontró esta asociación [39]. Sobre la base de la disponibilidad de más estudios sobre RPg 331 G /A polimorfismo y cáncer dependiente de hormona femenina, que realizó un meta-análisis para determinar de manera concluyente si existe una asociación entre ellos. Se detectó una asociación moderada entre la PGR 331 G /A polimorfismo con el riesgo general de cáncer femenino. Como todos los estudios incluyeron mujeres de origen caucásico solamente, no se realizó ningún análisis de subgrupos según la etnia. La prevalencia de un alelo menor A se limita sólo a la población europea (5-10%) y es rara en las mujeres de ascendencia africana Oriente Medio, Asia y que podrían ser la razón de la asociación leve aunque los estudios incluidos son altos. [40]. La no detección de asociación entre la PGR 331 G /A polimorfismo y el cáncer de mama fue consistente con el estudio anterior [39].
A los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) se han llevado a cabo varios tipos de cáncer (mama, próstata, colorrectal, y pulmón) y varios alelos susceptibles se han identificado [41]. Ninguno de los GWAS han identificado el 331 G /A RPg polimorfismo como un factor de riesgo de predisposición al cáncer a pesar de este SNP funcional ha sido establecida. Por el contrario, nuestros resultados del metanálisis reveló una asociación de la PGR (331 G /A) con un polimorfismo de susceptibilidad al cáncer. Corroborando con el estudio actual, se han reportado discrepancias entre el GWAS y estudios de asociación del gen candidato (CG) para diferentes enfermedades [42], [43], [44], [45]. estudios CG tienden a tener mayor potencia estadística de la potencia en GWAS [46].
La hormona progesterona ejerce su efecto fisiológico exclusivamente a través de la presencia de la PGR como se muestra en modelos de ratón [47], [48]. Las isoformas PGR, PGRA y PgRB, ver las distintas propiedades de transactivación en función del tipo de células y promotor diana [49]. PgRB funciones como un fuerte activador de la transcripción de los promotores PGR-dependientes en tipos de células PGRA-inactivos, pero el PGRA unido a agonista bajo esta condición puede reprimir la actividad transcripcional PgRB y otros receptores esteroideos, como la α ER [50]. Progesterona actúa como un antagonista de los estrógenos (E2) inducida por la proliferación de células de epitelio uterino a través de PGRA [48]. El tratamiento de PRAKO
- /- ratones (deficientes en PGRA) con E2 y progesterona como resultado una proliferación de células de progesterona dependiente, que no se detectó en E2 y progesterona-tratada de tipo salvaje o ratones PRAKO, lo que sugiere que PgRB tiene un papel en la proliferación de endometrio uterino. Además, la isoforma PgRB también podría provocar la proliferación y diferenciación normales como se observa en PRAKO
- /- epitelio mamario a través de la progesterona. Durante endometriosis, sólo la isoforma PGRA se expresa y se sugiere la ausencia de PgRB debido a la bicicleta inadecuado de la glándula endometrial [25]; Sin embargo la expresión PGRA en ciclo normal es predominante durante la fase proliferativa, que se desplaza hacia expresión PgRB durante la fase temprana secretario [33]. La regulación positiva y la naturaleza proliferativa de la isoforma PgRB en los portadores de la + 331A alelo pueden dar lugar a diferentes tipos de cáncer [25]. Con respecto a esta postulación biológica, el + 331G /A RPg puede modular el riesgo de cáncer. Sin embargo, la asociación de este polimorfismo con el riesgo de cáncer en general fue leve (OR = 1,063, p = 0,048). Es importante tener en cuenta que la expresión de la PGR se asocia con una mejor supervivencia libre de enfermedad [51]. Una alteración en la relación de la expresión de las isoformas PgR precede cambios que pueden conducir a carcinoma endometrial [52]. El aumento de la expresión PgRB debido a polimorfismo en el promotor conduce a cambios en la relación de isoforma y se asocia con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de endometrio [53]. Además, un estudio de casos y controles de cáncer de endometrio con el polimorfismo + 331G /A PGR y la expresión PGR predijo que el riesgo de recurrencia y la respuesta clínica a la terapia de progesterona fue seis veces más probable en mujeres con PR (+) que con PR (-) tumores. El tratamiento con progesterona es eficaz contra el cáncer de endometrio desarrollado, que es dependiente de la proliferación mediada por estrógenos. Además, PR (+) cáncer de endometrio fue un factor pronóstico independiente de la supervivencia libre de enfermedad [54]. El hallazgo de que PgRB podría contribuir a la proliferación de células puede proporcionar implicaciones clínicas para el manejo hormonal de endometrio y el epitelio de mamíferos mediante la rectificación de la expresión relativa de la PGRA: isoforma PgRB, que es esencial para respuestas de los tejidos reproductivos apropiados. moduladores isoforma específica como progestina, lo que podría diferenciar entre PGRA y isoforma PgRB, también pueden ser de valor clínico.
Aunque los informes anteriores sobre la asociación de la PGR (+ /A 331G) polimorfismo y el cáncer son inconsistentes, las meta-análisis actual ha proporcionado una conclusión definitiva. Las inconsistencias entre los estudios de asociación CG podrían atribuirse a los pequeños tamaños de muestra, la categorización clínica inadecuada y la inclusión de diferentes grupos étnicos.
Conclusión
Una asociación moderada entre la PGR + 331G /A polimorfismo y reproductor femenino se detectó el riesgo de cáncer. Dado que los estudios de casos y controles elegibles no pueden proporcionar una relación casual, grandes y bien diseñados estudios de genotipo-fenotipo diferente sobre el cáncer son necesarios para obtener un papel definitivo de este SNP con el cáncer.
Lista de verificación de la información de apoyo
S1.
PRISMA 2009 lista de verificación.
doi:. 10.1371 /journal.pone.0053308.s001 gratis (DOC)
Reconocimientos
Agradecemos a las comunicaciones de salud KWB, Inc. para la edición del manuscrito