Extracto
Antecedentes
La acumulación de pruebas ha sugerido que las madres contra homólogo decapentaplegic 7 (SMAD7) polimorfismo rs12953717 podría estar relacionado con el riesgo de cáncer. Sin embargo, los hallazgos epidemiológicos han sido inconsistentes. Para ello hemos realizado un meta-análisis para aclarar la asociación entre el polimorfismo rs12953717 SMAD7 y el riesgo de cáncer.
Métodos
Una búsqueda exhaustiva se realizó para identificar todos los estudios elegibles de SMAD7 polimorfismo rs12953717 y riesgo de cáncer . Se utilizó la odds ratio (OR) para evaluar la fuerza de la asociación, y los intervalos de confianza del 95% (IC) para dar una idea de la precisión de la estimación. La heterogeneidad, el sesgo de publicación, y el análisis de sensibilidad También se exploraron.
Resultados
Un total de 14 estudios de casos y controles, incluyendo los casos 16928 y 14781 controles, se incluyeron en el presente meta-análisis. Los resultados globales mostraron que los genotipos variantes se asociaron con un riesgo significativamente mayor de todos los tipos de cáncer (comparación homocigoto, o CI = 1,23, 95% = 1,10-1,38, P & lt; 0,01; Comparación heterocigoto, OR = 1,12, 95% CI = 01.02 a 01.22, p = 0,02; modelo recesivo, OR = 1,17, IC del 95% = 1.7 a 1.29, P & lt; 0,01; modelo dominante, OR = 1,15, IC del 95% = 1.6 a 1.25, P & lt; 0,01; modelo alélico, OR = 1,12; IC del 95% = 1.6 a 1.18, P & lt; 0,01). Un análisis más detallado de sensibilidad confirmaron la asociación significativa. En el análisis de subgrupos según la etnia, SMAD7 polimorfismo rs12953717 se asoció significativamente con el riesgo de cáncer tanto en los caucásicos y los asiáticos. En el análisis de subgrupos según el tipo de cáncer, SMAD7 polimorfismo rs12953717 se asoció significativamente con el cáncer colorrectal.
Conclusiones
Nuestras investigaciones demuestran que el polimorfismo rs12953717 se asocia con la susceptibilidad de cáncer. A gran escala y los estudios de casos y controles bien diseñados son necesarios para validar el riesgo identificado en el presente metaanálisis
Visto:. Zhang H, Ma H, Xu Y, Li L (2013) Asociación de SMAD7 El polimorfismo rs12953717 con cáncer: Un meta-análisis. PLoS ONE 8 (3): e58170. doi: 10.1371 /journal.pone.0058170
Editor: Rui Medeiros, IPO, Inst Puerto Oncología, Portugal
Recibido: 21 Octubre, 2012; Aceptado: 31 Enero 2013; Publicado: 5 Marzo 2013
Derechos de Autor © 2013 Zhang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación de la Provincia de Tianjin Ciencias Naturales (09JCYBJC10000) y de alta tecnología y el Programa de Investigación básica de la Universidad médica de Tianjin (2009GSI18). Los proveedores de fondos no tiene función alguna en el estudio, diseño, recopilación de datos y análisis, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
cáncer es el final de una enfermedad compleja que resulta de interacciones intrincadas, incluyendo los procesos multi-factorial, multi-genética y de múltiples etapas [1]. Se ha convertido en una carga para la salud pública en todo el mundo [2], [3]. La etiología compleja de esta enfermedad aún no está completamente dilucidado [4]. Recientemente, se ha hecho evidente que la variación genética contribuye al desarrollo y progresión del cáncer [4], [5]. Sin embargo, debido a diversas razones, entre ellas una considerable heterogeneidad del cáncer, la identificación de genes de susceptibilidad es difícil y la mayoría de las asociaciones no se han replicado. polimorfismos de nucleótido único (SNP) han atraído considerable atención en los últimos años como posibles marcadores para predecir la susceptibilidad a la enfermedad y para guiar los regímenes terapéuticos individualizados. Es bien conocido que el factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) vía de señalización juega un papel importante en la iniciación del tumor, invasión y metástasis [6]. polimorfismos genéticos de los genes que están involucrados en el TGF-β vías de señalización, incluyendo las madres contra 7 gen homólogo decapentaplegic (SMAD7), podría afectar a la susceptibilidad al cáncer.
SMAD7 SMAD es un inhibidor y un regulador negativo de la vía que promueve los efectos anti-inflamatorios de la señalización de TGF-β a través de la unión a TAB2 y TAB3 y la inhibición de TAK1 de señalización TGF-β [7]. Se sabe que una disminución de la señalización de TGF-β aumenta el riesgo de cáncer. Una variante en un componente de esta vía puede representar un marcador adecuado para la identificación de individuos con alto riesgo de desarrollar cáncer de [8]. Inactivación de las mutaciones de proteínas Smad se han encontrado en cánceres humanos [9]. Aunque SMAD7 sobreexpresión de la proteína se ha demostrado que antagonizar TGF-β mediada por fibrosis, la carcinogénesis y la inflamación, el mecanismo subyacente no se ha aclarado completamente [10]. Debido SMAD7 es un SMAD inhibidor que actúa como un regulador negativo de la vía de señalización de TGF-β, es lógico que los polimorfismos genéticos de SMAD7 podrían afectar la susceptibilidad al cáncer. Varias variantes genéticas dentro de SMAD7, situado en 18q21, han sido recientemente objeto de investigación [11] - [22]. El polimorfismo rs12953717 en el intrón 3 ha sido traído a nuestra atención. Se han realizado una serie de estudios de casos y controles para investigar la asociación de rs12953717 con la susceptibilidad al cáncer [11] - [20]. Sin embargo, los estudios epidemiológicos moleculares han arrojado resultados contradictorios en relación con el papel potencial de SMAD7 polimorfismo rs12953717 en el cáncer.
Hasta la fecha, ningún meta-análisis se ha llevado a cabo para investigar la asociación del polimorfismo rs12953717 del gen SMAD7 y el riesgo de cáncer. Los estudios individuales podrían haber sido suficiente para detectar los efectos globales. Algunos estudios están limitados por su tamaño de la muestra y posteriormente sufren de muy baja potencia para detectar efectos que puedan existir. Dada la cantidad de datos acumulados, se consideró importante realizar una síntesis cuantitativa de la evidencia. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis basado en un total de 14 estudios independientes, que puede proporcionar la evidencia de la asociación del polimorfismo rs12953717 con la susceptibilidad al cáncer.
Materiales y Métodos
Literatura Búsqueda
Se realizaron búsquedas de publicaciones relevantes utilizando los términos "SMAD7", "18q21", "susceptibilidad genética", "SNP", "SMADs inhibitorias", "polimorfismo" o "variante", "rs12953717" y "cáncer" o "carcinoma" o "neoplasia" en PubMed, Cochrane Library y bases de datos electrónicas Embase, y todos los estudios elegibles fueron publicadas hasta el 23 de septiembre de 2012. se evaluaron todas las publicaciones recuperados para recuperar las literaturas más codiciados. Sus listas de referencias eran para encontrar otras publicaciones relevantes búsquedas manuales. De los estudios con los mismos o que se superponen los datos por los mismos investigadores, se seleccionaron los más recientes con el mayor número de sujetos. Como requisito previo, solamente los publicados en los idiomas inglés fueron incluidos. Estudios de investigación de más de un tipo de cáncer con los controles superpuestos o mismos fueron considerados como conjuntos de datos individuales sólo en los análisis de subgrupos según el tipo de cáncer.
Criterios de inclusión y exclusión
Los siguientes criterios de inclusión se deben cumplir : (1) evaluar la asociación entre SMAD7 polimorfismo rs12953717 y el riesgo de cáncer, (2) el uso de diseño de casos y controles, (3) proporcionar datos suficientes para calcular la odds ratio (OR) con un 95% intervalo de confianza (IC), y (4 ) publicado en idiomas inglés. Además, también se utilizaron los siguientes criterios de exclusión: (1) Los estudios de casos y controles ninguno; (2) No se informaron datos utilizables; (3) el estudio sólo involucró un caso de población; (4) estudios en animales; (5) estudios de células puras; (6) no se trate con el riesgo de cáncer; y (7) duplicado publicaciones.
Extracción de datos
Dos autores (Zahng H y Ma H) evaluaron de forma independiente los artículos para el cumplimiento de los criterios de inclusión. El desacuerdo fue seguido por una discusión hasta que se alcanzó el consenso. Si estos dos autores no pudieron llegar a un consenso, a continuación, un tercer autor (Xu Y) fue consultado para resolver el conflicto. Se extrajeron los siguientes datos: el nombre del primer autor, año de publicación, y el equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) entre los controles, país de origen, el tipo de cáncer, el tipo de estudio, el consumo de tabaco, el estado de la obesidad, la fuente de los controles, la infección el estado, la condición de potable, métodos de genotipado, el origen étnico de la población, y la distribución de los genotipos en los casos de cáncer y controles. Los diferentes grupos étnicos se clasificaron como de raza caucásica, asiática y mixta, que incluye más de una raza. Para los estudios de casos y controles, los datos fueron extraídos por separado para cada grupo siempre que sea posible.
Análisis estadístico
La fuerza de la asociación entre el polimorfismo rs12953717 SMAD7 y el riesgo de cáncer se midió mediante RUP, mientras que un sentido de la precisión de la estimación fue dada por IC del 95%. Examinamos SMAD7 genotipos rs12953717 utilizando la comparación homocigotos (TT vs CC), la comparación de heterocigotos (TC vs CC), recesivo (TT vs TC + CC), dominante (TT + TC vs CC), y alélica (T vs C) modelos. La heterogeneidad hipótesis se comprobó mediante Q-test. Un Q-estadística significativa (P & lt; 0,10) indicó heterogeneidad entre los estudios, y luego se seleccionó el resultado del modelo de efectos aleatorios [23]. De lo contrario, se seleccionó el resultado del modelo de efectos fijos [24]. Para explorar las razones de la heterogeneidad, análisis de subgrupos se realizó por el origen étnico, tipo de estudio, y el tipo de cáncer
La importancia de la OR combinado fue determinada por la prueba Z y P & lt;. 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. La sensibilidad de un solo sentido se realizaron análisis para evaluar la estabilidad de los resultados, es decir, un único estudio en el meta-análisis se elimina cada vez para reflejar la influencia de los datos individuales fijados a la OR agrupados. Una estimación del potencial de sesgo de publicación se llevó a cabo mediante el gráfico en embudo. Una parcela asimétrica sugirió un posible sesgo de publicación. La asimetría del gráfico en embudo se evaluó mediante la prueba de Egger. La importancia de la intersección se determinó mediante la prueba t sugerido por Egger. P & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa representante de sesgo de publicación. Se evaluó la salida de la HWE para el grupo control en cada estudio utilizando una calculadora en línea HWE (http://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl). Todas las pruebas estadísticas se realizaron con la Revisión 5.0 Manejo de programas de ordenador y Stata 11.0 utilizando los valores de p de dos caras.
Resultados
Características de los estudios
El proceso de selección de estudios para la inclusión en el meta-análisis se resumen en la figura S1. La base de datos de búsqueda identificó 56 citas potencialmente relevantes, de los cuales 43 fueron considerados de interés potencial sobre la base del título. Sobre la base de lo abstracto, se revisaron 27 estudios en su totalidad. Durante la extracción de los datos, se excluyeron 17 artículos, porque no proporcionan suficientes datos necesarios para O cálculo, no eran para la investigación del cáncer, eran artículos de revisión o de sus contenidos relacionados con el pronóstico del cáncer y la terapia, dejando 10 artículos elegibles incluyen 14 estudios [ ,,,0],11] - [20]. Los estudios de investigación de distintos tipos de cáncer, diferente origen étnico o diferentes tipos de estudios se dividieron en varios estudios en el análisis de subgrupos. Dos de los estudios elegibles por los mismos autores utilizaron controles superpuestos, pero dirigida en diferentes tipos de cáncer, por lo que se fusionó el cáncer colorrectal (Broderick et al.-B) y la leucemia linfocítica crónica (Broderick et al.-2008) en un estudio en el análisis global y en el análisis de subgrupos de los caucásicos [19], [20]. Estudios de investigación de más de un tipo de cáncer con los mismos o que se superponen los controles eran considerados como conjuntos de datos individuales en los análisis de subgrupos según el tipo de cáncer [13,19.20]. Estos 14 estudios incluyeron 2 estudios de cáncer de mama [11], [17], 1 estudio de cáncer renal [16], 1 cáncer colorrectal, cáncer gástrico, y el estudio de cáncer de pulmón [13], 1 estudio de la leucemia linfocítica crónica [19], y el 11 estudios de cáncer colorrectal [12], [14], [15], [17], [18], [20]. De éstos, había 3 estudios de los asiáticos [12], [13], [16], 9 estudios de los caucásicos [14], [17] - [20], y 2 estudios de origen étnico mixto [11], [15] . Las distribuciones genotípicas en los controles de todos los estudios estaban de acuerdo con HWE salvo 2 estudios [12], [15]. Además, 13 estudios [11] - [20] se se-basan gaws basada en la replicación y 1 estudio [20]. Las principales características de todos los estudios elegibles se enumeran en la Tabla 1.
El metanálisis
Los resultados detallados de este meta-análisis, la prueba de sesgo de publicación, y la prueba de heterogeneidad se presentado en las Tablas 2. Se analizó por primera vez la asociación en la población general. A continuación, con el fin de obtener el resultado exacto de la relación entre el polimorfismo rs12953717 SMAD7 y la susceptibilidad al cáncer, se realizaron análisis estratificados según su origen étnico, tipo de estudio, y el tipo de cáncer. Cuando la prueba Q de la heterogeneidad no fue significativa, se realizó análisis utilizando los modelos de efectos fijos. Los modelos de efectos aleatorios se realizaron cuando se detectó heterogeneidad significativa entre los estudios.
Efectos generales para el metanálisis.
La asociación entre SMAD7 rs12953717 y el riesgo de cáncer se investigó en 14 estudios con un total de 16928 casos y 14781 controles. Heterogeneidad significativa entre los estudios se detectó en todos los modelos genéticos. En el análisis general, se detectó una asociación significativa entre SMAD7 polimorfismo rs12953717 y la susceptibilidad al cáncer que se comparan homocigoto (OR = 1,23, 95% CI = 1,10-1,38, P & lt; 0,01; Figura S2), la comparación de heterocigotos (OR = 1,12, 95% IC = 1.2 a 1.22, p = 0,02; Figura S3), modelo recesivo (OR = 1,17, 95% IC = 1.7 a 1.29, P & lt; 0,01; figura S4), el modelo dominante (OR = 1,15, IC del 95% = 1.06- 1,25, P & lt; 0,01; Figura S5), y el modelo de alelos (OR = 1,12, IC del 95% = 1.6 a 1.18, P & lt; 0,01;.. Figura S6)
El análisis de subgrupos de diseño del estudio
los resultados globales mostraron que los genotipos variantes se asociaron con un riesgo significativamente mayor. Después se excluyó 1 estudio basado en gaws, la significación estadística de los resultados no fue alterada en estudios de replicación. (Comparación homocigoto, OR = 1,19, IC del 95% = 1,08-1,32, P & lt; 0,01; Comparación heterocigoto, IC = 1,10, 95% = 1,00 a 1,21; p = 0,04; modelo recesivo, OR = 1,15, 95% CI = 01.04 a 01.26, P & lt; 0,01; modelo dominante, OR = 1,13, IC del 95% = 01.04 a 01.22, P & lt; 0,01; modelo alélico, OR = 1,10; IC del 95% = 01/05 a 01/15, p. & lt; 0,01)
El análisis de subgrupos de la etnia.
El análisis de subgrupos se estratificó por grupo étnico. El meta-análisis incluyó 3 estudios (1332 casos y 1080 controles) en población asiática, 2 estudios (2726 casos y 2969 controles) en población mixta, y 9 estudios (12870 casos y 10732 controles) en la raza caucásica. En la población caucásica, la prueba Q de la heterogeneidad era insignificante y que llevó a cabo los análisis utilizando modelos de efectos fijos en todos los modelos genéticos. Asociación estadísticamente significativa se estableció para el polimorfismo rs12953717 SMAD7 en los caucásicos bajo todos los modelos genéticos (comparación homocigoto, OR = 1,28, 95% CI = 1,19-1,38, P & lt; 0,01; Comparación heterocigoto, IC R = 1,12, 95% = 01/06 a 01/19 , P & lt; 0,01; modelo recesivo, OR = 1,19, IC del 95% = 1.12 a 1.27, P & lt; 0,01; modelo dominante, OR = 1,17, IC del 95% = 1.10 a 1.23, P & lt; 0,01; modelo alélico, OR = 1,13; IC del 95% = 01/09 a 01/17, P & lt; 0,01). Para los asiáticos, la heterogeneidad fue significativa y se realizaron análisis utilizando un modelo de efectos aleatorios, excepto en el contraste de T frente C. Los datos sugirieron que rs12953717 se asoció con el riesgo de cáncer bajo el modelo dominante (OR = 1,48 IC 95% = 1.8 a 2.3, P = 0,01) y alélica modelo (OR CI = 1,25, 95% = 1,10 a 1,42, P & lt; 0,01) en la población asiática. Cuando se trata de población mixta, no se encontró ninguna asociación entre el polimorfismo rs12953717 SMAD7 y la susceptibilidad al cáncer bajo todos los modelos genéticos de población mixta.
El análisis de subgrupos para los tipos de cáncer.
El análisis de subgrupos fue también estratificado por tipos de cáncer. El meta-análisis incluyó 11 estudios (12058 casos y controles 11444) basados en el cáncer colorrectal, 2 estudios (3415 casos y 3137 controles) basado en el cáncer de mama, y 3 estudios (1455 casos y 4229 controles) sobre la base de otros tipos de cáncer. En el subgrupo de cáncer colorrectal, hubo una heterogeneidad significativa en el modelo dominante. No hubo heterogeneidad significativa en el análisis de subgrupos de cáncer de mama. Cuando se trata de otros tipos de cáncer, la heterogeneidad significativa se encontró en todos los modelos genéticos excepto en comparación homocigoto. En diferentes tipos de cáncer, SMAD7 polimorfismo rs12953717 se asoció significativamente con un aumento del riesgo de cáncer colorrectal en todos los modelos genéticos (comparación homocigoto, OR CI = 1,34, 95% = 1,24 a 1,44, P & lt; 0,01; comparación heterocigoto, R = 1.11, IC del 95% = 1.2 a 1.22, p = 0,02; modelo recesivo, OR = 1,25, IC del 95% = 1,17-1,33, P & lt; 0,00001; modelo dominante, OR = 1,17, IC del 95% = 1.7 a 1.28, P & lt; 0,01; modelo alélico, OR = 1,15, IC 95% = 1.11 a 1.20, P & lt; 0,01). No se encontró evidencia de asociación en cualquier modelo genético entre SMAD7 polimorfismo rs12953717 y el riesgo de cáncer de mama u otros cánceres.
Análisis de sensibilidad
Con el fin de comparar la diferencia y evaluar la sensibilidad de la meta-análisis, se realizó un análisis de sensibilidad de una manera de evaluar la estabilidad de los meta-análisis. La significación estadística de los resultados no se alteró cuando se omitió un solo estudio, lo que confirma la estabilidad de los resultados. Aunque las distribuciones de genotipo de los grupos de control en 2 estudios no siguieron HWE, el correspondiente en común o no se alteró significativamente por la exclusión de los 2 estudios. Por lo tanto, los resultados del análisis de sensibilidad sugieren que los datos de este metanálisis son relativamente estables y creíbles. Los datos detallados estaban presentes en la Tabla S1.
Publicación Bias
gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se llevaron a cabo para evaluar el sesgo de publicación. La forma de embudo parcelas no reveló ninguna evidencia de asimetría evidente en todas las comparaciones en la población general, y se utilizó el test de Egger para proporcionar evidencia estadística de gráfico en embudo. Los resultados no muestran ninguna evidencia de sesgo de publicación en todas las comparaciones. Los datos detallados se muestran en la Tabla 2.
Discusión
Varias líneas de evidencia apoyan un papel importante para la genética en la determinación de riesgo para el cáncer, y los estudios de asociación son apropiadas para la búsqueda de genes de susceptibilidad implicados en el cáncer [25]. En los últimos años, el interés en la susceptibilidad genética al cáncer ha llevado a una creciente atención al estudio de polimorfismos de genes implicados en la génesis tumoral. Desde la identificación del polimorfismo rs12953717 SMAD7 [20], un número creciente de estudios sugiere que el polimorfismo rs12953717 SMAD7 puede desempeñar un papel importante en el desarrollo del cáncer [11], [20]. Los estudios epidemiológicos de SMAD7 polimorfismo rs12953717, si es grande e imparcial, pueden dar una idea de la
in vivo
relación entre el gen y el riesgo de cáncer. Sin embargo, los estudios que se centran en la asociación del polimorfismo rs12953717 SMAD7 con la susceptibilidad al cáncer tenían conclusiones controversiales. Algunos estudios revisados están limitados por su tamaño de la muestra y posteriormente sufren de muy baja potencia para detectar efectos que puedan existir. Pero las RUP piscina generados a partir de la población mucho más grande puede aumentar la potencia estadística. El meta-análisis es una herramienta poderosa para resumir los resultados de diferentes estudios mediante la producción de una sola estimación del efecto principal con una mayor precisión. Se puede superar el problema del pequeño tamaño de la muestra y el poder estadístico inadecuado de los estudios genéticos de rasgos complejos, y proporcionar resultados más fiables que un único estudio de casos y controles [26]. La combinación de datos de muchos estudios tiene la ventaja de reducir el error aleatorio [27].
Con el fin de proporcionar a la conclusión completa y fiable, se realizó el presente meta-análisis de 14 estudios de casos y controles independientes. Se investigó la asociación entre el polimorfismo rs12953717 SMAD7 y el riesgo de cáncer. Los análisis de subgrupos estratificados por tipos de cáncer, el origen étnico, y también se realizaron tipo de estudio. A nuestro entender, este estudio representa el primer meta-análisis de investigar la asociación entre el polimorfismo rs12953717 SMAD7 y el riesgo de cáncer. Los resultados indicaron que SMAD7 rs12953717 se asoció significativamente con el riesgo de cáncer en el análisis global. Estas asociaciones fueron muy robusto, que no varió sustancialmente cuando se realizaron los análisis de sensibilidad. En el análisis estratificado por tipos de cáncer, los resultados mostraron que SMAD7 polimorfismo rs12953717 se asoció significativamente con un mayor riesgo colorrectal. Sin embargo, para el cáncer de mama y otros tipos de cáncer, no se encontró una asociación en cualquiera de los modelos genéticos. Resultados para diferentes tipos de cáncer eran incompatibles, lo que podría ser causada por los diferentes microambientes y mecanismos en diferentes tipos de cáncer. Los resultados del estudio mostraron que la expresión más baja mediana SMAD7 ARNm se asoció con el riesgo de cáncer colorrectal alelo en rs12953717 [20]. El SMAD7 actúa como un antagonista intracelular de señalización de TGF-beta por la unión de forma estable al complejo receptor y el bloqueo de la activación de los eventos de señalización corriente abajo [28]. La perturbación de la expresión SMAD7 se ha documentado previamente para influir en la progresión de cáncer colorrectal [29], y la pérdida del cromosoma 18q21 lo abarca SMAD7 es común en el cáncer colorrectal [30]. El rs12953717 SMAD7 fue identificado en el GWAS tanto para los adenomas y cáncer [20]. A medida que el número de copias de los aumentos de Smad7, el riesgo de cáncer colorrectal aumenta para los transportistas y el pronóstico se agrava para los pacientes con cáncer colorrectal [31]. SMAD7 expresión es más baja en los cánceres de adenomas con independencia del número de copias 18q estado hace un efecto espectador poco probable y sugiere un papel directo para SMAD7 en la carcinogénesis [32]. Por lo tanto, la expresión específica de alelo de SMAD7 es probable que sea la base biológica de predisposición al cáncer colorrectal asociado con 18q21 variación [32]. En el análisis estratificado por grupo étnico, se encontró que el polimorfismo rs12953717 SMAD7 se asoció con un mayor riesgo de cáncer en ambos caucásicos y los asiáticos.
La heterogeneidad entre los estudios es muy común en el meta-análisis de estudios de asociación genética. La heterogeneidad entre los estudios también se observó en nuestro meta-análisis. Estadísticamente significativa heterogeneidad entre los estudios del efecto del genotipo se detectó en todos los modelos genéticos cuando todos los estudios elegibles se combinaron en el metanálisis. Después de los análisis de subgrupos según su origen étnico y el cáncer de tipos, la heterogeneidad fue eliminado o disminuido de manera efectiva. Por lo tanto, se puede presumir que la relativamente heterogeneidad se debe principalmente a las diferencias étnicas y de diversos tipos de cáncer. Se sabe que el genotipo distribuciones difieren entre poblaciones y asociaciones genotipo-fenotipo puede depender también de estratificación de la población. Además, hay algunos factores que pueden haber contribuido a la heterogeneidad. Definición de grupo de control es diferente en diferentes estudios, las diferencias de definición de los controles podrían haber contribuido a la heterogeneidad observada en nuestro meta-análisis. Hemos tratado de determinar si la heterogeneidad podría explicarse por algunas variables tales como el tabaquismo, el consumo de estatus, y los factores ambientales incluidos en los diferentes estudios, pero son incapaces de proporcionar una respuesta fiable a esta pregunta porque no tenemos acceso a nivel individual datos para estas variables. Todos los factores anteriores podrían haber contribuido a la heterogeneidad entre los estudios se observa en nuestro meta-análisis y las diferencias en los resultados de los estudios.
El meta-análisis actual tiene varias limitaciones que deben tenerse en cuenta. En primer lugar, nuestra búsqueda se limitó a estudios publicados en revistas indexadas. Esto podría sesgar los resultados de esta revisión como el sesgo de retardo de tiempo y el sesgo de publicación. En el tiempo de retardo de sesgo [33], los estudios con resultados "negativos" toman más tiempo para ser publicado, mientras que los resultados se publican entusiastas con mucha más rapidez. En el sesgo de publicación [34], [35], estudios pequeños con resultados "negativos" son nunca publicado, mientras que igualmente pequeños estudios con calidad similar pero los resultados "positivos" aparecerían en la literatura. En segundo lugar, los controles no fueron uniformes. sesgo de clasificación errónea no diferencial fue posible debido a que estos estudios pueden haber incluido controles que son propensas a desarrollar cáncer en los años siguientes, aunque no tenían síntomas clínicos en el momento de la investigación. En tercer lugar, los resultados se basaron en las RUP no ajustados, mientras que una estimación más precisa debe tener en cuenta el efecto de múltiples factores de confusión tales como la edad, el tabaquismo, el consumo de situación y los factores ambientales en la asociación. La falta de información para el análisis de datos puede causar sesgo de confusión grave. Forthly, nuestro análisis se limitó a asiática, de raza caucásica y etnias mixtas, por lo que no se sabe si estos resultados son generalizables a otras poblaciones. Para los asiáticos y población mixta, el número de los estudios incluidos fue limitado y sus tamaños de las muestras fueron pequeños. Puede ser el poder suficiente para explorar la asociación real. Por lo tanto, los resultados deben interpretarse con cuidado. Además, nuestro análisis no tuvo en cuenta la posibilidad de gen-gen o SNP-SNP interacciones o la posibilidad de desequilibrio de ligamiento entre los polimorfismos. Se necesitan más investigaciones sobre el efecto haplotypic de un gen y el estudio de múltiples polimorfismos en genes diferentes.
Conclusiones
En conclusión, nuestro meta-análisis reveló que el polimorfismo rs12953717 de SMAD7 involucrado en el TGF-βsignaling se asoció significativamente con la susceptibilidad al cáncer. Debido a las limitaciones mostró anteriormente en este análisis, es fundamental que se necesitan estudios más grandes y bien diseñados para confirmar nuestros resultados.
Apoyo a la Información
Figura S1. Francia El diagrama de flujo para el proceso de examen y los resultados de inclusión y exclusión.
doi: 10.1371 /journal.pone.0058170.s001 gratis (DOC)
figura S2. Parcela en Bosque de las RUP con IC del 95% para SMAD7 polimorfismo rs12953717 y el riesgo de cáncer en general (TT frente a CC).
doi: 10.1371 /journal.pone.0058170.s002 gratis (PNG)
Figura S3. Parcela en Bosque de las RUP con IC del 95% para SMAD7 polimorfismo rs12953717 y el riesgo de cáncer en general (CT versus CC).
doi: 10.1371 /journal.pone.0058170.s003 gratis (PNG)
figura S4. Parcela en Bosque de las RUP con IC del 95% para SMAD7 polimorfismo rs12953717 y el riesgo de cáncer en general (TT frente TC + CC).
doi: 10.1371 /journal.pone.0058170.s004 gratis (PNG)
Figura S5. Parcela en Bosque de las RUP con IC del 95% para SMAD7 polimorfismo rs12953717 y el riesgo de cáncer en general (TT + CT versus CC).
doi: 10.1371 /journal.pone.0058170.s005 gratis (PNG)
Figura S6. Parcela en Bosque de las RUP con IC del 95% para SMAD7 polimorfismo rs12953717 y el riesgo de cáncer en general (T frente C).
doi: 10.1371 /journal.pone.0058170.s006 gratis (PNG)
Tabla S1.
OR (IC del 95%) de los análisis de sensibilidad para SMAD7 rs12953717
doi:. 10.1371 /journal.pone.0058170.s007 gratis (DOC)