Extracto
Antecedentes y objetivos
El glutatión S
-
transferasa P1 (
GSTP1
) polimorfismo han sido considerados un modificador de riesgo para el desarrollo de la cabeza y el cáncer de cuello (CCC) en muchos estudios; Sin embargo, los resultados de estos estudios son inconsistentes. El objetivo de este estudio fue evaluar la posible asociación entre el
GSTP1
Ile105Val polimorfismo y el riesgo de HNC.
Método
Se realizó una búsqueda en la base de datos electrónica pertinente y un meta-análisis basado en 28 estudios de casos y controles publicados que incluyeron 6.404 casos y 6.523 controles. Para tener en cuenta la posibilidad de heterogeneidad entre los estudios, se realizó un yo basado Chi-cuadrado
2-prueba estadística. ratios de crudo agrupados ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) fueron evaluados utilizando tanto de efectos fijos y los modelos de efectos aleatorios.
Resultados
Los resultados de este meta-análisis mostraron que
GSTP1 polimorfismo
Ile105Val no se asoció significativamente con el riesgo de HNC en la población total del estudio (OR agrupado 1,00; IC del 95%: 0,92 a 1,09) o en el análisis de subgrupos estratificados por grupo étnico, tamaño de la muestra, sitio del tumor o publicación año. Por otra parte, se observó evidencia sustancial de la heterogeneidad entre los estudios. Año de publicación fue identificado como la causa principal de la heterogeneidad.
Conclusión
Este metanálisis no apoya una asociación significativa entre el
GSTP1 polimorfismo
Ile105Val y el riesgo de HNC.
Visto: J Lang, Song X, J Cheng, Zhao S, Fan J (2012) Asociación de
GSTP1
Ile105Val polimorfismo y el riesgo de cánceres de cabeza y cuello: Un meta-análisis de 28 Los estudios de casos y controles. PLoS ONE 7 (11): e48132. doi: 10.1371 /journal.pone.0048132
Editor: Samuel J. Lin, Escuela de Medicina de Harvard, Estados Unidos de América
Recibido: 25 Junio, 2012; Aceptado: 27 de septiembre de 2012; Publicado: 7 Noviembre 2012
Derechos de Autor © 2012 Lang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen financiación o apoyo al informe
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
El cáncer de cabeza y cuello (CCC), incluyendo los cánceres de la cavidad oral, la faringe y la laringe, es el sexto cáncer más común en todo el mundo, con una incidencia anual de 500.000 casos [1]. Las tasas de incidencia estandarizada por edad en los países desarrollados y en desarrollo son 28,4 y 20,6 por 100.000 habitantes, respectivamente [2]. El desarrollo de HNC es un proceso multifactorial asociado con una variedad de factores de riesgo. La exposición al humo del tabaco y el consumo de alcohol se considera que son los factores etiológicos más importantes en el desarrollo de HNC [3] - [5]. Sin embargo, no todos los fumadores y /o alcohol consumidor desarrolla HNC, lo que sugiere que los factores genéticos de acogida también podrían contribuir a su carcinogénesis.
La evidencia reciente indica que los genes que metabolizan los carcinógenos y los genes de reparación del ADN juegan un papel crítico en la determinación la susceptibilidad individual a HNC. Los polimorfismos en dichos genes que codifican enzimas pueden aumentar o disminuir carcinógeno activación /desintoxicación y modular la capacidad de reparación del ADN, posiblemente mediante la alteración de su expresión y función. Uno de los sistemas más importantes de la desintoxicación es la familia de glutatión S-transferasa (GST) de las enzimas.
¿Cuáles son las GST II enzimas que metabolizan xenobióticos fase implicados en la catálisis de las reacciones de conjugación de intermediarios reactivos de compuestos electrófilos con glutatión citosólico (GSH). Sobre la base de similitudes de secuencia, citosólica humana
GST
están codificados principalmente durante al 5 loci:
GSTA gratis (a),
GSTT1 gratis (h),
GSTM1
(l),
GSTP1 gratis (p), y
GSTM3 gratis (c).
GSTP1
es una de las principales
GST
isoforma que cataliza la conjugación de glutatión a compuestos tóxicos, lo que resulta en más productos biológicamente menos activos solubles en agua y que se excretan fácilmente.
GSTP1
está localizado en el cromosoma 11q13. Hasta la fecha, tres alelos polimórficos de
¿Cuáles son GSTP1 conocido-
GSTP1
* B,
GSTP1
* C y
GSTP1
* D-además para el alelo de tipo salvaje,
GSTP1
* a [6].
GSTP1
* alelos B tienen una transición de la A a G en el nucleótido 313 (codón 105, el exón 5), provocando un cambio de isoleucina-valina-a, mientras que
GSTP1
* D contiene una transición de C a T en el nucleótido 341 (codón 113), lo que resulta en una sustitución de Ala114-Val114 (A114V).
GSTP1
* C contiene tanto estas transiciones [6], [7]. Enzimas con la valina en la amino-ácido 105 tienen un siete veces mayor eficiencia catalítica para los epóxidos de diol de hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAH) que las isoenzimas con la isoleucina en esta posición. En contraste, la enzima Val105 es triple menos eficaz con 1-cloro-2,4-dinitrobenceno como sustrato [6], [8], [9]. Todavía no hay una evidencia de un efecto funcional de la sustitución A114V solo (
GSTP1
* D), aunque se ha sugerido que aumenta el aumento de la actividad PAH de la sustitución I105V (
GSTP1
* C) [8]. Los resultados Ile105Val de sustitución de sentido erróneo de una sustitución de bases A /G en el nucleótido 313. La forma Val105 de los
GSTP1
enzima puede ser 2-3 veces menos estable que la forma canónica Ile105 [10] y pueden estar asociados con un mayor nivel de aductos de ADN [11].
La asociación entre el
GSTP1
polimorfismo y el riesgo de HNC se ha investigado, pero estos estudios dado resultados controvertidos. Algunos sugirieron que los polimorfismos genéticos de
GSTP1
genes podrían influir en el equilibrio entre la actividad metabólica y la detoxificación de carcinógenos y por lo tanto son, en relación con la susceptibilidad individual a HNC [12] - [16], otros informes, sin embargo, no lo hicieron apoyar estos resultados [17] - [21]. Ya sea
GSTP1 polimorfismo
modifica el riesgo de HNC sigue siendo incierto.
Los meta-análisis se han realizado sobre la asociación entre polimorfismos de HNC y
GSTM1
y
[22] - [24]. Además, una revisión meta-análisis de la asociación entre la CCC y
GSTM1
,
GSTT
, y
GSTP1 Windows que incluye artículos de revistas publicados entre 1993 y 2003 se informó de [25 ]. Sin embargo, ese documento incluye sólo un número limitado de estudios publicados sobre
GSTP1
, y los resultados de nuevos estudios se han reportado recientemente. Por lo tanto, se realizó el metanálisis actual, incluyendo artículos de revistas publicados desde 1997 hasta 2011, para investigar más exhaustivamente la asociación entre el
GSTP1 polimorfismo
Ile05Val1 y el riesgo de HNC.
Materiales y Métodos
identificación de Estudios elegible
Para identificar todos los artículos que examinaron la asociación entre el
GSTP1
Ile105Val polimorfismo y el riesgo de HNC, se realizó una búsqueda bibliográfica en PubMed utilizando la siguiente combinación de palabras clave: P, polimorfismo, y cabeza y cuello cáncer de glutatión S-transferasas, cáncer oral /neoplasmas, cáncer de laringe /neoplasmas, cáncer de faringe /neoplasias o cáncer de tracto aerodigestivo superior /neoplasias. El idioma de publicación se limita a Inglés
Criterios de inclusión y exclusión
Se utilizaron los siguientes criterios de inclusión para la selección de la literatura:. (A) la metodología del estudio de casos y controles; (B) asociación de HNCS (incluyendo el cáncer oral, cáncer de laringe, cáncer de faringe y cáncer aerodigestivo superior) con
GSTP1 polimorfismos
explorado; (C) tamaño de la muestra de estudio, los odds ratios (OR) y el 95% de intervalo de confianza (IC) se harán constar en el artículo; y (d) de los casos confirmados en el examen histopatológico HNC
Los principales criterios de exclusión fueron los siguientes:. (a) aspirar y el diseño del estudio obviamente diferente de nuestros objetivos de investigación; (B) no estudio de casos y controles; (C) control de la población incluyó casos de tumores malignos; y (d) el artículo era una revisión o duplicación de la publicación anterior.
Después de realizar la búsqueda en la literatura, se revisaron todos los documentos de acuerdo con los criterios definidos anteriormente. Además, se llevó a cabo la prueba de Hardy-Weinberg (HWE) para evaluar el equilibrio genético de cada estudio [26].
Extracción de datos
Dos investigadores (Lang y Song) revisó y se extrajo la información independientemente de las publicaciones seleccionadas de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión. Los datos se introducen en una base de datos. Cualquier conflicto sobre la inclusión del estudio /datos fueron resueltas por una discusión entre los investigadores.
Análisis estadístico
Las razones de posibilidades brutas (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC del 95%) de
GSTP1 polimorfismo
Ile105Val y el riesgo de HNC se calcularon para cada estudio. Para la detección de los posibles sesgos tamaño de la muestra, el OR y su IC del 95% para cada estudio se representaron, respectivamente, contra el número de participantes. A I basada Chi-cuadrado
2 se llevó a cabo la prueba estadística para evaluar la posible heterogeneidad entre los estudios. Un I
2 valor de menos de 25% indica heterogeneidad baja, 25% a 50% indica heterogeneidad moderada, y mayor que 50% indica una alta heterogeneidad. Si el resultado de la prueba de heterogeneidad fue de p & gt; 0,05, OR se agruparon de acuerdo con el modelo de efectos fijos [27]. De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios [28]. La importancia de las RUP agrupados se determinó por el Z-test. El HWE se evaluó mediante la prueba exacta de Fisher. El sesgo de publicación se evaluó mediante la inspección visual de los gráficos en embudo de Begg y regresión lineal, respectivamente [29], [30]. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el programa de software Stata 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX).
Resultados
Búsqueda de literatura y estudios Características
Nuestra búsqueda por palabra clave identifica 104 papeles y dos artículos relevantes adicionales fueron adoptadas a través de las literaturas de lectura. Entre ellos, 72 papeles no cumplían con los criterios y fueron excluidos después de la revisión de los resúmenes. Después de leer los textos completos de los 34 artículos restantes, eliminamos un 6 trabajos adicionales, incluyendo informes duplicados 2, 3 investigan diferentes polimorfismos, y 1 falta de datos de genotipo (Fig. 1). Por lo tanto, se identificaron un total de 28 estudios de casos y controles, con 6404 casos y 6523 controles, de los cuales 3136 casos y 3171 controles tenían los genotipos combinados variantes (Ile /Val y Val /Val) [12] - [21], [ ,,,0],31] - [48]. La frecuencia de la
GSTP1 genotipo
valina fue 23,8 a 72,7% entre los controles y de 24,9 a 72,3% entre los casos. Entre estos 28 estudios, se realizaron 11 estudios en poblaciones de Asia, 11 en los caucásicos, y 4 de "blancos", en 2 estudios de la población no estaba clara. Controles en 6 estudios fueron basados en la población y los otros 22 estudios adoptaron población basado en el hospital como controles. Nueve trabajos se centraron en la cavidad oral o el cáncer orofaríngeo, 2 trabajos sobre el cáncer de laringe, 1 papel en el cáncer de la nasofaringe, y los otros 16 documentos sobre HNCS inespecíficos (incluyendo 2 papeles que también proporcionaron datos sobre la no-HNCS). Las características del estudio se muestran en la Tabla 1.
prueba de heterogeneidad
La figura 2 muestra la asociación entre el
GSTP1
Ile105Val polimorfismo y el riesgo de HNC . Se analizó la heterogeneidad de los 28 estudios y el valor de la prueba de Chi-cuadrado fue 38.62, con 27 grados de libertad (D. F.) y 0,05 & lt; p & lt; 0,1 (p = 0,069). Este resultado demuestra que existe heterogeneidad entre los estudios. Además, I
2 valor se calcula como otro índice para la prueba de heterogeneidad. Como se muestra en la Figura 2, la I
2 valor fue de 30,1% (entre 25% a 50%), lo que sugiere la heterogeneidad leve a moderada. Así, el modelo de efectos aleatorios se utilizó para la evaluación. En la Figura 2, se puede observar que 5 estudios [13], [31], [36], [44], [45] pueden atribuir a las principales fuentes de heterogeneidad. Se necesita un metanálisis más estratificado de realizar.
El centro de cada cuadrado representa el valor O, el área de cada cuadrado es proporcional al tamaño de la muestra y por lo tanto el peso del estudio correspondiente, y la horizontal corta línea indica el intervalo de confianza del 95%. El OR agrupado está representado por el diamante. (Prueba de heterogeneidad: chi
2 = 38.75, df = 27, p = 0,067 prueba del efecto general:. Z = 0,02, p = 0,984).
resultados del metanálisis
el resumen o para el
GSTP1 genotipo
Ile105Val fue de 1,00 (OR = 1,00, 95% CI = 0,92-1,09) y la prueba para el valor del efecto general Z fue de 0,02 (p = 0,984). El meta-análisis global mostró que no hubo una asociación significativa entre el riesgo de HNC y
GSTP1 polimorfismo
Ile105Val (p & gt; 0,05). La figura 2 muestra el OR combinado con IC del 95% de asociación entre el
GSTP1
Ile105Val polimorfismo y el riesgo de HNC.
Para determinar la causa de la heterogeneidad moderada entre los estudios y para obtener más precisa resultados, se llevaron a cabo más meta-análisis estratificado según la localización del tumor, el tamaño de muestra del estudio, el grupo étnico, el año de publicación, fuente de los controles, y la consistencia de la frecuencia con HWE. En cuatro estudios de sitio del tumor no específicos "de cabeza y cuello", el tamaño de la muestra de los cánceres de subtipo también estaban disponibles: por lo tanto, un total de 12 estudios sobre cáncer bucal y orofaríngeo, 6 estudios sobre el cáncer de laringe, 1 sobre el cáncer nasofaríngeo, y 13 sobre mixta HNCS se examinaron en un meta-análisis estratificado (Tabla 2). Meta-regresión se utilizó para calcular la varianza entre los estudios. Año de publicación fue identificado como la causa principal de la heterogeneidad. Sólo 8,22% de heterogeneidad variación residual se dejó si excluimos el año de estudio del meta-análisis, y la estimación de la varianza entre los estudios era tau = 0,000561, p = 0,005. El OR agrupado de los estudios publicados antes de 2005 parecían indicar una asociación entre el
GSTP1 polimorfismo
Ile105Val y el riesgo de HNC, aunque p & gt; 0,05. El meta-análisis estratificado de acuerdo a otros factores, como el sitio del tumor, la fuente de los controles, el origen étnico, tamaño de la muestra, y la consistencia de HWE, no mostraron una asociación significativa entre el
GSTP1 polimorfismo
Ile105Val y el riesgo de HNC ( Tabla 2). La variación residual I
2) valores (heterogeneidades de meta-regresión estratificado eran el 26,1% del sitio del tumor, el 28,4% de la etnicidad, el 32,9% de la fuente de control, el 31,3% del tamaño de la muestra, el 32,8% de consistencia HWE respectivamente. En comparación con el general I
2 valor de 30,1%, ninguno de estos factores contribuyen sobre todo a la heterogeneidad general, excepto el año de publicación.
Análisis de Sensibilidad
Con el fin de comparar las diferencias entre los meta-análisis y evaluar su sensibilidad, que también informó de los resultados del modelo de efectos fijos para
GSTP1
, de la siguiente manera: el OR combinado fue de 0,99 con un IC del 95% a partir de 0,92 a la 1,06 (z = 0,27, p = 0,790), similar a los resultados de los modelos de efectos aleatorios (prueba de heterogeneidad χ
2 = 38.75, df = 27, p = 0,067).
Bias Diagnóstico
Un gráfico en embudo de Begg creado para evaluar los posibles sesgos de publicación mostraron patrón casi simétrica, lo que indica que no hubo sesgo de publicación (Fig. 3). Además, la prueba de Egger utilizado para evaluar cuantitativamente el sesgo de publicación, no encontró ninguna evidencia de sesgo (p = 0,128).
Cada ciclo hueco representa un estudio separado de la asociación indicada.
Discusión
GSTP1
polimorfismos han sido evaluados como factores de riesgo para el cáncer en una serie de estudios. Los estudios epidemiológicos moleculares extensas indican que el
es más probable que conduzca al desarrollo de cáncer que su tipo salvaje GSTP1
variante. Una serie de estudios demostraron que el
GSTP1
codón 105 polimorfismo está asociado con varios tipos de cáncer, incluyendo cáncer de mama, próstata y cáncer de pulmón [49] - [51]. Sin embargo, en este meta-análisis de 28 estudios de casos y controles, no había evidencia que apoya la hipótesis de que el
GSTP1 polimorfismo
Ile105Val se asocia significativamente con el riesgo de HNC en la población general.
una posible explicación para esta falta de asociación puede ser el diseño del estudio subóptimo. Teniendo en cuenta el papel de
GSTP1
como un gen cancerígeno que metabolizan, el efecto potencial de tabaco y alcohol a HNC debe ser tomado en consideración del diseño del estudio. Como se muestra en la Tabla 1, la tasa de consumo de tabaco emparejado o alcohol entre los casos y controles fue baja. Había sólo 2 estudios [33], [42] con la coincidencia de fumar y 3 con el consumo de alcohol a juego [37], [38], [41]. Aunque el ajuste de acuerdo al consumo de tabaco y alcohol se ha hecho en la mayoría de los estudios, esto todavía puede causar la heterogeneidad entre los estudios inevitable.
También hay evidencia de heterogeneidad en otros aspectos entre los estudios en esta revisión sistemática y meta-análisis. Las fuentes potenciales de heterogeneidad incluyen el año de publicación, el hacer juego de casos y controles, y el tamaño de la muestra. El análisis de subgrupos agrupado de un subconjunto de los estudios publicados antes de 2005 sugirió una asociación débil, aunque no fue estadísticamente significativa (p = 0,066). La razón para esto no es clara. Podría ser debido a factores de confusión no controlados o al sesgo inherente en el diseño del estudio. Se desprende de este meta-análisis que el diseño de algunos de los estudios de casos y controles fue subóptima. Desde el diagrama de bosque (Fig. 2), se puede observar que 5 estudios son las principales fuentes de heterogeneidad [13], [31], [36], [44], [45]. En algunos documentos, el diseño del estudio incluía descuidos importantes, por ejemplo, algunos estudios utilizaron muestras de pequeño tamaño [36], [44], [45]. El sesgo de selección puede ser otra fuente de heterogeneidad. Algunos estudios utilizaron muestras de orígenes étnicos muy heterogéneos [45], [47] o la composición de la etnicidad no está claramente establecida [44]. Otros estudios reclutaron sujetos control de la población basado en el hospital. Puesto que es concebible que el
GSTP1
gen puede conferir susceptibilidad a las enfermedades no cancerosas, las frecuencias de genotipo podría ser diferente entre los controles basados en la población y en los hospitales, y esto podría introducir heterogeneidad entre los estudios. El uso de controles basados en la población es, por lo tanto, más apropiado en estudios de asociación
.
Debido al hecho de que la desviación de HWE puede apuntar a las debilidades metodológicas, como la selección sesgada de los sujetos, los errores de genotipado, o estratificación de la población , se realizaron análisis estratificados más. Los meta-análisis que excluyeron estudios cuyo genotipo frecuencias en los controles partió significativamente de HWE no dio lugar a ninguna modificación sustancial de crudo o los resultados relacionados con el
GSTP1
Ile105Val (Tabla 2). Aunque los estudios con la heterogeneidad no alteran significativamente la estimación global de la OR y dan lugar a un error de tipo I, se necesitan estudios más óptimos y bien diseñados para investigar esta asociación más estrecha y sistemática.
Los estudios de los países asiáticos tendido a apoyar la asociación entre el
GSTP1 polimorfismo
Ile105Val y el riesgo de HNC, mientras que la mayoría de los estudios de los países europeos no lograron demostrar esta asociación. De acuerdo con nuestros resultados, después de un análisis de subgrupos según la etnia, los sitios de cáncer, y la fuente del grupo de control, no se observaron asociaciones significativas. Sin embargo, la etnicidad es sin duda un factor importante en la investigación de la asociación de los polimorfismos genéticos con el riesgo de cáncer. Además podría ser necesaria una investigación a gran escala para validar nuestros resultados.
Nuestros resultados mostraron ninguna asociación entre el
GSTP1 polimorfismo
Ile105Val y el riesgo de HNC en general, así como entre este polimorfismo y el riesgo de cáncer oral o el cáncer de laringe cuando estratificó HNC acuerdo con los subtipos de sitios tumorales. Nuestros resultados son consistentes con los de Hashibe y sus colegas, excepto el hallazgo del mayor riesgo de cáncer oral que el riesgo de cáncer de laringe para el
GSTP1
cualquier genotipo valina [25]. Se informó de que la acción metabólica de las enzimas GST puede diferir por sitio del cáncer; las mayores concentraciones de GSTP1 se han observado en los tejidos orales y faríngeas, y se han observado las más altas concentraciones de GSTM1 en el tejido de la laringe, con relación a los otros GST [52]. Los estudios sobre
GSTP1
polimorfismo y el riesgo de cáncer de cavidad oral llegó a conclusiones controvertidas [13], [15], [31], [36], [45]. En este estudio, no se encontró una asociación positiva entre el
GSTP1
polimorfismo y el riesgo de cáncer oral u orofaríngeo. Dado que los datos en subconjuntos de cáncer de la cavidad oral y el cáncer orofaríngeo no estaban disponibles, más estratificada meta-análisis no fue capaz de llevar a cabo. Si hay asociación entre la
GSTP1 polimorfismo
Ile105Val y el riesgo de cáncer de la cavidad oral o el cáncer orofaríngeo todavía no está clara, aunque es negativa, como subconjunto combinado de acuerdo con nuestros resultados.
A pesar de esfuerzos considerables se hizo para comprobar la posible asociación entre el
GSTP1 polimorfismo
Ile105Val y el riesgo de HNC, todavía existen algunas limitaciones heredadas de los estudios publicados. En primer lugar, debido a los datos detallados limitados presentados en los estudios publicados, el efecto potencial de factores de riesgo importantes a HNC no fue examinado, como fumar (datos de tamaño de la muestra asociado con fumar era disponible en sólo 7 estudios) y el consumo de alcohol. En segundo lugar, los resultados sólo se basan en estimaciones de un solo factor, sin ajuste por otros factores de riesgo como la edad, el origen étnico, antecedentes familiares y los factores ambientales. En tercer lugar,
GSTP1
pueden influir en la susceptibilidad al cáncer de cabeza y cuello en forma independiente o con otros genes. Sin embargo, debido a la falta de datos individuales en la presente revisión, no se realizaron análisis más detallados, como los análisis de los efectos conjuntos con otros factores de riesgo o gen-gen o genes-medio ambiente.
En conclusión, este meta-análisis demuestra que el
parece no estar asociada con el riesgo de HNC GSTP1 polimorfismo
Ile105Val. Para confirmar nuestros hallazgos, se necesitan estudios bien diseñados con muestras de gran tamaño en diversas poblaciones étnicas.
Apoyo a la Información
Figura S1.
Diagrama de flujo para la selección de los estudios.
doi: 10.1371 /journal.pone.0048132.s001 gratis (PDF)
Texto S1. Lista de verificación
PRISMA.
doi: 10.1371 /journal.pone.0048132.s002 gratis (PDF)