Extracto
Objetivos
Para evaluar la asociación entre la variante de la totalidad del citocromo P450 2A6 supresión de genes (
CYP2A6 * 4
) polimorfismo y el riesgo de cáncer de pulmón.
Dos investigadores de forma independiente buscado en el PubMed, Elsevier, EMBASE, web of Science, Wiley Online Library e Infraestructura chino Nacional del conocimiento (CNKI). Los odds ratios agrupados (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC del 95%) para los
CYP2A6 * 4
y cáncer de pulmón se calcularon en un modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel) y un modelo de efectos aleatorios (el método de DerSimonian y Laird) cuando sea apropiado.
resultados
Este meta-análisis incluyó siete estudios elegibles, que incluyeron 2524 casos de cáncer de pulmón y 2258 controles (sin cáncer). En general,
CYP2A6 * 4
se asoció con el riesgo de cáncer de pulmón (alelo * 4 vs no alelo * 4, agrupada OR = 0,826; IC del 95% = 0,725-0,941; p-valor = 0,004) . La estratificación de la población, se observó una asociación significativa en Asia (modelo aditivo, se juntaron OR = 0,794; IC del 95% = desde 0,694 hasta 0,909, valor P = 0,001; dominante modelo, se juntaron OR = 0,827; IC del 95% = 0,709-0,965, P-valor = 0,016; modelo recesivo (OR agrupado = 0,444; IC del 95% = 0,293 a 0,675, valor de p & lt; 0,0001). en el análisis global, una disminución significativa comparable en la frecuencia de 4 * /* 4 genotipo era detectado entre casos y controles en Asia, mientras que no se detectó * 4 /* 4 genotipo de raza caucásica en los datos recogidos.
Conclusión
Este meta-análisis sugiere que el
CYP2A6 * 4
polimorfismo está asociado con la susceptibilidad de cáncer de pulmón en Asia toda la deleción del gen de
CYP2A6
puede disminuir el riesgo de cáncer de pulmón en las muestras asiáticas
Visto:.. Wang L, W Zang, Liu J, Xie D, W Ji, Pan Y, et al (2013) Asociación de
CYP2A6 * 4
con la susceptibilidad de cáncer de pulmón:.. Un meta-análisis PLoS ONE 8 (4):. e59556 doi : 10.1371 /journal.pone.0059556
Editor: Xiao-Ping Miao, MOE clave Laboratorio de Medio Ambiente y Salud, Escuela de Salud Pública, Tongji Medical College, Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología, china
Recibido: December 10, 2012; Aceptado: 15 Febrero 2013; Publicado: 9 Abril 2013
Derechos de Autor © 2013 Wang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:. LW, WZ y DX son empleados por una empresa comercial (Fenghe (Shanghai) Tecnología de la Información Co., Ltd.). Esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales.
Introducción
cáncer
pulmón es el cáncer más común en el mundo, lo que representa aproximadamente el 12% de todos nuevos casos de cáncer, con más de 1 millón de muertes al año, lo cual es la principal causa de muerte por cáncer [1]. Es bien sabido que el tabaquismo es una causa importante de cáncer de pulmón. Se ha informado de que el humo ambiental de tabaco aumenta el riesgo de cáncer de pulmón en los no fumadores en aproximadamente un 20-50% [2].
carcinógenos del tabaco son los factores más importantes para fumar cánceres inducidos. Para ejercer sus efectos, la mayoría de los carcinógenos del tabaco requieren activación metabólica, que se lleva a cabo generalmente por las enzimas del citocromo P450 (CYP). agentes electrófilo de vida corta producidos en el proceso de activación metabólica reaccionan con el ADN, causando así daños en el ADN y la inducción de tumores. Dicho proceso, en su mayoría, sólo ocurren en los tejidos en los que se genera. Por lo tanto, la activación metabólica específica de tejido es de vital importancia para la susceptibilidad del tejido de tumores inducidos por carcinógenos. Entre potentes carcinógenos del tabaco, nitrosaminas específicas del tabaco (TSNA) y otras nitrosaminas son activadas por enzimas CYP2A, la nicotina también es metabolizada por las enzimas CYP2A [3] - [4].
Hay tres genes CYP2A en los seres humanos (
CYP2A6
,
CYP2A7
y
CYP2A13
) y un pseudogen (
CYP2A18
) [5], pero no hay ninguna actividad catalítica se muestra para
CYP2A7
hasta ahora.
CYP2A6
expresión se encuentra principalmente en el hígado, pero su proteína o ARNm se expresa también en otros tejidos tales como el epitelio nasal, tráquea, pulmón y esófago [6] - [7]. Hay 31 numeradas variantes alélicas CYP2A6 identificados hasta la fecha, sin embargo, no todos se han caracterizado funcionalmente. Los diferentes alelos se describen en el alelo de Nomenclatura Comité Homepage CYP humano (www.cypalleles.ki.se/cyp2a6.htm).
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presenta una deleción del gen que da cuenta de la mayoría de las personas pobres metabolizadores (PM) en las poblaciones asiáticas, y se han descrito diversos alelos [8] - [9]. En la actualidad, tres variantes de deleción son conocidos por
CYP2A6 * 4
. CYP2A6 * 4A carece de la 3'-UTR del gen CYP2A7 y se elimina todo el gen CYP2A6 y una unión de cruce desigual se encuentra en el extremo 3 'UTR. CYP2A6 * 4B tiene un gen CYP2A7 normal, mientras que se elimina todo el gen CYP2A6. En CYP2A6 * 4D, una unión de cruce desigual está situado en el extremo del gen CYP2A7, ya sea en el exón 8 o 9 y se elimina todo el gen CYP2A6. Anteriormente, se reconoce una CYP2A6 * alelo 4C, pero las observaciones posteriores revelan que este alelo es el mismo que el alelo CYP2A6 * 4A. Debido a todas estas variantes dan lugar a toda una deleción del gen de CYP2A6, la mayoría de los estudios no discriminan entre las variantes y el término '
CYP2A6 * 4 de búsqueda:' se designa a todas las supresiones [8] - [9].
Durante esta década, varios estudios han evaluado la asociación entre el
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polimorfismo y el riesgo de cáncer de pulmón en diferentes poblaciones; Sin embargo, los resultados son inconsistentes y no concluyentes [[10] - [11]]. Diferentes metodologías se han utilizado, sin embargo, en particular, la mayoría de los estudios utilizan un pequeño tamaño de la muestra y por lo tanto no es sorprendente que no ha habido una falta de replicación en los diversos estudios. Como meta-análisis es una forma eficaz de aumentar la potencia estadística, poniendo en común todos los datos disponibles juntos y analizar con un gran conjunto de datos, en el que se procesan todos los estudios de casos y controles publicados para confirmar si el
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polimorfismo está asociado con la susceptibilidad de cáncer de pulmón.
Materiales y Métodos
Búsqueda bibliográfica
El PubMed, Elsevier, EMBASE, web of Science, Wiley Online Library y Nacional china Infraestructura del conocimiento (CNKI) para todos los artículos fueron buscados con los términos de búsqueda siguiente: ( '
CYP2A6 de búsqueda:' O 'del citocromo P450 2A6') Y ( "cáncer de pulmón"). La fecha de la última búsqueda fue del 20 sep, 2012. Fecha de publicación y el lenguaje publicación no estaban restringidos en nuestra búsqueda. Listas de referencias Se examinaron de forma manual para identificar estudios adicionales potencialmente relevantes. Informes no publicados no fueron consideradas. Si más de un artículo fue publicado por el mismo autor usando la misma serie de casos, se seleccionó el estudio en el que se investigaron las mayoría de los individuos.
Los criterios de inclusión y exclusión
Los resúmenes de todas las citas y se recuperaron se revisaron los estudios. Se incluyeron los estudios que cumplían los siguientes criterios: (1) El uso de un caso - diseño de control; (2) La detección de la relación entre la variante
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y cáncer de pulmón; (3) Proporcionar el genotipo de datos disponibles de
CYP2A6 * 4
; (4) El grupo de control no tiene cáncer. Los estudios fueron excluidos si uno de los siguientes factores existía: (1) el diseño se basa en pares de hermanos o familiares o de casos y solamente; (2) la frecuencia del genotipo
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no se informa; o (3) no hay información suficiente para la extracción de los datos.
Datos de extracción
Todos los datos fueron extraídos de forma independiente por dos revisores (XXX y XXX) de acuerdo con los criterios de inclusión mencionados anteriormente. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión entre los dos revisores. Las siguientes características se recogieron de cada estudio:. Primer autor, año de publicación, país de la muestra, el origen étnico, el número de casos y controles, el fondo principal de las muestras, los criterios de correspondencia, y los métodos de genotipado (Tabla 1) guía empresas
El análisis estadístico
El análisis estadístico se realizó utilizando STATA 11.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, Estados Unidos); Valor de p & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa. Hardy Weinberg (HWE) en los controles fue probado por la prueba de chi-cuadrado de bondad de ajuste, y un valor P & lt; 0,05 se consideró como un desequilibrio significativo. RUP agrupados se calcularon para la comparación frecuencia de los alelos (* 4 vs. no * 4), modelo dominante (* 4 /* 4 + * 4 /* 4 no vs. no * 4 /* 4 no), y recesiva modelo ((* 4 /* 4 vs. * 4 /* 4 no no + * 4 /* no 4)), respectivamente. La importancia de las RUP agrupados se determinó mediante prueba Z y P-valor. & Lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo
El IC O y el 95% se calcula para cada estudio en un modelo de efectos aleatorios o un fijo modelo de efectos. La heterogeneidad entre los estudios se examinó con la χ
2 con base en las pruebas de Q y
I
2
estadísticas [12]. Valor de p & lt; 0,1 se consideró significativo para la χ
prueba Q basado en 2 e I
2 se interpretó como la proporción de la variación total aportado por la variación entre los estudios. Si había una heterogeneidad significativa (valor de p & lt; 0,1), un modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) fue seleccionado para agrupar los datos. Si no es así, se seleccionó un modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel) para agrupar los datos. La heterogeneidad también se cuantificó usando el
Me
2
métrica (
Me
2 Hotel & lt; 25%, sin heterogeneidad;
Me
2 =
25-50%, heterogeneidad moderada;
me
2 Hotel & gt; 50%, la heterogeneidad grande o extrema) [25]. El sesgo de publicación se examinó con gráficos de embudo y con las pruebas de la Egger [13] - [14]. Si hay evidencia de sesgo de publicación, el gráfico de embudo es notablemente asimétrica. Para las pruebas de la Egger, el nivel de significación se fijó en 0,05.
Resultados
Características de los Estudios
Un total de 52 documentos fueron recuperados después de la primera búsqueda. Después de nuestra selección, 7 estudios de casos y controles, incluyendo 2524 casos de cáncer de pulmón y 2258 controles cumplieron los criterios de inclusión [10] - [11]. Las cualidades de los estudios se consideraron aceptables para nuestra meta-análisis. HWE se calcularon para todas las siete publicaciones y encontró que estudio sólo de Tamaki era incompatible con el equilibrio de Hardy-Weinberg (P-valor = 0,042). El diagrama de flujo de la selección de los estudios y las razones de la exclusión se presentan en la Figura 1. Los estudios se habían llevado a cabo en Japón, Francia, China y Canadá. Cinco estudios [10], [15] - [16] utilizaron muestras de Asia, mientras que dos estudios [17], [11] utilizaron muestras de raza caucásica. Características de los estudios incluidos en el meta-análisis se presentan en las tablas 1 y 2.
Evaluación de
CYP2A6 * 4 Opiniones y asociación con el cáncer de pulmón
Hubo siete estudios de casos y controles [10] - [11], que se había realizado para estudiar el
CYP2A6 * 4
polimorfismo y el riesgo de cáncer de pulmón. Los resultados del meta-análisis se muestran en la Tabla 3. Los resultados mostraron que hubo una asociación significativa entre el
CYP2A6 * 4
polimorfismo y el riesgo de cáncer de pulmón (modelo aditivo, agrupada OR = 0,826; IC del 95% = 0.725- 0,941, valor de p = 0,004). Pero ninguna asociación significativa se observó bajo el modelo dominante (agruparon OR = 0,867; IC del 95% = 0,747 a 1,006, valor de p = 0,06).
Cuando se dividieron los estudios de acuerdo con la población, los resultados indicaron que se observaron asociaciones significativas en las muestras asiáticas bajo todos los modelos (modelo aditivo, agrupada OR = 0,794; IC del 95% = 0,694 a 0,909; p-valor = 0,001; modelo dominante, OR combinado = 0,827, IC del 95% = 0,709-0,965 , valor de p = 0,016; modelo recesivo (OR agrupado = 0,444; IC del 95% = 0,293 a 0,675, valor de p & lt; 0,0001). a la inversa, no se observaron asociaciones significativas en muestras de raza caucásica bajo cualquier modelo (alelo, OR combinado = 1,640, IC del 95% = 0,919-2,927; p-valor = 0,094; modelo dominante, agrupada OR = 1,674; IC del 95% = 0,927-3,024; p-valor = 0,088; modelo recesivo no estaba disponible ya que ningún * 4 /* 4 se observó el genotipo de muestras de raza caucásica). los resultados del meta-análisis se muestran en la Tabla 3 y Figura 2.
a. Todos los estudios (modelo aditivo). b. los estudios con muestras de Asia (modelo aditivo). do. Los estudios realizados con muestras de Asia (modelo recesivo). re. Los estudios realizados con muestras de Asia (modelo dominante).
El análisis de sensibilidad
La influencia de un único estudio sobre la estimación global de meta-análisis fue investigado por la omisión de un estudio a la vez, y la omisión de cualquier estudio no hizo ninguna diferencia significativa, lo que indica que los resultados fueron estadísticamente fiable.
Unidad de evaluación de la heterogeneidad y el sesgo de publicación gratis (valores de P
Para todos los estudios, se observó una heterogeneidad estadísticamente significativa por prueba Q & lt χ2-Based; 0,1 y
me
2 Hotel & gt; 50%). A continuación, el análisis de subgrupos se llevó a cabo. Los estudios se dividen de acuerdo a la población. Para Europeo, se observó heterogeneidad estadísticamente significativas en virtud de uno u otro modelo aditivo (* 4 * 4 vs no, p-valor = 0,105) o el modelo dominante (* 4 /* 4 * 4 + /no * 4 vs no * 4 /* no-4, P-valor = 0,106). Para Asia, se observó heterogeneidad estadísticamente significativa bajo modelo recesivo (* 4 /* 4 * 4 vs /no * 4 + 4 * no /no * 4, P-valor = 0,990; I 2 = 0), pero heterogeneidad significativa se observó aún bajo tanto modelo aditivo (* 4 * 4 vs no, valor de p = 0,005) y el modelo dominante (* 4 /* 4 * 4 + /no * 4 * 4 vs no /no - * 4, P-valor = 0,002). Sin embargo, cuando se excluyó del estudio de Tan, se observó heterogeneidad estadísticamente significativo más bajo sea modelo aditivo (* 4 vs. no * 4, P-valor = 0,370, I2 = 4,5%) o modelo dominante (* 4 /* 4 + * 4 /* 4 vs no no * 4 /* no-4, P-valor = 0,324; I 2 = 13,7%). gráfico de embudo y la prueba de Egger se llevaron a cabo para evaluar el sesgo de publicación de la literatura. No se observó ningún sesgo de publicación (todos p-valor de la prueba de Egger & gt; 0,05) y se obtuvieron los gráficos de embudo simétricas. Resultados de la heterogeneidad y el sesgo de publicación se muestran en la Tabla 2.
Discusión
A medida que la investigación anterior informó, la frecuencia del alelo de
CYP2A6 * 4
diferían significativamente entre los asiáticos y no asiáticos .
CYP2A6 * 4
es más frecuente entre los individuos japoneses, con una frecuencia del alelo de aproximadamente 0.200 [18], [19] - [20]. La frecuencia es también relativamente alta entre los coreanos y tailandeses (0.110 y 0.140, respectivamente) [20], [21]. Entre los brasileños, los individuos franceses y canadienses, la frecuencia es de 0.010 o más baja [22], [23], [24]. Los datos de este metanálisis mostraron una disminución significativa de la frecuencia del genotipo * 4 /* 4 para el
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polimorfismo en pacientes con cáncer de pulmón que los controles en Asia, lo que sugiere que el genotipo 4 * /* 4 de
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puede disminuir el riesgo de cáncer de pulmón en Asia. Por lo tanto, los resultados significativos fueron descubiertos en Asia, pero no la población no asiática, que puede ser causada por la baja frecuencia de
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polimorfismo. Además, se informa de que la concentración plasmática de cotinina, un metabolito principal de la nicotina, es considerablemente mayor en los portadores de alelos de tipo salvaje de
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que en los portadores de alelos nulos o reducidos de función de
CYP2A6
, elevando la posibilidad de que la cotinina juega un papel importante en el desarrollo de cáncer de pulmón [25]. También se informa de que la tumorigénesis de pulmón puede ser promovida por los efectos anti-apoptóticos de cotinina través de la activación de la vía PI3K /Akt, que está mediada por
CYP2A6
[26]. Estos hallazgos apoyan nuestros resultados anteriores y nos dan explicación posible a este mecanismo.
El grado de heterogeneidad es una de las principales preocupaciones en un meta-análisis de sonido ya que los datos no homogéneos son susceptibles de dar lugar a resultados engañosos. En el presente estudio, el
Q
pruebas y
I
2 estadísticas se llevaron a cabo para probar la significación de la heterogeneidad. Para todos los estudios, existía una heterogeneidad significativa. Así, el análisis de subgrupos se realizó de acuerdo con el origen étnico de las muestras. No se observó heterogeneidad significativa en Europeo en virtud de cualquier modelo o en Asia al modelo recesivo. Pero existía una heterogeneidad significativa en Asia en los otros dos modelos, y no se encontró el estudio de Tan que es responsable de la heterogeneidad. Después de la eliminación de este estudio, no se observó heterogeneidad significativa (ambos p-valor de la prueba Q & gt; 0,1, que se muestra en la Tabla 2). Por otra parte, se realizó un análisis de sensibilidad mediante la eliminación de un estudio cada vez y volver a ejecutar el modelo para determinar el efecto en cada estimación global. Las estimaciones variaron poco, lo que implicaba que nuestros resultados fueron estadísticamente fiable.
Sin embargo, todavía hay algunas limitaciones en este meta-análisis. (1) En siete estudios incluidos para nuestro análisis, sólo dos de ellos son muestras de raza caucásica; (2) Las muestras de 4 países y los controles no son uniformes; (3)
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se relaciona con el tabaquismo, pero la condición de fumador de muestras no es uniforme en nuestro estudio. Por lo tanto, los resultados deben ser interpretados con precaución; (4) Número de estudios y número de sujetos en los estudios incluidos en el meta-análisis son todavía pequeño; y (5) El metanálisis es una investigación retrospectiva que está sujeto a algunas limitaciones metodológicas. Con el fin de minimizar el sesgo, utilizamos métodos explícitos para la selección de los estudios, extracción de datos y análisis de datos. Sin embargo, nuestros resultados deben ser interpretados con precaución.
Este meta-análisis sugiere que el
CYP2A6 * 4
polimorfismo está asociado con la susceptibilidad de cáncer de pulmón en Asia y toda la deleción del gen de
CYP2A6
puede disminuir el riesgo de cáncer de pulmón. Los OR agrupados en este estudio sugieren que * 4 /* 4 genotipo tiene un efecto genético modesta pero evidente en Asia. Se necesitan estudios más grandes y bien diseñados sobre la base de diferentes grupos étnicos para confirmar nuestros resultados.
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doi: 10.1371 /journal.pone.0059556.s001 gratis (DOC)