Extracto
Antecedentes
Los estudios previos en la asociación de la reparación de rayos X el grupo 1 complementación cruzada (XRCC1) Arg194Trp, Arg399Gln, y Arg280His polimorfismos con cáncer de cabeza y cuello (CCC) han producido resultados inconsistentes. El objetivo del presente estudio fue evaluar los efectos de estas tres variantes polimórficas en el riesgo HNC.
Métodos
Las bases de datos PubMed y EMBASE para los estudios de asociación genética en la XRCC1 Arg194Trp, Arg399Gln y los polimorfismos y el riesgo Arg280His HNC. (La búsqueda más reciente se realizó el 20 de agosto de 2013.) Se identificaron veinte y seis estudios y se realizó un metanálisis para evaluar la asociación entre el polimorfismo y HNC mediante el cálculo de los odds ratios combinados e intervalos de confianza del 95%.
resultados
No se encontró asociación significativa se encontró bajo la alélica, homocigótico, heterocigótico, y los modelos genéticos dominantes en la comparación global. Además, no se detectó ninguna asociación significativa entre la XRCC1 Arg399Gln y Arg280His polimorfismos y el riesgo HNC debajo de los cuatro modelos genéticos en análisis de subgrupos basados en el origen étnico, la localización del cáncer, y si o no los estudios habían sido ajustado por el consumo de cigarrillos y alcohol. Sin embargo, en los análisis estratificados basados en la localización del cáncer, se encontró una asociación significativa entre el polimorfismo XRCC1 Arg194Trp y el cáncer oral en virtud del alélica, heterocigoto, y los modelos dominantes. El polimorfismo XRCC1 Arg194Trp se asoció significativamente con el riesgo HNC en los estudios que se ajustaron para fumar y alcohol bajo los modelos de homocigotos y heterocigotos.
Conclusión
Los resultados del metanálisis sugieren que la XRCC1 y Arg399Gln Arg280His polimorfismos probablemente no están asociados con el riesgo de HNC, pero el polimorfismo XRCC1 Arg194Trp se asoció con un mayor riesgo de HNC en el análisis de subgrupos de los estudios ajustado por el tabaquismo y el alcohol y con un mayor riesgo de cáncer oral en los análisis estratificados basado en la localización del cáncer . Se necesitan más estudios con muestras más grandes para confirmar estos hallazgos
Visto:. Wu W, Liu L, Z Yin, Guan P, Li X, Zhou B (2014) Asociación de X-Ray reparación complementario cruzado de Grupo 1 Arg194Trp, Arg399Gln y Arg280His polimorfismos con cabeza y cuello susceptibilidad al cáncer: Un meta-análisis. PLoS ONE 9 (1): e86798. doi: 10.1371 /journal.pone.0086798
Editor: Xifeng Wu, MD Anderson Cancer Center, Estados Unidos de América
Recibido: 30 Agosto, 2013; Aceptado: 13 de diciembre de 2013; Publicado: 30 Enero 2014
Copyright: © 2014 Wu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio contó con el apoyo de ninguna subvención. 81272293 de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China, subvención no. 81102194 de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
cáncer de cabeza y cuello (CCC), incluyendo los cánceres de la cavidad oral, faringe (aparte de nasofaringe) y la laringe, es el sexto cáncer más común en el mundo [1]. Aproximadamente 540.000 nuevos casos y 271.000 muertes son reportados anualmente en todo el mundo, lo que indica una mortalidad de aproximadamente el 50% [2]. HNC se considera que es una enfermedad compleja debido a que ambos factores de riesgo genéticos y ambientales contribuyen a su etiología [3]. Los principales factores de riesgo para HNC son el tabaco y el consumo de alcohol y la exposición a los virus del papiloma humano (VPH), que en conjunto contribuyen al desarrollo de al menos el 90% de carcinoma de células escamosas de los casos de cabeza y cuello [1]. Por otra evidencia, muchos estudios recientes han proporcionado que los factores genéticos como los antecedentes familiares [4] y los polimorfismos en los genes [5] - [8]. desempeñar un papel importante en el desarrollo de HNC
La evidencia reciente indica que los genes de reparación del ADN puede determinar la susceptibilidad individual a HNC [9], [10]. Los polimorfismos en los genes de reparación que codifican enzimas pueden aumentar o disminuir la capacidad de reparación del ADN. La vía de reparación del ADN implica la vía directa reversión, la vía de reparación por escisión, y la vía posterior a la replicación /bypass. La vía de reparación por escisión incluye reparación por escisión de base (BER), la reparación por escisión de nucleótidos, y desajuste de reparación [11]. De rayos X de reparación complementario cruzado de grupo 1 (XRCC1) es una importante proteína de reparación del ADN en la vía BER [12]. Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que XRCC1 juega un papel, ya sea directamente durante la reparación de fragmentos de hebras simples o indirectamente durante la BER. La pérdida de actividad XRCC1 resultó en la disminución de la estabilidad genética, incluido el aumento de la frecuencia de las translocaciones y deleciones cromosómicas espontáneas y /o inducidos [13] - [16]. Aunque más de 200 polimorfismos de nucleótido único (SNP) se han identificado en XRCC1, sólo tres SNPs comunes han sido ampliamente investigado en el riesgo de cáncer. Son Arg194Trp (rs1799782), Arg280His (rs25489), y Arg399Gln (rs25487), que se encuentra en los exones 6, 9, y 10, respectivamente, del gen XRCC1 [3]. En HapMap (http://snp.cshl.org/cgi-perl/gbrowse/hapmap24_B36/), la frecuencia del alelo menor de edad (MAF) de Arg194Trp es de 0,09 y 0,26 para los caucásicos para los asiáticos; el MAF de Arg399Gln es de 0,37 y 0,26 para los caucásicos para los asiáticos; y el MAF de Arg280His es de 0,04 y 0,09 para los caucásicos para los asiáticos. Algunos estudios informaron la asociación de la Arg194Trp [8], [17], Arg280His [17], [18], y Arg399Gln [19], [20] polimorfismos con riesgo de varios tipos de cáncer.
En los últimos tiempos, una varios estudios han informado de la asociación entre los polimorfismos XRCC1 y el riesgo de HNC, pero los resultados son inconsistentes. Tea et al. [9] y Ramachandran et al. [10] encontró que el polimorfismo Arg194Trp podría aumentar el riesgo HNC, mientras Matullo et al. [21] reportaron el hallazgo opuesto. La función del polimorfismo Arg280His todavía no se entiende completamente. Chuang et al. [22] llevó a cabo un análisis conjunto y encontró que Arg280His rara XRCC1 homocigotos se asociaron con un riesgo HNC después del ajuste por el tabaquismo y consumo de alcohol, mientras que, en otros estudios, no se encontró asociación [9], [23] - [25] . Para el polimorfismo Arg399Gln, los resultados siguen siendo controvertidos [10], [11], [24]. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis para evaluar la asociación entre la XRCC1 Arg194Trp, Arg280His y los polimorfismos y el riesgo Arg399Gln HNC.
Materiales y Métodos
Estrategia de búsqueda de
buscados bases de datos PubMed y EMBASE para todos los estudios de asociación genética en XRCC1 y el riesgo HNC. (La búsqueda más reciente se realizó el 20 de agosto de 2013). Varias combinaciones de los siguientes términos se utilizan en la búsqueda: "el cáncer de cabeza y cuello", "cáncer oral", "cáncer de la orofaringe", "cáncer de la laringe", "cáncer de faringe", "XRCC1", "de rayos X complementación cruzada grupo 1 "," por escisión de base de reparación "," BER "," SNP "," polimorfismo de nucleótido único "," polimorfismo "y" variante ". Solamente los artículos en inglés se incluyeron en la búsqueda. Las referencias citadas en los estudios originales o artículos de revisión en relación con el tema correspondiente se recuperaron para ampliar potencialmente la búsqueda de publicaciones relevantes adicionales.
Criterios de inclusión y exclusión
Se utilizaron los siguientes criterios para seleccionar el artículos para el meta-análisis: (a) se utilizó el estudio de casos y controles o de cohortes metodología de estudio; (B) asociación de HNC con la XRCC1 Arg194Trp o Arg399Gln o Arg280His polimorfismos fue explorado; y (c) los datos suficientes de los genotipos que se presentan con relaciones de posibilidades estimada (OR) y el 95% de intervalo de confianza (IC) estaban disponibles. Los criterios de exclusión utilizados fueron los siguientes: (a) la población de control incluido pacientes con tumores malignos o el estudio no tenía controles; (B) no hay suficiente información disponible acerca de la frecuencia del genotipo o número; (C) duplicar las publicaciones o publicaciones que contenían los datos que se superponen.
Extracción de datos
La información se extrae de todas las publicaciones elegibles con cuidado y de forma independiente por dos investigadores (Wei Wu y Liu Lu) usando un protocolo estándar y la forma de recogida de datos en base a los criterios de inclusión. Los datos originales de extracción fueron verificados por otro investigador (Zhihua Yin), y los desacuerdos se resolvieron mediante discusión entre los tres investigadores. Se extrajeron los siguientes datos: nombre del primer autor, año de publicación, el origen étnico de las poblaciones estudiadas, el sitio del cáncer, método de genotipificación, fuente de controles, criterios, variables ajustadas, y casos y controles con diferentes genotipos juego
Análisis estadístico
el equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) de prueba [26] se llevó a cabo en los grupos de control para evaluar el equilibrio genético de cada estudio. Un valor de p & gt; 0,05 fue tomada para indicar que no hay desequilibrio significativo. Para evitar la inclusión de heterogeneidades desconocidos, estudios en los que la distribución de los genotipos de los polimorfismos del gen XRCC1 en los grupos de control no es consistente con el HWE fueron excluidos en el análisis posterior. El MAF se calculó en los grupos control. MAF es una estimación de la frecuencia a la que el alelo menos común se produce en una población dada. La fuerza de la asociación entre un polimorfismo XRCC1 y el riesgo HNC se evaluó mediante odds ratios combinados (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC). La importancia de las RUP combinados se determinó mediante una prueba Z y los valores de p & lt dos caras; 0,05 se consideró significativo. Se utilizó la prueba estadística basada Q-chi-cuadrado para el análisis de heterogeneidad [27]. En este estudio, los valores de P & lt; 0,05 se tomaron para indicar una heterogeneidad significativa entre los estudios. El modelo de efectos aleatorios se utiliza cuando la heterogeneidad fue significativa [28]; de lo contrario, se utilizó el modelo de efectos fijos [29]. La heterogeneidad entre los estudios se detectó utilizando una prueba de I
2. Me
2 valores de & lt; 25% se considera baja, I
2 valores de 25% a 75% se consideraron moderada, y yo
2 valores de & gt; 75% se consideraron de alta [30]. Se calculó el OR usando cuatro modelos genéticos diferentes: el modelo de alelos (B frente a A), modelo de homocigotos (BB vs AA), el modelo de heterocigotos (AB vs AA), y el modelo dominante (BB + AB vs AA), donde A representa el alelo principal y B representa el alelo menor. Los análisis estratificados de cada estudio por el origen étnico, la localización del cáncer, y si los datos han sido ajustados por el tabaquismo y el alcohol también se llevaron a cabo utilizando los cuatro modelos genéticos, para identificar la relación entre el polimorfismo XRCC1 y el riesgo HNC. Siempre que sea posible, se utilizaron ajustado RUP en un modelo logístico para calcular combinado OR e IC del 95% para los estudios ajustados por el tabaquismo y el alcohol. Además, se realizaron análisis de sensibilidad para confirmar la estabilidad y la fiabilidad de nuestros resultados [31]. La inspección visual del gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se utilizaron para evaluar el sesgo de publicación en los valores de P & lt meta-análisis y; 0,05 se consideró estadísticamente significativa [32], [33]. Todas las pruebas estadísticas se realizaron con el software Stata versión 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EE.UU.).
Resultados
Características de los Estudios
Un total de 168 potencialmente relevantes los estudios fueron recuperados después de una búsqueda exhaustiva de las bases de datos PubMed y EMBASE (Figura 1), y 125 de estos estudios fueron excluidos por no ser relevante para HNC o la XRCC1 Arg194Trp, Arg280His, y los polimorfismos Arg399Gln. Se excluyeron otros 17 estudios que incluyeron a tres exámenes, tres meta-análisis, siete estudios con los datos que faltan, un estudio no controlado, y tres estudios relevantes para las líneas celulares. En consecuencia, 26 estudios [9] - [11], [21], [23] - [25], [34] - [52] de la Asociación de la XRCC1 Arg194Trp, Arg280His, y los polimorfismos Arg399Gln con el riesgo de HNC eran incluidos en el meta-análisis. Veintiuno de los estudios se realizaron sobre XRCC1 Arg194Trp, 25 eran sobre XRCC1 Arg399Gln y nueve eran sobre XRCC1 Arg280His (Figura 1).
Las características de los 26 estudios elegibles, incluyendo el año de publicación, origen étnico de las poblaciones estudiadas, el sitio del cáncer, el método de determinación del genotipo, la fuente de los controles, los criterios de correspondencia, las variables de ajuste, casos y controles con diferentes genotipos, HWE en los controles, y MAF en los controles de los polimorfismos XRCC1 Arg194Trp, Arg399Gln, y Arg280His se enumeran en las Tablas 1-3, respectivamente. se publicaron todos los estudios entre 1999 y 2013. El método de genotipificación más utilizada fue la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) -restriction fragmento de polimorfismo de longitud. La distribución de los genotipos de los polimorfismos XRCC1 Arg194Trp, Arg280His, y Arg399Gln en los grupos de control era coherente con el HWE, excepto en tres de los estudios. Dos de estos estudios estaban relacionados con el polimorfismo Arg194Trp [37], [43], y uno estaba relacionado con el polimorfismo Arg399Gln [51]. se excluyeron de los análisis posteriores Estos estudios. Por último, para analizar la asociación de los tres polimorfismos XRCC1 con el riesgo de HNC, se seleccionaron 19 estudios para Arg194Trp, se seleccionaron 24 estudios para Arg399Gln, y se seleccionaron nueve estudios para Arg280His.
datos cuantitativos Síntesis
XRCC1 Arg194Trp: En la comparación global, el polimorfismo Arg194Trp no se asoció significativamente con el riesgo HNC debajo de los cuatro modelos genéticos diferentes (Figura 2). Además, en el análisis de subgrupos basados en el origen étnico, se encontró que el polimorfismo Arg194Trp ser un factor de riesgo en los asiáticos, mientras que fue un factor protector en los caucásicos bajo todos los modelos genéticos; Sin embargo, la asociación del polimorfismo con el riesgo Arg194Trp HNC en los asiáticos y en los caucásicos no fue significativa (Tabla 4). En los análisis estratificados basados en la localización del cáncer, el polimorfismo Arg194Trp se asoció significativamente con el cáncer oral mediante el alélica, heterocigoto, y los modelos dominantes (modelo alélico: OR = 1,35, IC del 95% = 1,00 a 1,82, I
2 = 63,5 %,
P
heterogeneidad
= 0,02; modelo heterocigoto: OR = 1,40, IC del 95% = 1,13 a 1,73, I
2 = 28,5%,
P
heterogeneidad
= 0,22; modelo dominante: OR = 1,40, IC del 95% = 1,14 a 1,72, I
2 = 53,1%,
P
heterogeneidad
= 0,06), pero no significativamente asociado con el cáncer oral utilizando el modelo de homocigotos. El polimorfismo Arg194Trp no se asoció significativamente con el cáncer de laringe en los cuatro modelos genéticos (Tabla 4). En los análisis de estudios ajustados por el tabaquismo y el alcohol, el polimorfismo Arg194Trp se asoció significativamente con el riesgo HNC bajo los modelos homocigotos y heterocigotos (modelo homocigotos: OR = 2,21, IC del 95% = 1,44 a 3,38, I
2 = 0,0% , P
heterogeneidad = 0,50; heterocigoto modelo: OR = 1,65, IC del 95% = 1,15 a 2,38, I
2 = 50,0%, P
heterogeneidad = 0,01), pero la asociación no fue significativa en el marco del modelo dominante. Cuando los estudios no fueron ajustados por el tabaquismo y el alcohol, el polimorfismo Arg194Trp no se asoció significativamente con el riesgo HNC utilizando cualquiera de los cuatro modelos genéticos (Tabla 4)
diagramas de bosque para un:. Trp vs Arg; b: TrpTrp vs. ArgArg; c: ArgTrp vs. ArgArg; d: TrpTrp + ArgTrp vs. ArgArg. modelos de efectos aleatorios se utilizaron para A, C, y D; un modelo de efectos fijos se utilizó para b. Cuadrados y líneas horizontales representan el estudio específico de OR y IC del 95%, respectivamente; diamante indica el resumen OR e IC del 95%
XRCC1 Arg399Gln:. En la comparación global, el polimorfismo Arg399Gln no se asoció significativamente con el riesgo HNC debajo de los cuatro modelos genéticos diferentes (Figura 3) . Además, en el análisis de subgrupos basados en el origen étnico, el polimorfismo Arg399Gln no se asoció significativamente con el riesgo HNC en los asiáticos o caucásicos (Tabla 4). En los análisis estratificados basados en la localización del cáncer, el polimorfismo Arg399Gln no se asoció significativamente con el cáncer oral o el cáncer de laringe (Tabla 4). Cuando se analizaron los estudios o bien ajustadas o no ajustadas para fumar y el alcohol, el polimorfismo Arg399Gln no se asoció significativamente con el riesgo HNC (Tabla 4)
diagramas de bosque para un:. Gln vs Arg; b: GlnGln vs. ArgArg; c: ArgGln vs. ArgArg; d: GlnGln + ArgGln vs. ArgArg. modelos de efectos aleatorios se utilizaron para C y D; Los modelos de efectos fijos se utilizaron para a y b. Cuadrados y líneas horizontales representan el estudio específico de OR y IC del 95%, respectivamente; diamante indica el resumen OR e IC del 95%
Arg280His XRCC1:. En la comparación global, el polimorfismo Arg280His no se asoció significativamente con el riesgo HNC debajo de los cuatro modelos genéticos diferentes (Figura 4). Además, en el análisis de subgrupos basados en el origen étnico, el polimorfismo Arg280His no se asoció significativamente con el riesgo HNC en los asiáticos o caucásicos (Tabla 4). En los análisis estratificados basados en la localización del cáncer, el polimorfismo Arg280His no se asoció significativamente con el cáncer oral (Tabla 4). Cuando los estudios ya sea ajustado o no ajustado para fumar y el alcohol fueron analizados, el polimorfismo Arg280His no se asoció significativamente con el riesgo HNC (Tabla 4)
diagramas de bosque para un:. Su vs Arg; b: HisHis vs. ArgArg; c: ArgHis vs. ArgArg; d: HisHis + ArgHis vs. ArgArg. Los modelos de efectos fijos se utilizaron para a, b, c, y d. Cuadrados y líneas horizontales representan el estudio específico de OR y IC del 95%, respectivamente; diamante indica el resumen OR e IC del 95%.
Análisis heterogeneidad
No se detectó evidencia de heterogeneidad entre los estudios en este metanálisis para XRCC1 Arg194Trp, y Arg399Gln, pero las razones de la heterogeneidad no estaban claros. En los análisis de subgrupos, se encontró heterogeneidad significativa en los estudios que utilizaron las poblaciones de Asia, pero no en los estudios que utilizaron los caucásicos, lo que indica que las publicaciones que utilizan los asiáticos eran probablemente la principal fuente de heterogeneidad en nuestro estudio. Además, se encontró heterogeneidad significativa entre los estudios en los cánceres orales, pero no la laringe cánceres, lo que indica que las publicaciones que se centraron en los cánceres orales eran otra fuente probable de heterogeneidad. HNC incluye los cánceres de diferentes sitios y factores de riesgo de estos cánceres son diferentes. Por lo tanto, se necesitan más estudios con muestras más grandes y diferentes sitios de tumor para investigar las posibles fuentes de la heterogeneidad.
análisis se realizaron para evaluar la influencia de los estudios individuales en el análisis de sensibilidad
Sensibilidad RUP combinados por omisión de cada estudio a su vez. Para los tres polimorfismos en los cuatro modelos genéticos, la importancia de las RUP combinados no se alteró significativamente por la exclusión de cualquier estudio individual (datos no mostrados). Este resultado indica que los resultados fueron estadísticamente robusto. Figura S1 muestra el análisis de sensibilidad de XRCC1 Arg194Trp obtenido bajo el modelo de alelos mediante la supresión de un estudio a la vez.
Publicación Bias
gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger fueron utilizados para estimar el sesgo de publicación en la literatura. Para los tres polimorfismos, las formas de los gráficos en embudo de la Begg en los cuatro modelos genéticos no mostraron asimetría obvia. Figura S2 muestra la forma del gráfico en embudo del Begg para XRCC1 Arg399Gln bajo el modelo dominante. prueba de Egger también no reveló evidencia significativa del sesgo de publicación para los tres polimorfismos en los cuatro modelos genéticos (datos no mostrados); La única excepción fue para XRCC1 Arg280His bajo el modelo de heterocigotos (t = -2.56, p = 0,037). Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas entre el O corregido y sin corregir análisis de O en el revestimiento y relleno, que se apoyó la solidez de nuestros resultados.
Discusión
En la comparación global, la meta- el análisis detectó ninguna asociación significativa entre la XRCC1 Arg194Trp, Arg399Gln, y los polimorfismos y el riesgo Arg280His HNC en los cuatro modelos genéticos. Además, en el análisis de subgrupos basados en el origen étnico, la localización del cáncer, y si ajustado o no ajustado para fumar y el alcohol, no se encontró una asociación significativa entre la XRCC1 Arg399Gln, y los polimorfismos y el riesgo Arg280His HNC debajo de los cuatro modelos genéticos. Sin embargo, en los análisis estratificados basados en la localización del cáncer, se encontró asociación significativa entre el polimorfismo XRCC1 Arg194Trp y el cáncer oral en virtud del alélica, heterocigoto, y los modelos dominantes. Cuando se analizaron los estudios ajustaron para fumar y el alcohol, se encontró asociación significativa entre el polimorfismo XRCC1 y el riesgo Arg194Trp HNC bajo los modelos de homocigotos y heterocigotos. Nuestros resultados indican que, mientras que los polimorfismos XRCC1 Arg399Gln y Arg280His no pueden aumentar o disminuir el riesgo de HNC, cuando se tomaron el tabaquismo y consumo de alcohol en cuenta, el polimorfismo XRCC1 Arg194Trp se asoció con un mayor riesgo de HNC y también pueden modular la susceptibilidad genética al cáncer oral.
el polimorfismo XRCC1Arg194Trp está situado en la región de la proteína que separa el ADN de la polimerasa-b y poli (ADP-ribosa) polimerasa dominios de interacción. Tae et al. informado de una asociación altamente significativa en el modelo genético dominante de XRCC1 Arg194Trp con un mayor riesgo de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello en pacientes coreanos y controles normales [9]. Sin embargo, la mayoría de los otros estudios no han encontrado ninguna asociación de XRCC1 Arg194Trp con el riesgo HNC [11], [24], [25], [34], [35], [40], [46], [48]. En el presente estudio, un hallazgo intrigante era que el polimorfismo Arg194Trp era un factor de riesgo en los asiáticos y un factor protector en los caucásicos en los cuatro modelos genéticos; Sin embargo, estas asociaciones no fueron estadísticamente significativas. Este hallazgo puede haber sucedido por casualidad, o puede ser el resultado de diferentes frecuencias génicas en las diferentes poblaciones; el MAF de XRCC1 Arg194Trp es de 0,26 para los asiáticos, pero sólo 0,09 para los caucásicos. Varios estudios han informado de la asociación entre el polimorfismo XRCC1 Arg194Trp y el riesgo de cáncer oral [10], [39], [41], [43], [44], [51]. Se ha informado de que el polimorfismo XRCC1 Arg194Trp puede provocar disminución de la eficiencia de reparación del daño en el ADN, y el déficit de la reparación puede llegar a aumentar la susceptibilidad de un individuo al cáncer oral [53], [54]. En nuestro metanálisis de subgrupos, también se detectó la asociación de XRCC1 Arg194Trp con el riesgo de cáncer oral. Se encontró que bajo el modelo de alelos. los portadores del alelo Trp tenían un mayor riesgo de cáncer oral que los portadores del alelo Arg. También se encontró que los individuos con el genotipo Arg /Trp tenían un mayor riesgo de desarrollar cáncer oral bajo el modelo de heterocigotos; Sin embargo, esta asociación no se detectó en el marco del modelo de homocigotos. Especulamos que la razón principal para este hallazgo puede ser la baja incidencia del genotipo Trp /Trp en las poblaciones de estudio; De hecho, en varios estudios, se informó de que el número de Trp /Trp genotipo a ser cero. La baja incidencia del genotipo Trp /Trp conducirá a la mala potencia estadística. Bajo el modelo dominante, cuando se analizaron en conjunto los genotipos Trp /Trp y Arg /Trp, la asociación del genotipo Arg /Trp con el cáncer oral seguía siendo estadísticamente significativa. Este hallazgo está de acuerdo con nuestra especulación de que los modelos de heterocigotos y homocigotos dieron resultados diferentes a causa de la baja incidencia del genotipo Trp /Trp en la población de estudio. Sin embargo, esta hipótesis tiene que ser probado con muestras de mayor tamaño en los estudios futuros
.
El polimorfismo XRCC1 Arg399Gln se encuentra en la zona de dominio de dedos de zinc (sitio de unión de la PARP) de la proteína que detecta roturas de la cadena de ADN [55] . Los portadores de esta variante mostraron tener un mayor nivel de aductos de ADN [56] y el daño del ADN relacionadas con el tabaco [46], [57] - [59]. XRCC1 Arg399Gln ha informado que se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer gástrico [60], de pulmón [61], y colorrectal [20] cánceres. Ramachandran et al. encontró que el polimorfismo XRCC1 Arg399Gln se asoció con un mayor riesgo de cáncer oral en una población de la India [10], mientras que Kostrzewska-Poczekaj et al. encontró que XRCC1 Arg399Gln era un factor protector para el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello en los adultos jóvenes [52]. La mayoría de los otros estudios no han encontrado ninguna asociación significativa de XRCC1 Arg399Gln con el riesgo HNC [9], [25], [34],. En el presente estudio, también se encontró asociación entre XRCC1 y el riesgo Arg399Gln HNC en los cuatro modelos genéticos.
El polimorfismo XRCC1 Arg280His se encuentra en el pcna región [62] vinculante en el apurinic /apyrimidinic endonucleasa (APE) de dominio -vinculante de la proteína [54], [63]. El polimorfismo Arg280His podría potencialmente alterar la estructura de XRCC1 y afectar a su capacidad de interactuar con APE [54], [64]. En un estudio funcional, la proteína XRCC1 Su realización 280 no para rescatar a la deficiencia de reparación de roturas de cadena simple de células mutantes cuando las proteínas variantes XRCC1 humana se introdujeron en XRCC1 células de ovario de hámster chino mutante [65]. Aunque los estudios funcionales revelaron un posible mecanismo para la asociación del polimorfismo XRCC1 Arg280His con el riesgo de cáncer, nuestro meta-análisis no detectó una asociación significativa entre XRCC1 y el riesgo Arg280His HNC. Este resultado puede ser nulo, debido al número limitado de estudios que se incluyeron en los análisis. Claramente, se necesitan muestras de mayor tamaño para clarificar la asociación del polimorfismo XRCC1 Arg280His con el riesgo HNC.
A pesar de que se realizó un análisis exhaustivo, nuestro estudio tiene una serie de limitaciones. En primer lugar, se encontró que sólo un número limitado de estudios elegibles y por lo que el tamaño de la muestra era relativamente pequeña. Por lo tanto, sobre todo en los análisis estratificados, la asociación detectada en nuestro estudio puede haber ocurrido por casualidad. En segundo lugar, debido a que casi todos los estudios que se han seleccionado para el metanálisis fueron estudios de casos y controles, los pacientes eran sobrevivientes de cáncer y pacientes que no sobrevivieron no fueron incluidos. Como resultado, el sesgo de selección /supervivencia no podía ser evitado.
En conclusión, el meta-análisis encontró ninguna relación entre la XRCC1 polimorfismos y Arg399Gln Arg280His y el riesgo de HNC. Sin embargo, en los análisis de subgrupos de los estudios ajustados por el tabaquismo y el alcohol, el polimorfismo XRCC1 Arg194Trp se asoció con un mayor riesgo de HNC y, en los análisis estratificados basados en la localización del cáncer, XRCC1 Arg194Trp se asoció con un mayor riesgo de cáncer oral. Se necesitan más estudios con muestras más amplias para evaluar aún más la asociación entre polimorfismos XRCC1 y el riesgo HNC.
Información de Apoyo
figura S1. El análisis de sensibilidad de
XRCC1 Arg194Trp utilizando el modelo de alelos
doi:. 10.1371 /journal.pone.0086798.s001 gratis (DOC)
figura S2. gráfico de embudo
de Begg prueba de sesgo de publicación para XRCC1 Arg399Gln utilizando el modelo dominante
doi:. 10.1371 /journal.pone.0086798.s002 gratis (DOC): perfil del Suplemento S1.
PRISMA Lista de verificación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0086798.s003 gratis (DOC): perfil del Suplemento S2.
PRISMA Diagrama de flujo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0086798.s004 gratis (DOC)