Extracto
Antecedentes
El glutatión S-transferasa M1 (GSTM1) se cree que está involucrado en la desintoxicación de varios carcinógenos y puede jugar un papel vital en la tumorigénesis. Numerosos estudios han evaluado la asociación entre GSTM1 nulo /presente polimorfismo y el riesgo de cáncer de próstata (CaP). Sin embargo, los resultados siguen siendo incompatibles. Para obtener una estimación más precisa, se realizó un meta-análisis.
Metodología /Principales conclusiones
Se realizó una búsqueda exhaustiva para identificar todos los estudios de casos y controles elegibles. Se utilizó la odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) para evaluar la fuerza de la asociación. La asociación global fue significativa (OR = 1,28 IC del 95%: 1,11 a 1,48,
P
= 0,001). Por otra parte, los análisis de subgrupos mostró el genotipo GSTM1 nulo asoció significativamente con el riesgo de CaP entre los asiáticos (OR = 1,35, IC del 95%: 1,03 a 1,78,
P
= 0,03), pero no entre los caucásicos (OR = 1,12, IC del 95% : 0,96 a 1,31,
P
= 0,16). Además, no hemos encontrado que el tabaquismo modificó el efecto del genotipo sobre el riesgo de CaP.
Conclusiones /Importancia
El presente meta-análisis sugiere que GSTM1 alelo nulo era un riesgo bajo de penetración factor de CaP entre los asiáticos
Visto:. Wei B, Xu Z, Zhou Y, Ruan J, Cheng H, Xi B, et al. (2012) Asociación de GSTM1 alelo nulo con cáncer de próstata de riesgo: La evidencia de 36 estudios de casos y controles. PLoS ONE 7 (10): e46982. doi: 10.1371 /journal.pone.0046982
Editor: Olga Y. Gorlova, la Universidad de Texas Centro de Cáncer MD Anderson, Estados Unidos de América
Recibido: 21 Abril, 2012; Aceptado: 7 Septiembre 2012; Publicado: 10 Octubre 2012
Copyright: © Wei et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. No hay corriente fuentes externas de financiación para este estudio
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
El cáncer de próstata (CaP) ahora se piensa que es uno de los problemas médicos más importantes de la población masculina [1]. En los países europeos, que es reconocida como la neoplasia sólida más frecuente, con una incidencia de 214 casos por cada 1000 hombres, superando en número de pulmón y cáncer colorrectal [2]. Por otra parte, el CP es actualmente la segunda causa más común de muerte por cáncer en los hombres [3]. la predisposición genética y factores ambientales pueden contribuir al riesgo de CaP [4]; Sin embargo, la etiología del CaP sigue sin estar clara. tasa de incidencia del CP varía notablemente en diferentes poblaciones, la más alta entre los africanos, intermedio entre los caucásicos y los asiáticos más baja entre [5]. La variación en los diferentes grupos étnicos sugiere que el factor genético y ambiental puede jugar un papel importante en la etiología del CaP.
En general, la susceptibilidad genética podría modificar el efecto de la exposición del medio ambiente, lo que puede explicar la diferencia de tasa de incidencia de CaP en toda el mundo. Es posible que la susceptibilidad a la PCa se determina por las diferencias interindividuales en la bioactivación de procarcinógenos y desintoxicación de sustancias cancerígenas debido a los polimorfismos en genes metabólicos. El glutatión S-transferasa M1 (GSTM1) se cree que participan en la desintoxicación de sustancias cancerígenas, que ha sido considerado como un gen de susceptibilidad CaP [6].
GSTM1, localizado en el cromosoma 1p13.3, desintoxica numerosas sustancias electrófilos , incluyendo carcinógenos como hidrocarburos aromáticos policíclicos, óxido de etileno, epóxidos, y estireno. expresión GSTM1 podría hormonalmente controlado y inducida por fenobarbital o Propiltiouracilo [7]. Tres polimorfismos genéticos, a saber, GSTM1 * 0 (GSTM1 polimorfismo nulo), GSTM1 * A * B y GSTM1, se han identificado. GSTM1 * 0 es un alelo suprimido, y el alelo homocigoto (genotipo GSTM1 null) se cree que está asociada con una baja capacidad para desintoxicar varios xenobióticos, disminución de la capacidad de defensa contra el estrés oxidativo, y el daño celular mediada por radicales libres [8] - [10 ]. Muchos estudios sobre el genotipo GSTM1 nulo y el CP han comparado la supresión homocigotos genotipo con los genotipos que contienen al menos un alelo funcional (Null frente Presente) [11] - [44]. Debido a que el genotipo GSTM1 nulo podría afectar el riesgo de CaP por mediación de la detoxificación de carcinógenos del tabaco activados, es con gran interés de que el consumo de tabaco podría afectar a la asociación entre el genotipo GSTM1 nulo y el riesgo de CaP. En los últimos años, varios estudios han evaluado este posible efecto [11] - [44]. Sin embargo, los resultados son contradictorios debido al tamaño relativamente pequeño de la muestra con un bajo poder estadístico. Por ello, realizó un meta-análisis con el fin de proporcionar una estimación precisa de la asociación.
Métodos
Identificación y elegibilidad de los estudios
PubMed (1956 a julio 2012) y EMBASE (1947 hasta julio de 2012) de búsqueda de base de datos se realizó utilizando los siguientes términos de búsqueda: "polimorfismo o variante" "GSTM1 o GST", y "la próstata o próstata". estudios pertinentes adicionales se identificaron mediante una búsqueda exhaustiva de las referencias de los estudios originales. De estos estudios con los mismos o que se superponen los datos, se seleccionaron los más recientes con el mayor número de sujetos. Los estudios incluidos en este meta-análisis deben cumplir los siguientes criterios: (a) la evaluación de la asociación de GSTM nula /presente polimorfismo y el riesgo de CaP publicado en idioma Inglés, (b) estudio de casos y controles, (c) que contiene datos suficientes para la estimación de odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC del 95%)
.
los cuadrados y las líneas horizontales corresponden al estudio específico de O y el 95% CI. El área de los cuadrados refleja el peso (inversa de la varianza). Los diamantes representan el resumen OR e IC del 95%.
Extracción de datos
Dos autores extrajeron de forma independiente los datos y llegaron a un consenso sobre todos los temas. Para cada estudio, se recogió la siguiente información: primer autor, año de publicación, el origen étnico de los sujetos, la fuente de los controles, el número de casos y controles, método de genotipificación. Diferentes descensos étnicos se clasificaron como caucásicos, asiáticos y africanos. Si un estudio no especificó el origen étnico o si no fuera posible la separación de los participantes de acuerdo con tales fenotipo, el grupo se denominó "origen étnico mixto". Para el estudio [21] incluyendo sujetos de diferentes poblaciones étnicas, se recogieron los datos por separado siempre que sea posible y se reconocen como un estudio independiente.
Los cuadrados y las líneas horizontales corresponden al estudio específico de O y el 95% CI. El área de los cuadrados refleja el peso (inversa de la varianza). Los diamantes representan el resumen OR e IC del 95%.
Los cuadrados y las líneas horizontales corresponden al estudio específico de O y el 95% CI. El área de los cuadrados refleja el peso (inversa de la varianza). Los diamantes representan el resumen OR e IC del 95%.
Análisis estadístico
La fuerza de la asociación entre GSTM1 nulo /presente polimorfismo y el riesgo de CaP se midió mediante OR con IC del 95% . La significación estadística del resumen O fue determinada por la Z-test. Para el polimorfismo GSTM1 nulo, se estimó el riesgo de que el genotipo "nula" en riesgo de CaP, en comparación con el genotipo "Presente". Los análisis estratificados se realizaron por grupos étnicos y el hábito de fumar.
Cada punto representa un estudio separado de la asociación indicada. Log [o], logaritmo natural de O. línea horizontal, el tamaño medio del efecto.
La heterogeneidad se evaluó mediante χ
Q-test basado en 2. Un
valor de p
superior a 0,10 indica una falta de heterogeneidad entre los estudios y el modelo de efectos fijos se utilizó para estimar el OR combinado de cada estudio (el método de Mantel-Haenszel). De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios (el método DerSimonian y Laird) [45], [46]. Se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar la estabilidad de los resultados. gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se llevaron a cabo para evaluar el sesgo de publicación de las literaturas;
P
. & Lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo
Todas las pruebas estadísticas para este meta-análisis se realizaron con STATA (versión 10.0; Stata Corporation, College Station, TX).
Resultados
elegible Estudios
para el riesgo de CaP en relación con el polimorfismo GSTM1 nulo, los artículos fueron recuperados en base a los criterios de búsqueda anteriores. proceso de selección de los estudios se muestra en la Figura 1. Noventa y cinco artículos fueron recuperados. Sin embargo, no eran evidentes los datos superpuestos entre un número de estudios [23], [34], [39], [42], [47] - [51]. De acuerdo con los criterios de inclusión, algunos de ellos se incluyeron [23], [34], [39], [42], [51]. Por último, un total de 36 estudios que incluyeron a 6.202 casos y 8.209 controles fueron elegibles para el metanálisis. Características del estudio se resumen en la Tabla S1. Hubo 7 estudios sobre temas de Asia, 17 de raza caucásica, 3 de África y 9 de origen étnico mixto. Entre ellos, 6 estudios evaluaron el efecto de la condición de fumador en la asociación. Los controles de todos los estudios elegibles eran los controles pareados por frecuencia con los casos por edad y origen étnico. Un ensayo de PCR clásica PCR o múltiple se llevó a cabo en 31 estudios
El metanálisis
En general, se encontró que el genotipo GSTM1 nulo se asoció significativamente con un mayor riesgo de CaP (Null frente Presente:. O = 1,28 IC del 95%: 1,11 a 1,48,
P = 0,001
; Tabla S2, Figura 2). Además, los análisis de subgrupos mostró que hubo una asociación significativa entre los asiáticos (Null frente Presente: OR = 1,35 IC del 95%: 1,03 a 1,78,
P
= 0,03; Tabla S2, Figura 3), pero ni en caucásicos (Null frente Presente: OR = 1,12, IC del 95%: 0,96 a 1,31,
P
= 0,16; Tabla S2, Figura 4), ni los africanos (datos no mostrados)
GSTM1-. Interacción fumar
Los datos sobre el genotipo GSTM1 nulo estratificados por el consumo de tabaco estaban disponibles en seis estudios. Los no fumadores con el genotipo GSTM1 nulo no tenían un riesgo significativamente mayor CaP, en comparación con el genotipo Presente (Null frente Presente: OR = 1,25 IC del 95%: 0,64 a 2,45,
P
= 0,52; Tabla S2 ). Además, no hubo una asociación significativa entre el polimorfismo GSTM1 nulo y el riesgo de CaP entre los fumadores (Null frente Presente: OR = 1,16; IC del 95%: 0,95 a 1,43,
P
= 0,15; Tabla S2). Este resultado fue confirmado por los análisis de regresión logística (datos no mostrados).
prueba de heterogeneidad
La heterogeneidad fue contado entre cada uno de los estudios que utilizan Q-test. heterogeneidad global significativa se detectó entre los estudios (Null frente Presente:
P
heterogeneidad Hotel & lt; 0,01; Tabla S2). En el análisis estratificado por grupo étnico, hubo una heterogeneidad significativa entre los asiáticos (
P
heterogeneidad = 0,01
), los caucásicos (
P
heterogeneidad Hotel & lt; 0,01; Tabla S2).
análisis de sensibilidad
en el análisis de sensibilidad, la influencia de cada estudio en el OR combinado fue examinado por la repetición de los meta-análisis, omitiendo cada estudio, uno a la vez. Este procedimiento confirma la estabilidad de nuestro resultado global (datos no mostrados).
Publicación Bias
gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se llevaron a cabo para evaluar un posible sesgo de publicación en la literatura. Las formas de los gráficos en embudo no revelaron ninguna evidencia de asimetría del gráfico en embudo. Comprueba los resultados de Egger desde mostró ningún indicio de sesgo de publicación (
P
= 0,08; Figura 5): perfil
Discusión
Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura y se combinaron los resultados disponibles. en el presente meta-análisis, que es una estrategia útil para dilucidar los factores genéticos en el cáncer [52]. GSTM1 se cree que participan en la desintoxicación de electrófilos hidrófobos o lípidos derivados del metabolismo de xenobióticos [53], [54] oxidado. La asociación de GSTM1 polimorfismo nulo con diferentes tipos de cáncer, como el cáncer de pulmón [55], cáncer gástrico [56], y el cáncer de vejiga [57], ha sido ampliamente explorada. Los resultados de los estudios publicados sobre la asociación entre el polimorfismo GSTM1 nulo y el riesgo de CaP siguen siendo divergentes y contradictorios. Los resultados no concluyentes pueden ser debido a un pequeño efecto de GSTM1 polimorfismo nulo en el riesgo de CaP. El poder estadístico relativamente bajo de los estudios publicados con el tamaño pequeño de la muestra podría ser una razón también. Mo et al [58] evaluaron la asociación entre el polimorfismo GSTM1 nulo y el riesgo de CaP en el metanálisis hace 3 años, pero su estudio incluyó datos coincidentes, lo que podría provocar que el sesgo. Además, el uso de escalas para evaluar la calidad o el riesgo de sesgo se desaconseja explícitamente en las revisiones Cochrane [59]. Por otra parte, recientemente muchos estudios originales han salido y proporcionado una variedad de resultados. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis de la actualización para proporcionar un enfoque cuantitativo para combinar todos los disponibles dentro de un mismo tema. En cuanto a las reglas de la metodología razón de meta-análisis [60], [61], nuestro estudio podría proporcionar una estimación más precisa.
El presente meta-análisis, incluyendo 6.202 casos y 8.209 controles, exploró la asociación entre GSTM1 nula presencia del polimorfismo /y el riesgo de CaP. En general, se encontró que el genotipo GSTM1 nulo se asoció significativamente con el riesgo de CaP. Por otra parte, la asociación siguió siendo significativa entre los asiáticos, pero no caucásicos. GSTM1 se cree que participan en la desintoxicación de electrófilos hidrófobos o lípidos oxidados derivados del metabolismo de xenobióticos [53], [54], y juega un papel vital en la carcinogénesis. El genotipo nulo GSTM1 no tiene actividad enzimática y puede afectar a la desintoxicación de sustancias cancerígenas. Por lo tanto, podría ser capaz de alterar la susceptibilidad a la PCa entre los asiáticos. Dadas las funciones biológicas importantes, la asociación significativa entre el polimorfismo GSTM1 nulo y el riesgo de CaP es razonable y convincente.
En este estudio, se informó de una asociación significativa entre el polimorfismo GSTM1 nulo y el riesgo de CaP entre los asiáticos, pero no caucásicos. La etnicidad es un factor de confusión bien establecido para CaP. Nuestro resultado sugiere un posible papel de las diferencias étnicas en los antecedentes genéticos y el medio ambiente en que vivían [62]. En realidad, un número de estudios han demostrado que el genotipo GSTM1 nulo se asocia significativamente con algunos otros tipos de cáncer solamente en los asiáticos. Zhuo et al [63] encontró que el genotipo GSTM1 nulo aumentó significativamente la susceptibilidad al cáncer oral entre los asiáticos, pero no caucásicos. Wang et al [64] informó de que el genotipo GSTM1 nulo de un factor de riesgo en el cáncer de cuello uterino entre los asiáticos, pero no caucásicos. Un estudio reciente realizado por Wang et al [65] mostró que un aumento del riesgo de carcinoma hepatocelular se vio afectada significativamente por el genotipo GSTM1 nulo de entre los asiáticos. Además, un meta-análisis realizado por Qiu et al [66] proporcionan evidencias de que el genotipo GSTM1 nulo es un factor de riesgo bajo de penetración para el desarrollo de cáncer gástrico sólo en la población asiática.
Hasta la fecha, no existe mecanismo molecular razonable para explicar el resultado. En la población caucásica, el efecto del genotipo nulo de GSTM1 en el riesgo de CaP puede estar enmascarada por la presencia de otros genes causales, que aún no identificados implicados en el desarrollo del CaP. Además, los patrones de exposición a sustancias químicas heterogéneas y factores de riesgo ambientales también pueden ser tomados en cuenta en cuenta para la diferencia. Debido a que hubo tamaño de la muestra relativamente pequeña de la población de África, el resultado de los africanos deben interpretarse con precaución.
GSTMl participa en la desintoxicación de epóxidos a partir de hidrocarburos aromáticos policíclicos cancerígenos y combinación de exposición al consumo de cigarrillos. La falta de actividad GSTMl aumentaría la carga con epóxidos cancerígenos a la larga [33]. En los análisis de subgrupos por el consumo de tabaco, la asociación significativa fue detectada ni entre los no fumadores ni los fumadores. Esto sugirió que el fumar puede no modificar significativamente el efecto de GSTM1 polimorfismo nulo en el riesgo de CaP. Sin embargo, el resultado no detectado en efecto debe interpretarse con precaución debido a un tamaño relativamente pequeño de la muestra incluidos en el estudio
.
Varios limitación de nuestro estudio debe abordarse. (I) Si bien el sesgo caso de errores de clasificación era poco probable que exista en este estudio porque todos los casos de CaP fueron confirmados sobre la base de criterios histológicos, no podríamos excluir la posibilidad de que algunos sujetos de control tenían latente CaP que no habían sido detectable por análisis de PSA o digital tacto rectal (DRE). El CaP no detectado en los controles puedan producir sesgo estima hacia el valor nulo, y la fuerza de correlación positiva podría ser subestimada. (Ii) El resultado se basó en estimaciones no ajustadas a causa de la limitada información disponible. Un análisis más preciso debe llevarse a cabo sobre la base del ajuste de confusión tales como la edad. (Iii) Los datos sobre los africanos era limitado.
En resumen, este meta-análisis proporciona la evidencia de que el genotipo GSTM1 nulo podría ser un marcador de susceptibilidad y de baja penetración de CaP entre los asiáticos.
Información de Apoyo
Tabla S1.
Las características de los estudios incluidos en el meta-análisis.
doi: 10.1371 /journal.pone.0046982.s001 gratis (DOC) sobre Table S2. consecuencia sobre Main de las RUP se agrupan en el meta-análisis.
doi: 10.1371 /journal.pone.0046982.s002 gratis (DOC)