Extracto
Antecedentes
El docetaxel, un fármaco lipófilo, está indicado para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. La mayoría de los hombres con tal enfermedad habrían tenido la terapia de privación de andrógenos, lo que disminuye muscular y aumenta la grasa corporal. La obesidad y la composición corporal cambios pueden influir en los resultados del tratamiento con docetaxel.
Métodos
Se realizó una revisión retrospectiva de 333 pacientes con cáncer de próstata metastásico tratados con docetaxel en un centro integral de cáncer entre el 7 de octubre 2004 y el 31 de diciembre de 2012. parámetros de composición corporal se midieron en función de las áreas de los tejidos musculares y adiposos en los compartimentos viscerales y subcutáneos en las imágenes de TC en L3-4 niveles. Se analizaron los cálculos de dosis, la toxicidad y los perfiles de reacciones adversas, y la supervivencia global.
Resultados
Los pacientes obesos eran más jóvenes en el diagnóstico de cáncer de próstata y tenía una duración más corta desde el diagnóstico hasta el tratamiento con docetaxel. El análisis de la composición corporal se encontró que una alta proporción de área de grasa visceral de grasa a subcutánea (VSR) se asocia con un mal pronóstico, pero una alta relación visceral área de grasa a los músculos (VMR) y el índice de masa corporal se asociaron con una mayor duración de a partir de docetaxel a la muerte, lo que permite tales hombres para ponerse al día con los pacientes con índice de masa corporal normal en la supervivencia global desde el diagnóstico del cáncer hasta la muerte. Regresión de Cox de riesgos proporcionales mostró que la edad 65 años, alta VSR, la fosfatasa alcalina sérica anormal, y & gt; 10% de reducción de la dosis inicial fueron predictores significativos de tiempo más corto entre docetaxel partida y la muerte, y que la alta VMR, la obesidad y regímenes semanales fueron predictores significativos de supervivencia más larga después de docetaxel.
Conclusión
los pacientes obesos y con sobrepeso pueden beneficiarse más de los regímenes de docetaxel semanal utilizando la dosis de referencia de 35 mg /m
2 sin reducción de la dosis empírica .
Visto: Wu W, Liu X, Chaftari P, Cruz Carreras MT, González C, vietnamitas-Upchurch J, et al. (2015) Asociación de la composición corporal con el resultado de la quimioterapia docetaxel en cáncer de próstata metastásico: una revisión retrospectiva. PLoS ONE 10 (3): e0122047. doi: 10.1371 /journal.pone.0122047
Editor Académico: Raul M. Luque, Universidad de Córdoba, ESPAÑA
Recibido: 11 Septiembre, 2014; Aceptado: 6 Febrero 2015; Publicado: 30 Marzo 2015
Copyright: © 2015 Wu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
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financiación:.. los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de próstata es el cáncer más comúnmente diagnosticado en hombres en los Estados Unidos y la segunda más común en todo el mundo. En los hombres con cáncer metastásico o recurrente de próstata, la terapia de privación de andrógenos (ADT) es la terapia de primera línea para reducir la morbilidad y mejorar la supervivencia [1]. La composición de masa corporal cambios de estado de hipogonadismo. ADT dado durante 12 meses disminuye significativamente masa muscular y ósea y aumenta la masa de grasa, lo que resulta en un aumento de peso neto [2, 3]. Un estudio longitudinal ha demostrado que los pacientes con cáncer de próstata en ADT ganan alrededor de 2,2 kg de peso durante el primer año de tratamiento y luego se mantienen estables en ese peso no superior a ésta [4]. Además, el envejecimiento y la disminución de la actividad física también contribuir a los cambios en la composición corporal.
El tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración después de ADT sigue siendo un reto clínico importante, ya que los pacientes a menudo tienen dolor y la progresiva disminución de las el estado funcional. En la actualidad, el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración avanzado o sintomática a menudo se trata con docetaxel [5, 6]. La dosis de docetaxel aprobado por la FDA de Estados Unidos para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración es de 75 mg /m
2 administrado por vía intravenosa durante 1 hora cada 21 días en el día 1 durante 10 ciclos [7]. Como alternativa, el docetaxel puede administrarse a 50 mg /m
2 cada 2 semanas [8]. dosificación docetaxel semanal se da a 35 mg /m
2, [9] 36 mg /m
2, [10] o 40 mg /m
2 [11] por vía intravenosa semanal durante 6 semanas seguido de una 2 semanas de periodo de recuperación. La comparación de la farmacocinética de docetaxel en los regímenes semanales y triweekly mostró que son similares [12].
Las dosis de quimioterapia se basan por lo general en el área de superficie corporal (BSA), que considera el peso y la altura. Sin embargo, la dosificación basado en BSA no es muy útil en la reducción de la variabilidad entre pacientes en la eliminación del fármaco [13]. Diversos procesos de liberación de fármacos, por ejemplo, descomposición metabólica o excreción, cuenta la variabilidad entre pacientes en la farmacocinética en gran medida [14]. La composición corporal (tejido adiposo y la masa muscular) [15] es otro factor que influye en la farmacocinética y puede predecir reacciones tóxicas a ciertos regímenes de quimioterapia [16, 17]. El aclaramiento de docetaxel absoluta no se cambia de manera significativa por la obesidad según la clasificación del índice de masa corporal (IMC), y las estrategias empíricas para ajuste de dosis en pacientes obesos no están garantizados [15]. Sin embargo, la influencia de los parámetros de composición corporal detallada sobre la farmacocinética de docetaxel no se ha investigado a fondo. En un estudio retrospectivo de pacientes con cáncer de mama, la obesidad se asoció con una reducción de la intensidad de la dosis de docetaxel [18]; Sin embargo, la asociación de la composición corporal con reducción de la intensidad de la dosis de docetaxel en pacientes con cáncer de próstata no ha sido explorado. A pesar de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) ha recomendado que las dosis de quimioterapia para pacientes obesos no deben ser reducidos debido al riesgo de comprometer la eficacia del tratamiento y la falta de evidencia de aumento de la toxicidad [19], los estudios que contribuyeron a estas recomendaciones hicieron no implica docetaxel.
la hipótesis de que la composición corporal de los pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración puede influir en los resultados clínicos y la toxicidad del tratamiento con docetaxel. Por lo tanto, se realizó una revisión retrospectiva de cáncer de próstata metastásico tratados con la terapia con docetaxel como agente único en pacientes con TC de abdomen disponibles para el análisis de la composición corporal. Se examinó la asociación de parámetros de composición corporal con las diferencias en los resultados clínicos y la toxicidad en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.
Materiales y Métodos
Población de estudio
Este estudio retrospectivo fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Junta de Revisión Institucional de Texas MD Anderson Cancer Center, de conformidad con la garantía presentada ante, y aprobado por el Departamento de Salud y Servicios Humanos. No se requirió consentimiento informado para esta revisión retrospectiva, y todos los registros del paciente /información fuera de identificación y se identificó de-antes del análisis. Utilizando el Registro de Tumores, los registros de diagnóstico por imagen, y los registros de dispensación farmacéutica de MD Anderson Cancer Center, se identificaron 378 pacientes con cáncer de próstata consecutivos que fueron tratados con docetaxel y que tenían una tomografía computarizada del abdomen y la pelvis dentro de los 30 días siguientes al inicio de docetaxel (. la fecha de publicación de Tannock et al [5]) entre el 7 de octubre de 2004 y el 31 de diciembre de 2012. los criterios de exclusión fueron aplicados a estos pacientes: i) tratamiento concomitante con otros agentes quimioterapéuticos citotóxicos (por ejemplo, estramustina) o terapia dirigida (por ejemplo, imatinib, o sunitinib), ii) la falta de confirmación de la enfermedad metastásica, iii) los registros médicos incompletos, iv) tipos histológicos de cáncer de próstata que no sean adenocarcinoma (por ejemplo, pequeñas de cáncer de célula), y v) la imagen digital incompatible formatos de tomografías computarizadas. La cohorte del estudio final consistió en 333 pacientes.
recopilación de datos clínicos
personal capacitado de investigación revisaron los registros para recopilar información sobre las características demográficas y los factores de riesgo conocidos o sospechados para el pronóstico del cáncer de próstata (es decir, la edad, Gleason grado, la raza negro). Porque la raza negro es un factor pronóstico adverso para el cáncer de próstata [20], la carrera de esta cohorte de pacientes se clasificó como negro vs no negro. El diagnóstico patológico y el grado de Gleason (la suma de las puntuaciones) del tumor primario se registraron. Debido a que todos los pacientes en esta cohorte tenían enfermedad metastásica en el momento del inicio de la quimioterapia docetaxel, el estadio TNM del cáncer de próstata no es relevante para este estudio. Se revisaron los datos clínicos de cada paciente para evaluar el índice de Charlson-edad no ajustado (CCI) [21].
Quimioterapia
Todos los pacientes recibieron un solo agente de quimioterapia citotóxica con docetaxel. La quimioterapia se administra por vía intravenosa cada 3 semanas, tal como fue aprobado por la FDA, o semanalmente con algunas variaciones en la programación de la semana (s) descanso. Las dosis de docetaxel se calculan en función de la BSA [22] y podrían modificarse o reducirse a discreción del oncólogo tratante. Las dosis basadas en BSA iniciales se compararon con las dosis de referencia de 35 mg /m
2 para los regímenes semanales [9] y 75 mg /m
2 para los regímenes no semanales [7]. En casos de toxicidad excesiva, adaptaciones de tratamiento consistieron en reducciones de la dosis o la interrupción de la quimioterapia o la suspensión.
evaluación de la toxicidad
Se evaluó la tolerancia a la quimioterapia antes de cada ciclo mediante examen clínico y un recuento sanguíneo completo. Hemos comprobado (por revisión de las historias clínicas y los resultados de laboratorio) la presencia de neutropenia significativa (definida como recuento absoluto de neutrófilos & lt; 1000 /mm
3), las quejas de diarrea, náuseas y vómitos, neuropatía periférica, mucositis, reacción alérgica /anafilaxia, y la mano y el síndrome de pie. Un efecto secundario o reacción adversa se consideró presente si se menciona o se discute en los registros médicos de forma explícita; de lo contrario, se consideró ausente o no es importante. Debido al riesgo de sesgo en la evaluación de las toxicidades no hematológicas una evaluación retrospectiva, el análisis de estas toxicidades se consideró exploratoria.
evaluación de la intensidad de la dosis
Se revisaron todos los eventos relacionados con la administración de docetaxel, es decir, reducciones de la dosis, la quimioterapia con retraso, cambios de régimen de dosificación, o la interrupción de la quimioterapia. Cuando hubo una reducción en la intensidad de la dosis, la nueva dosis relativa se calculó por la nueva intensidad de la dosis (mg /m
2 /semana) dividida por la intensidad de la dosis inicial (mg /m
2 /semana) de docetaxel .
seguimiento
el objetivo primario fue la supervivencia global calculada a partir del inicio del tratamiento con docetaxel. Se obtuvo información de supervivencia a través del Registro de Tumores del MD Anderson Cancer Center. Los métodos de seguimiento para el Registro de Tumores incluyen cartas y llamadas telefónicas, equipo coincide con la oficina de negocios para las citas cuidados, las búsquedas de bases de datos públicas (el índice de la Seguridad Social de la muerte, de la Oficina de Estadísticas Vitales de Texas y estados vecinos), y el MD Anderson notificaciones personal de la clínica. Si un paciente no era conocido por ser muerto, el tiempo de supervivencia fue censurado en el último seguimiento. La duración de supervivencia global fue definida como la duración entre el inicio del tratamiento con docetaxel y la muerte o el último contacto.
La composición corporal análisis
IMC (kg /m
2) se calculó utilizando el grabado la altura y el peso del cuerpo más cercano a la fecha de la tomografía computarizada y clasificados según el estándar de la Organización Mundial de la Salud: IMC de 18,5-24,9, 25-29,9, y ≥ 30 kg /m
2 se define como el peso corporal normal, sobrepeso , y la obesidad, respectivamente. Para investigar la relación entre la composición corporal de los pacientes con cáncer metastásico de próstata y la quimioterapia con docetaxel, la tomografía computarizada del abdomen y la pelvis plazo de 1 mes desde el inicio de docetaxel fueron analizados. NIH ImageJ (versión 1.47, http://imagej.nih.gov/ij/) se utilizó para analizar imágenes de cortes transversales en los niveles L3-4 como se describe por Richards et al. [23] Dos imágenes diferentes se sometieron a contornear la grasa y se midieron por un revisor; dos imágenes adicionales diferentes se midieron por un revisor diferente; los resultados de las cuatro imágenes fueron entonces promediados. grasa total, grasa subcutánea, grasa visceral y músculo esquelético áreas de sección transversal (cm
2) se midieron. Cada parámetro se normalizó por el cuadrado de la altura del cuerpo como en el IMC y designado como itat, ISAT, Ivat, y iSKM, respectivamente, cada uno con la unidad cm
2 /m
2. La relación visceral de grasa a los músculos (VMR) se obtuvo dividiendo el área de grasa visceral por área del músculo esquelético; la proporción de grasa visceral de grasa a subcutánea (VSR) se obtuvo dividiendo el área de grasa visceral por el área de grasa subcutánea. Los pacientes fueron considerados sarcopénica si tenían un iSKM lumbar de ≤53 cm
2 /m
2 para los hombres con IMC ≥ 25 kg /m
2 y de ≤43 cm
2 /m
2 para los hombres con IMC & lt; 25 kg /m
2 como se describe anteriormente [24]. El volumen de los músculos esqueléticos (SKM) y tejido adiposo total (TAT) (en litros) se calcula utilizando la siguiente fórmula: SKM = 0,068 × tejido adiposo área de sección transversal total en cm
2 + a nivel L3-4 2.142 ; y TAT = 0,166 × músculo esquelético área de sección transversal en cm
2 + a nivel L3-4 4.142, respectivamente [25]. Se estimaron los volúmenes de tejido adiposo subcutáneo (SAT) y el tejido adiposo visceral (IVA), basado en el VSR. Se calcularon las dosis de docetaxel estimada por litro de SKM, TAT, SAT, y el IVA.
Análisis estadístico
Las características basales de los pacientes, los factores de riesgo clínico y el pronóstico del cáncer de próstata se compararon entre los grupos de mediante la prueba de chi-cuadrado, prueba exacta de Fisher, la prueba t de Student o u de Mann-Whitney rango suma de prueba en su caso. Para las comparaciones entre múltiples grupos, paramétrica o análisis unidireccional no paramétrico de la varianza (ANOVA) fue utilizado con las comparaciones entre grupos post-hoc por la prueba de Tukey en su caso. Para las correlaciones entre los parámetros, se realizaron pruebas de correlación de Pearson, informar de los coeficientes de correlación (r). El análisis univariante de supervivencia global se ha realizado mediante el método de Kaplan-Meier con la prueba de log-rank. Los análisis de regresión multivariante de los datos de supervivencia se basan en riesgos proporcionales de Cox modelado. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el programa SPSS versión 21.0 (IBM Corporation, Armonk, Nueva York), Sigmaplot (Systat Software, Inc, San Jose, CA) o el paquete estadístico R (R versión 2.13.0, R La Fundación para la estadística Computing, Viena, Austria).
Resultados
demográficos del paciente y las características clínicas
La cohorte consistió en 333 pacientes con cáncer de próstata metastásico tratados con docetaxel como agente único. Noventa y ocho (29%) pacientes recibieron dosis bajas de regímenes semanales, y 235 (71%) pacientes recibieron regímenes sin semanales. La mayoría (78%) de los pacientes eran obesos (
n
= 118) o con sobrepeso (
n
= 141), y 74 (22%) tenían un IMC normal. No hubo pacientes en la categoría de personas desnutridas. Sobre la base de los criterios de Martin et al. [24], sólo tres pacientes eran sarcopénica.
La Tabla 1 resume las características principales para todos los pacientes y por categoría de IMC y el tipo de régimen de quimioterapia (semana versus no-semanal). No hubo diferencias estadísticamente significativas excepto para la fosfatasa alcalina en suero, que fue menor en los pacientes tratados con regímenes semanales que otros regímenes (
P
= 0,009).
En el diagnóstico de cáncer, obesidad los pacientes tratados con regímenes semanales eran significativamente más jóvenes que los pacientes con IMC normal en regímenes semanales (
P
= 0,01) y los pacientes obesos en los regímenes sin semanales eran significativamente más jóvenes que los pacientes con IMC normal (en regímenes semanales:
P = 0,001
; en otros regímenes:
P = 0,015
) (figura 1A).. En la iniciación docetaxel, los pacientes obesos con regímenes semanales eran significativamente más jóvenes que los pacientes con IMC normal (en regímenes semanales:
P Hotel & lt; 0,001) y con IMC normal (
P
= 0,003) y el sobrepeso pacientes en regímenes no semanales (
P
= 0,002) (Fig. 1B). Tiempo desde el diagnóstico de cáncer de próstata a la iniciación del tratamiento con docetaxel fue significativamente menor en los pacientes obesos en los regímenes semanales de obesos (
P
= 0,002), los pacientes con sobrepeso (
P
= 0,003) en la no regímenes semanales, y los pacientes IMC normal en regímenes semanales (
P
= 0,042) (Fig. 1C). La duración del seguimiento después de comenzar docetaxel fue significativamente mayor en los pacientes obesos y con sobrepeso en los regímenes semanales que todos los demás grupos (
P Hotel & lt; 0,05 para todas las comparaciones entre grupos con los otros grupos; Fig. 1D) . Este aumento de la duración del seguimiento podría ser debido a la mejora de la supervivencia, y fue examinado más a fondo la posible asociación de regímenes semanales con una supervivencia más larga. Dado que docetaxel es lipofílico, se esperaba que la composición del cuerpo en relación con la masa grasa para influir en el volumen de las concentraciones de distribución y de plasma docetaxel. Por lo tanto, también se investigó las asociaciones de los parámetros de composición corporal con resultados clínicos
Los diagramas de caja se muestran para los siguientes parámetros: a.) La edad al momento del diagnóstico de cáncer de próstata, B) la edad de inicio del tratamiento con docetaxel, C) el número de años después del diagnóstico de cáncer de próstata cuando se inició el tratamiento con docetaxel, y D) el número de meses de seguimiento a partir del inicio del tratamiento con docetaxel. La línea de color negro dentro de cada caja representa la mediana, y los valores extremos están representados por círculos más allá de los bigotes. Los grupos de pacientes son como se etiquetan por debajo de los ejes horizontales. Los grupos que recibieron regímenes de docetaxel semanal se muestran en blanco, y los recibidos de otros regímenes se muestran en rojo. Las líneas azules con
Los valores P
marcadas junto a cada indican (P
Restaurant & lt; 0,05) comparaciones significativas entre los grupos. Los
P valores
se basaron en no paramétrico ANOVA de una vía (Kruskal-Wallis) con post-hoc comparaciones intergrupales mediante el test de Tukey.
parámetros de composición corporal
La correlación fue positiva entre el IMC y el tejido adiposo (itat, Ivat, y ISAT) y el músculo esquelético (iSKM), débil para la VMR, y prácticamente inexistente entre el IMC y VSR (Fig. 2A). La matriz de correlación se resumen los coeficientes de correlación entre estos índices (Fig. 2B). Por lo tanto, VSR VMR y añadir información sobre la composición corporal que no pueden, o sólo escasamente ser predicho por el IMC.
Se muestra
A) Una matriz de gráficos de dispersión para los parámetros de composición corporal. La distribución de frecuencias de cada parámetro de la composición corporal se presenta como marcado en la diagonal de la matriz. B) Se muestra una matriz de correlación de los parámetros de composición corporal. Los tamaños de los puntos indican la magnitud de la correlación, y los puntos están codificados por colores para el coeficiente de correlación de acuerdo con la escala de la derecha. Los coeficientes de correlación se presentan en los cuadros correspondientes reflejadas través de la diagonal. C) Una matriz de gráficos de dispersión para las dosis calculadas en base a parámetros de composición corporal se muestra. La distribución de frecuencias de cada parámetro se presenta como marcado en la diagonal de la matriz. D) Una matriz de correlación de las dosis se muestra en una manera similar a la de B. E) La función de densidad de probabilidad, que se estima por estimación de la densidad del núcleo, de la proporción de la dosis de docetaxel inicial con respecto a la dosis de referencia para los regímenes semanales ( rojo línea continua) y de los otros regímenes (línea discontinua verde). La línea vertical de puntos azul representa una reducción del 10% de la dosis inicial de docetaxel con respecto a la dosis de referencia respectiva para los grupos como etiquetado. F) A paralelo coordina trama se dibuja para demostrar las relaciones entre covariables como el tipo de régimen de docetaxel, la dosis de docetaxel en miligramos, y las dosis de docetaxel estimado a partir de los parámetros de composición corporal. Los pacientes con una reducción empírica de la dosis inicial de docetaxel en base a mg /m
2 BSA por ≥10% están representados por líneas verdes, y los de otro modo están representados por líneas marrones.
Docetaxel Dosificación y parámetros de composición corporal
las dosis de docetaxel se basan generalmente en la dosis recomendada por m
2 de BSA. Las distribuciones de frecuencia de dosis reales, en el mg /m
2 de BSA y mg /l de músculo fueron bimodal (Fig. 2C), ya que la mayoría de los pacientes recibieron la dosis aprobada por la FDA de 75 mg /m
2 administra cada 3 semanas, y un segundo grupo de pacientes recibió los regímenes semanales con un pico cerca de 35 mg /m
2. Sin embargo, 115 pacientes (34,5%) comenzaron docetaxel con dosis empíricos que eran y lt; 90% de las dosis de referencia de 35 mg /m
2 y 75 mg /m
2 para los regímenes semanales y regímenes no semanales , respectivamente (es decir, reducción de la dosis empírica por & gt; 10%). La distribución de frecuencia de la dosis de docetaxel por volúmenes de todo el cuerpo calculados (litro) de músculo esquelético (SKM) y el tejido adiposo total (TAT) se muestra en la Fig. 2C. La matriz de correlación se resumen los coeficientes de correlación entre estos cálculos de dosis (Fig. 2D). Se observaron correlaciones negativas de mg /L de TAT, SAT o IVA con BSA.
parámetros de composición corporal de los pacientes en diferentes categorías régimen de docetaxel se resumen en la Tabla S1. No hubo diferencias significativas entre el grupo régimen semanal y el grupo de régimen no semanal. Comparando mg /m
2 de dosis de docetaxel por BSA recibida por los pacientes frente a la dosis estándar para los regímenes respectivos (es decir, 35 mg /m
2 para el régimen semanal y 75 mg /m
2 de regímenes no por semana), la reducción relativa media de la dosis fue significativamente (
P
& lt; 0,001) mayor en el grupo régimen semanal (0,121) que el grupo régimen no semanal (0.054). Las funciones de densidad de probabilidad, que se estima por estimación de la densidad del núcleo, para los dos grupos se muestran en la Fig. 2E; el grupo con regímenes semanales era claramente bimodal, con la reducción de la dosis relativa de 0,1 que separa los dos modos (picos).
Un paralelo coordenadas parcela de regímenes semanales (sí vs no), BSA, mg de docetaxel por cantidad dosis, mg /m
2 de BSA, mg /l de SKM, mg /l de TAT, mg /l de SAT, y mg /l de IVA se muestra en la Fig. 2F, es obvio que los pacientes que recibieron regímenes semanales tuvieron una proporción significativamente mayor (χ
2 test,
P Hotel & lt; 0,001) de los pacientes con & gt; reducción de la dosis del 10% (55/98 ) que los que recibieron regímenes sin semanales (61/235).
parámetros de composición corporal y la supervivencia
en el análisis de Kaplan-Meier, se evaluaron las diferencias en la supervivencia global desde el diagnóstico hasta la muerte para el IMC categorías; No se observaron diferencias estadísticamente significativas. El tiempo medio desde el diagnóstico de cáncer de próstata a la iniciación de docetaxel fue 52.77 meses (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 41,53 a 64,01), y no hubo diferencias significativas entre las categorías de IMC utilizando la prueba de log-rank
el tiempo transcurrido desde el inicio de docetaxel a la muerte para todos los pacientes se analizó mediante el método de Kaplan-Meier, y el tiempo medio fue de 21,1 meses (IC del 95%: 17,80-24,40). los pacientes tenían un IMC normal un tiempo más corto desde el inicio del tratamiento con docetaxel a la muerte [mediana: 14,7 meses; 95% intervalo de confianza (IC del 95%): 10,32-19,08] que el sobrepeso (mediana: 22,27 meses; IC del 95%: 15,61-28,93) y los pacientes obesos (mediana: 25,87 meses; IC del 95%: 21,52-30,12) (log rank prueba;
P Hotel & lt; 0,001;. la Fig. 3A)
a) las funciones de supervivencia univariante de Kaplan-Meier para la supervivencia global a partir de la iniciación del tratamiento con docetaxel para el caso de fallecimiento se muestran para pacientes en diferentes categorías de IMC como etiquetados. Cada + representa un punto de datos censurados. B) las funciones de supervivencia univariante de Kaplan-Meier para la supervivencia global se muestran para todos los pacientes de la cohorte de estudio agrupados por VSR (parte superior izquierda). Estratificado por categorías de IMC (& lt; 25, 25-30, y & gt; 30 kg /m
2 para la parte inferior izquierda, superior derecha, e inferior subpaneles derecho, respectivamente), las funciones de supervivencia de los pacientes en cada categoría de IMC son se muestra para los diferentes grupos VSR como etiquetado. Cada + representa un punto de datos censurados.
Usando el valor de la mediana de corte para otros parámetros de composición corporal, también se observaron diferencias significativas en la supervivencia de iSKM, itat, Ivat, y ISAT pero no para VMR (Tabla S2) como era de esperar, ya que el IMC se correlacionó con iSKM, itat, Ivat, y ISAT pero muy mal con VMR. Los pacientes con VSR alta (por encima de la mediana) tenían una diferencia casi significativa (
P
= 0,066) de menor tiempo de supervivencia en comparación con el grupo de VSR baja. Cuando se estratificó por categorías de IMC, alta VSR se asoció con una menor supervivencia (mediana: 9,9 meses; IC del 95%: 6,2 a 13,7) en comparación con el grupo de bajo VSR (mediana: 21,3 meses; IC del 95%: 18,1-24,5) en condiciones normales pacientes de IMC (
P
= 0,009), pero no en exceso de peso (
P = 0,606
) u obesidad (
P = 0,405)
pacientes (Fig. 3B). No se encontraron diferencias significativas entre alta y baja VMR estratificado por categorías de IMC
Dosificación y los regímenes de docetaxel y Supervivencia
Los pacientes que fueron tratados con regímenes semanales tuvieron una mayor supervivencia (mediana:. 26,6 meses; IC del 95%: 17,9 a 35,3) que el grupo régimen que no contenía semanal (mediana: 17,8 meses; IC del 95%: 14,8-20,9;
P = 0,002
; la figura 4A,).. La estratificación por categorías de IMC reveló que esta asociación estuvo presente en el exceso de peso (
P = 0,051
) y los pacientes obesos (
P = 0,011
), pero no en pacientes normales (IMC
P
= 0,842; figura 4A)
a) las funciones de supervivencia univariante de Kaplan-Meier para la supervivencia global a partir de la iniciación del tratamiento con docetaxel para el caso de fallecimiento se muestran para todos los pacientes de la cohorte de estudio agrupados.. por régimen de docetaxel (parte superior izquierda subpanel). Estratificado por categorías de IMC (& lt; 25, 25-30, y & gt; 30 kg /m
2 para la parte inferior izquierda, superior derecha, e inferior subpaneles derecho, respectivamente), las funciones de supervivencia de los pacientes en cada categoría de IMC son se muestra para los diferentes regímenes de docetaxel como etiquetado. Cada + representa un punto de datos censurados. B) se muestran las funciones de supervivencia de la supervivencia global, de una manera similar a la mostrada en A, como agrupados por reducción de la dosis de docetaxel inicial con respecto a la dosis de referencia
Los pacientes (n = 115.; 34,5%) que recibieron docetaxel con reducción de la dosis empírica por & gt; 10% de la dosis recomendada, tuvieron una supervivencia significativamente más corta (mediana: 18,2 meses; IC del 95%: 14,1-22,2) de los pacientes sin dicha reducción de la dosis (media: 22,4 meses ; IC del 95%: 17,9-26,8;
P = 0,001
; la figura 4B).. Una vez más, la estratificación por categorías de IMC reveló que esta asociación estuvo presente en el exceso de peso (
P = 0,033
) y los pacientes obesos (
P
= 0,001), pero no en los pacientes normales de IMC (
P = 0,915
;. la Fig. 4B)
Análisis multivariante de los factores asociados con la supervivencia de pacientes con cáncer de próstata metastásico tratadas con docetaxel
Un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox se construyó usando conocida factores que predicen la supervivencia del cáncer de próstata, es decir, la edad, la raza, la puntuación de Gleason, y la supervivencia durante más de 5 años desde el diagnóstico de cáncer de próstata. Otros factores incluyen fueron: fosfatasa alcalina en suero anormales, como un indicador de la carga de enfermedad significativa de las metástasis óseas; la edad no ajustado CCI, para controlar la comorbilidad; el tipo de régimen (semanal frente a no semanal); si la dosis inicial se redujo en & gt; 10% de una dosis de referencia, y cualquier reducción subsiguiente de la intensidad de la dosis. El índice de masa corporal, VMR, y VSR fueron los parámetros de composición corporal incluidas en el modelo. Encontramos la vejez (65 años), la fosfatasa alcalina sérica anormal, & gt; 10% de reducción de la dosis inicial, y de alta VSR ser predictores significativos de corto tiempo de supervivencia, mientras que la alta VMR, la obesidad, y el uso de regímenes semanales para ser significativo predictores de supervivencia más larga después de la iniciación de docetaxel (Tabla 2) guía empresas
Factores asociados con & gt;. Empírico adentrándonos Reducción del 10% de la dosis inicial de docetaxel y con la posterior reducción de la dosis de intensidad
Usando una logística modelo de regresión, los factores asociados con & gt; 10% de reducción de la dosis inicial de docetaxel fueron la presencia de una elevada comorbilidad (CCI-edad ≥6 sin ajustar;
P
= 0,01), el uso de regímenes semanales (
P
& lt; 0,001) y el sobrepeso en comparación con IMC normal (
P
= 0,02). (Tabla S3). Edad & gt; 65 años fue casi significativa (
P = 0,061
) predictor
factores potenciales para la posterior reducción de la intensidad de la dosis de docetaxel fueron investigadas por un modelo de regresión logística ampliada que también incluyó el estado. de la reducción de la dosis empírica por & gt; 10% y las reacciones adversas /toxicidad de docetaxel. Encontramos la diarrea para ser un predictor significativo (
P = 0,014
) (Tabla S3), mientras que la mucositis y síndrome mano-pie fueron predictores significativos a corto (
P = 0,077
y
P
= 0,075, respectivamente). La obesidad es un predictor negativo significativo (
P = 0,016
, en comparación con el índice de masa corporal normal). El exceso de peso fue un predictor negativo casi significativa (
P = 0,098
, en comparación con el índice de masa corporal normal).
Discusión
La obesidad es un problema en todo el mundo empeoramiento cuesta 2 billones de dólares de los EE.UU. anualmente [26]. Mientras se está acumulando evidencia sobre la asociación de la obesidad con la agresividad del cáncer de próstata y los pobres resultados clínicos [27], poco se sabe acerca de cualquier influencia de la composición corporal en los beneficios clínicos de tratamientos específicos para el cáncer de próstata. Nuestro estudio retrospectivo examinó la asociación entre el IMC y las características de la composición corporal en términos de masa muscular, el tejido adiposo y la obesidad visceral, con resultados clínicos (toxicidad y supervivencia) en una cohorte de pacientes con cáncer de próstata metastásico que recibieron tratamiento con docetaxel. Se encontró que los pacientes con sobrepeso y obesidad fueron diagnosticados a una edad más joven y desarrollaron enfermedad metastásica que fue tratado con docetaxel antes que los pacientes IMC normal, pero murieron más o menos al mismo tiempo después del diagnóstico ya que los pacientes normales de IMC. En los pacientes con sobrepeso y obesidad, el tratamiento con regímenes semanales se asoció con una supervivencia más larga desde el inicio del tratamiento hasta la muerte que los regímenes no semanales.
El beneficio mejora de la supervivencia de docetaxel, especialmente los regímenes semanales, en los pacientes con sobrepeso y obesidad puede explicarse en parte por una farmacocinética de docetaxel, que se similarin los regímenes semanales y triweekly [12]. Si bien este manuscrito fue objeto de examen, Cushen et al. informó en un cartel en el 2014 de la Sociedad Europea de Oncología Médica Reunión que el alto índice de masa corporal se asoció con una mejor supervivencia en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración de tomar docetaxel [28], y corroboró nuestro hallazgo.