Extracto
Cada vez hay más pruebas de que la metformina, un tratamiento que se utiliza comúnmente para la diabetes, podría tener el potencial para ser reutilizados como un económico y terapéutico del cáncer seguro. El objetivo de este estudio fue determinar si el estadio III-IV o pacientes con cáncer de endometrio recurrentes que están utilizando la metformina durante el tratamiento con quimioterapia han mejorado la supervivencia. Para probar esto se analizaron una cohorte retrospectiva de los sujetos en dos instituciones independientes que recibieron quimioterapia para el estadio III-IV o cáncer de endometrio recurrente entre 1992 y 2011. El diagnóstico de la diabetes, el uso de metformina, la demografía, los parámetros clínico-patológicas de cáncer de endometrio, y duración de la supervivencia se resumieron. El resultado primario fue la supervivencia global. La cohorte final incluyó 349 pacientes, 31 (8,9%) tenían diabetes y se utiliza metformina, 28 (8,0%) tenían diabetes, pero no hizo uso de la metformina, y 291 (83,4%) no tenían diabetes. Los resultados demuestran que la mediana de supervivencia global fue de 45,6 meses para los pacientes con diabetes que usaron metformina en comparación con 12,5 meses para los pacientes con diabetes que no usaron metformina y 28,5 meses para los pacientes sin diabetes (log-rank test comparando los tres grupos
P
= 0,006). En un modelo ajustado por factores de confusión, la diferencia en la supervivencia entre los tres grupos se mantuvo estadísticamente significativa (
P = 0,023
). La mejora en la supervivencia entre los usuarios de metformina no se explica por un mejor estado de salud de referencia o un uso más intensivo de quimioterapia. En general, los resultados de esta cohorte retrospectivo de pacientes con cáncer de endometrio en estadio III-IV o enfermedad recurrente tratados con quimioterapia indican que los pacientes con diabetes que fueron tratados simultáneamente con metformina sobrevivieron más tiempo que los pacientes con diabetes que no usaron metformina.
Visto: Ezewuiro O, Grushkó TA, Kocherginsky M, M Habis, Hurteau JA, Mills KA, et al. (2016) Asociación de metformina uso con los resultados en cáncer endometrial avanzado tratados con quimioterapia. PLoS ONE 11 (1): e0147145. doi: 10.1371 /journal.pone.0147145
Editor: Xing Xie, Escuela de Medicina de la Universidad de Zhejiang, China
Recibido: 1 de septiembre de 2015; Aceptado: December 29, 2015; Publicado: 20 de enero 2016
Derechos de Autor © 2016 Ezewuiro et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. Debido a junta de revisión institucional (IRB) reglamentos y la preocupación por la privacidad del paciente, que no pueden hacer los conjunto de datos mínimo a disposición del público. Los lectores pueden ponerse en contacto con el autor correspondiente para solicitar los datos y, si la Universidad de Chicago y la Universidad de Sistemas de Salud Comités /Ética NorthShore institucionales de acceso a datos apruebe, los datos serán puestos a disposición de los investigadores interesados
Financiación:. Esta investigación es apoyado por becas de la CA136393 P50 Instituto Nacional del cáncer del NCI (GF y ILR), NCI T32 CA009566 (OE), NCI K12 CA139160 (TAG), CTSA-ITM CS UL1 RR024999 (TAG), Institutos nacionales de Salud, Eunice Kennedy Shriver National Instituto de Salud infantil y Desarrollo humano (2K12HD000849-26) (ILR), Fondo para Bioestadística Core de la Universidad de Medicina de Chicago Centro Integral del cáncer (NCI CA014599), de la industria de entretenimiento de la Fundación Nacional de la Mujer de Investigación del cáncer Alliance Program (OSI), y American Board de Obstetricia y Ginecología (ILR). El proyecto redcap en la Universidad de Chicago se encuentra alojado y gestionado por el Centro de Informática de Investigación y financiado por la División de Ciencias Biológicas y por el Instituto de Medicina Traslacional, número de concesión CTSA UL1 TR000430 de los Institutos Nacionales de Salud. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
la metformina (N, N dimethybiguanide) es un medicamento antidiabético oral en la clase de las biguanidas. El compuesto fue desarrollado clínicamente como un tratamiento para la diabetes en los años 1950 por Jean Sterne, que la nombró Glucophage, lo que significa devorador de la glucosa [1]. La metformina fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento de la diabetes en 1995, y más tarde se recomienda como tratamiento de primera línea para la diabetes de tipo II por la American Diabetes Association [2]. Además, la metformina se utiliza comúnmente para tratar el síndrome de ovario poliquístico, un uso no aprobado por la FDA [3].
Un efecto protector contra el cáncer de metformina fue sugerida por primera vez en 2005 en un estudio de casos y controles por Evans et al., quien informó que los pacientes con diabetes de tipo II tratados con metformina tuvieron un riesgo reducido de cáncer [4]. Varios informes seguían con hallazgos similares [5-7]. En 2013, un meta-análisis de seis estudios de observación (24.410 pacientes) encontró que el uso de la metformina se asoció con un menor riesgo de muerte por cáncer (OR 0,65; IC del 95%: 0,53 a 0,80; p & lt; 0,0001) [8] . Se plantea la hipótesis de que los efectos anti-cáncer de metformina están mediados por efectos sistémicos a través de la disminución tanto de la insulina y la glucosa y por los efectos directos sobre las células de cáncer mediante la activación de vías de señalización críticas, incluyendo quinasa activada por AMP (AMPK) [9].
Como revisado recientemente [10,11], varios
in vitro Opiniones y estudios de observación han evaluado los beneficios potenciales de la metformina en la prevención o el tratamiento de los cánceres ginecológicos. Sin embargo, la razón biológica para el uso de metformina en el cáncer puede ser más fuerte para el cáncer de endometrio. riesgo de cáncer endometrial se aumenta en el ajuste de la obesidad [12] y la hiperinsulinemia [13], ambos factores de riesgo pueden ser modificados por la metformina, ya que se utiliza para la diabetes y el tratamiento del síndrome metabólico. En los estudios que utilizan líneas celulares de cáncer de endometrio, los investigadores han informado de una inhibición dependiente de la dosis de crecimiento de las células con el tratamiento con metformina [14-18]. En modelos de ratones, el tratamiento con metformina reduce el peso del tumor de endometrio en casi un 50% en un modelo de xenoinjerto [17], pero no mejoró la respuesta a carboplatino en un estudio utilizando dos modelos de xenoinjerto de ratón obtenidas de pacientes [19]. Dos análisis retrospectivos de cohortes de pacientes que han evaluado la asociación entre el uso de la metformina y la supervivencia del cáncer de endometrio. Un estudio, que incluía principalmente a las mujeres con enfermedad en estadio I (79%), informó que el uso de metformina se asoció con una mejor supervivencia libre de recurrencia y la supervivencia global [20]. Un segundo estudio, que también incluyó principalmente a las mujeres con enfermedad en estadio temprano (70% enfermedad en estadio I), se encontró una mejor supervivencia global (recurrencia no fue evaluada), pero sólo entre los usuarios de metformina con histología no endometrioide [21]. Estos estudios no incluyeron un número suficiente de mujeres con estadio III-IV o enfermedad recurrente para permitir un análisis del efecto de la metformina en esta población.
Si la metformina ha demostrado ser una lucha contra el cáncer terapéutica viable, su mayor impacto en el cáncer de endometrio podría estar en el entorno de estadio III-IV o recurrencia de la enfermedad, ya que este subgrupo de pacientes tiene una tasa de supervivencia a los cinco años de sólo el 17%, en comparación con una tasa de supervivencia del 95% para la enfermedad en estadio temprano [22 ]. Actualmente, hay poca, si alguna, datos sobre si el uso de metformina en pacientes con cáncer de endometrio en estadio III-IV o recurrencia de la enfermedad podría mejorar la supervivencia. Para obtener información sobre esta cuestión, se analizaron los efectos del uso de metformina en una cohorte retrospectiva de pacientes con cáncer de endometrio en estadio III-IV o recurrencia de la enfermedad. Desde una hipótesis es que la metformina podría actuar como un quimiosensibilizador, limitamos este análisis con los pacientes tratados con quimioterapia. El uso de esta cohorte de pacientes de cáncer de endometrio, que después se prueba si el uso de la metformina se asoció con una mejor supervivencia global.
Materiales y Métodos
Estudio de Cohorte
Este es un estudio de cohorte retrospectivo de pacientes tratados por ginecológica y oncólogos médicos para el cáncer de endometrio en la Universidad de Chicago Centro Médico (UCMC) 1992-2013 y el Sistema de Salud de la Universidad NorthShore (NSUHS) de 2000 a 2013. Las Juntas de Revisión Institucional de la Universidad de Chicago Medical Center (# IRB12 -1157) y el Sistema de Salud de la Universidad NorthShore (# EH14-374) aprobó el estudio y las dos juntas de revisión institucional renunció a la necesidad del consentimiento informado por escrito. El estudio siguió a la luz estroboscópica (Mejorar la comunicación de estudios observacionales en epidemiología) directrices. Para identificar a los sujetos, los registros de cáncer en los dos hospitales independientes se realizaron búsquedas utilizando los términos: cáncer endometrial, cuerpo uterino, etapa III, IV etapa, y recurrencia. Los sujetos fueron incluidos en el estudio si fueron diagnosticados con la Federación Internacional 2009 de Ginecología y Obstetricia (FIGO) en estadio III, IV o recurrencia de la enfermedad y fueron tratados con quimioterapia para este diagnóstico. Carcinosarcomas que se incluyeron, pero sarcomas puros no lo eran. Los sujetos fueron excluidos si habían recibido previamente quimioterapia para la enfermedad en estadio temprano. Para cada paciente,, parámetros clínico-patológicas de cáncer de endometrio demográficos, el tratamiento, y los resultados fueron recogidos y gestionados mediante Captura de Investigación Electrónica de Datos (redcap) alojada en la Universidad de Chicago [23]. La entrada de datos fue realizada por un grupo de investigadores (OE, MH, KAM, y JH) y fue revisado y verificado la exactitud de otros investigadores (TAG, GFF y ILR).
Variables
Una revisión de la historia clínica se completó para cada sujeto identificado en la consulta de los registros de cáncer. Para todos los pacientes incluidos en el estudio, se evaluaron los informes de patología para confirmar un diagnóstico de cáncer de endometrio. La información demográfica, fecha de inicio de la quimioterapia, el tipo de quimioterapia, fecha de la última visita de seguimiento, y la fecha de la muerte fueron extraídos de los registros médicos o los registros de cáncer. Tratamiento de la diabetes, las comorbilidades médicas, y el índice de masa corporal (IMC) también se resumieron. Los datos fueron introducidos directamente en redcap. Si los datos se pierden, otro investigador realizó una segunda revisión de la historia. Se revisaron las historias clínicas de pacientes internos y ambulatorios. En consideración de sesgo tiempo inmortal [24], se determinó si el tratamiento de la diabetes en el momento del diagnóstico de la etapa III-IV o cáncer de endometrio recurrente fue el mismo que el tratamiento de la diabetes en el momento de la muerte o el final del estudio. Una minoría de los sujetos cambió tratamiento de la diabetes durante el período de seguimiento, sin embargo, no hemos podido determinar cuando durante el transcurso de seguimiento del cambio producido.
Análisis estadístico
La información del paciente se de identificado-antes del análisis. Para el análisis estadístico, los pacientes se clasificaron en tres grupos: pacientes con diabetes que estaban usando metformina (grupo metformina), los pacientes con diabetes que no estaban usando metformina (grupo sin metformina), y los pacientes sin diabetes (sin grupo de diabetes). Las variables demográficas y clínico-patológicas se compararon entre los grupos, utilizando el análisis de varianza (ANOVA), Kruskal-Wallis y la prueba exacta de Fisher. El criterio principal de valoración fue la supervivencia global (SG). OS se calculó a partir de la fecha del inicio de la quimioterapia para la enfermedad en estadio III-IV hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. Los tiempos de supervivencia fueron censurados en la fecha del último seguimiento si el paciente seguía vivo. OS se calcula y se representa mediante el método de Kaplan-Meier, y se compararon entre los grupos con pruebas de log-rank. Cox modelos de riesgos proporcionales fueron utilizados para estimar los coeficientes de riesgo (HR) y sus intervalos de confianza del 95% (IC) para el sistema operativo de. modelos multivariados, se ajustan y se ajustan para otros factores de pronóstico: sitio de estudio, el IMC, la raza, la edad y la etapa FIGO. La variable raza fue reportado por los pacientes y dicotomizada como blancos vs Negro y Otros, debido al tamaño pequeño de la muestra del grupo "Otros" raza y debido a que su sistema operativo fue similar al grupo Negro. La selección del modelo se ha realizado mediante la eliminación hacia atrás. La significación estadística se definió como
P Hotel & lt; 0,05. Todos los análisis se realizaron utilizando Stata versión 13 (StataCorp, College Station, TX).
Resultados
demográficos del paciente y las características clínicas
A partir de los registros de tumores en las dos instituciones, 2.262 (1.310 pacientes en UCMC y 952 en NSUHS) tratadas por cáncer de endometrio durante el período de estudio se identificaron (figura 1). De éstos, 1.608 sujetos tenían la enfermedad en estadio I o II y fueron excluidos. De los 654 pacientes restantes, un adicional de 395 fueron excluidos por: quimioterapia no haber recibido (n = 295), las fechas de quimioterapia que falta (n = 9), o el diagnóstico incorrecto (n = 1). La cohorte final incluyó a 349 pacientes con estadio III-IV o cáncer de endometrio recurrentes que cumplieron los criterios de inclusión del estudio.
En los dos sitios, el 40,1% (UCMC) y 6,5% (NSUHS) de los pacientes fueron negro (
P Hotel & lt; 0,001). En UCMC, 85.0% tienen enfermedad en estadio III-IV y el 15,0% tenían enfermedad recurrente, mientras que en NSUHS, el 92,7% tenía enfermedad en estadio III-IV y el 7,3%, enfermedad recurrente (
P = 0,041
). Los dos sitios fueron similares con respecto a la edad al momento del diagnóstico, la diabetes y el uso de metformina, el tabaquismo y la histología del tumor. La mediana de seguimiento de los 108 pacientes que todavía estaban vivos al final del estudio (53 en UCMC y 55 en NSUHS) fue de 37,0 meses (entre 0,6 168,7). El seguimiento fue más largo en UCMC (43,0 meses frente a 31,6 meses;
P
= 0,02).
De los 349 pacientes con estadio III-IV o cáncer de endometrio recurrente incluidos en el análisis, 31 (8.9%) tenía diabetes y utilizado metformina, 27 (7,7%) tenían diabetes y no usar metformina (referido como grupo "no metformina"), y 291 (83,4%) no tenían diabetes (Tabla 1). Los tres grupos fueron similares en cuanto a edad al momento del diagnóstico, el consumo de tabaco, el subtipo histológico, el uso de la quimioterapia basada en platino, y en estadio III-IV o recurrencia de la enfermedad en el momento de la quimioterapia. La mediana de seguimiento fue similar entre los tres grupos (metformina: 50 meses, no metformina: 54 meses, sin la diabetes: 33 meses;
P
= 0,10). Hubo una diferencia significativa entre las categorías raciales, con una mayor proporción de pacientes de raza negra en el grupo no-metformina que en el grupo tratado con metformina (
P Hotel & lt; 0,001). Los sujetos con diabetes también tenían IMC significativamente mayor que los sujetos sin diabetes (p = 0,023).
La salud de referencia de los usuarios de metformina y metformina no fue comparable como se refleja en las comorbilidades médicas similares (Tabla S1) . Setenta y ocho por ciento de los sujetos se quedó en el mismo tratamiento de la diabetes de la quimioterapia tiempo comenzó hasta el momento del último seguimiento. Los tratamientos diabéticos utilizadas en el grupo de no metformina incluyen: sulfonilureas (n = 10), la insulina (n = 7), control de la dieta (n = 8), y tiazolidindiona (n = 3), 6 de estos sujetos cambiaron tratamiento de la diabetes antes el momento de la última visita de seguimiento, pero ninguno cambió a la metformina. Entre los 6 usuarios de metformina que cambiaron medicamentos, 2 metformina descontinuado y cambiarse para controlar la dieta, 2 modificaciones a las sulfonilureas, y 2 modificaciones a la insulina.
El análisis de supervivencia
estimaciones de Kaplan-Meier de OS en los tres grupos y estimaciones del cociente de riesgos basado en un modelo de regresión de Cox ajustado por sitio de estudio se presentan en la figura 2. OS fue más larga para los pacientes con diabetes que usaron metformina. La mediana de SG fue de 45,6 meses (IC del 95%, 24,5-95,0) de los pacientes con diabetes que usaron metformina, 28,5 meses (IC 95%, 23,9-32,1) de los pacientes sin diabetes, y 12,5 meses (IC del 95%, 7.6-15.2 meses ) para los pacientes con diabetes que no usaron metformina. SG fue significativamente diferente entre los tres grupos (log-rank test comparando los tres grupos
P = 0,006
). No hubo asociación entre la diabetes (si el tratamiento diabético no se consideraba) y la supervivencia global (S1 figura). La mediana de supervivencia global es de 28,5 meses para los sujetos sin diabetes en comparación con 24,5 meses para los pacientes con diabetes (p = 0,91) guía
Los tres grupos son:. Pacientes con cáncer de endometrio con diabetes tipo II que tomaban metformina; pacientes con cáncer de endometrio sin diabetes; y los pacientes con cáncer de endometrio con diabetes no tomar metformina.
P ¿Cuáles son los valores del modelo de Cox ajustando por sitio de estudio.
Un modelo de Cox univariante (tabla 2) mostró que los pacientes con diabetes que usaron metformina tuvieron una mejor SG que los pacientes con diabetes que no hizo uso de la metformina (HR, 0,38;
P = 0
.002). La diferencia en la supervivencia entre los pacientes con diabetes que utilizan metformina y los sujetos sin diabetes no fue estadísticamente significativa (HR, 0,68;
P = 0
.109). Las estimaciones ajustadas por sitio de estudio fueron similares (Figura 2) y no hubo interacción entre el sitio de estudio y el grupo de tratamiento con metformina.
Modelos de regresión multivariante
Se utilizó un multivariante de Cox de riesgos proporcionales para evaluar las diferencias en la SG entre los tres grupos, de ajustar por otros factores pronósticos conocidos que se asociaron significativamente con el sistema operativo en los modelos univariantes (S2 Tabla). El modelo completo inicial incluyó los efectos principales de diabetes /estado de la metformina, sitio de estudio (ucmc vs. NSUHS), raza (blanco vs Negro y Otros), etapa (III vs IV /enfermedad recurrente), indicador de la obesidad y la edad en el momento de la quimioterapia administrada para el estadio III /IV o recurrencia de la enfermedad. Sin embargo, la raza y la obesidad no resultaron ser significativas (
P = 0
0.158 y
P = 0,177
, respectivamente), y el modelo final se ajustó sólo por sitio de estudio, y la etapa edad en el momento de la quimioterapia. La diferencia global entre los tres grupos fue estadísticamente significativa (
P = 0
.023). En el análisis multivariante la comparación de los dos grupos con diabetes, los usuarios de metformina habían aumentado la supervivencia global en comparación con los pacientes diabéticos que no usaron metformina (HR, 0,42;
P = 0
.006). tasas de supervivencia global no fue significativamente diferente entre los usuarios de metformina y los pacientes sin diabetes (HR, 0,65;
P = 0
0,077) (Tabla 2).. El grupo no metformina tuvo un mayor porcentaje de la histología serosa. Sin embargo, la inclusión de subtipo histológico en el modelo no cambió los resultados.
Sub-grupo de análisis
Para determinar si la asociación de metformina con una mejor supervivencia fue mayor en estadio III o IV /pacientes recurrentes , se realizó un análisis de subgrupos. Hemos encontrado que los pacientes con diabetes que usaron metformina tuvieron una mejor SG que los pacientes con diabetes que no usaron metformina tanto en la etapa III (HR, 0,28;
P = 0
.017) y estadio IV /recurrente (HR , 0,41;
P = 0
.028) subgrupos (figura 3, las estimaciones ajustadas por sitio). Además, la interacción entre los grupos y la etapa no fue estadísticamente significativo en el modelo de Cox multivariado ajustado por edad y sitio (
P = 0
0,69). Sin embargo, este análisis está limitado por el tamaño pequeño de la muestra
Los tres grupos son:. Pacientes con cáncer de endometrio con diabetes tipo II que tomaban metformina; pacientes con cáncer de endometrio sin diabetes; y los pacientes con cáncer de endometrio con diabetes no tomar metformina.
P ¿Cuáles son los valores del modelo de Cox ajustando por sitio de estudio. (A) Los pacientes con enfermedad en estadio III. (B) Los pacientes con estadio IV o recurrencia de la enfermedad.
El inicio de la quimioterapia más rápidamente después del diagnóstico podría mejorar la respuesta a la quimioterapia. Para entender si los usuarios de metformina recibieron quimioterapia con mayor rapidez, un análisis de subgrupos se realizó de pacientes con estadio III /IV cáncer de endometrio (n = 306) y la cantidad de tiempo que ha transcurrido desde el momento del diagnóstico hasta el inicio de la quimioterapia se calculó. La mediana del número de días a la quimioterapia inicial fue más corta para los pacientes sin diabetes (51 días), en comparación con 73 días para los usuarios no metformina y 78 días para los usuarios de metformina. El intervalo más corto de iniciar la quimioterapia en el grupo de no diabéticos en comparación con los pacientes con diabetes fue estadísticamente significativa (p = 0,03), sin embargo, el intervalo de iniciar la quimioterapia fue similar entre los usuarios de metformina y los usuarios no metformina (P = 0,58). Esto sugiere que la mejoría en la supervivencia entre los usuarios de metformina no es el resultado de iniciar la quimioterapia antes; De hecho, los usuarios de metformina tuvieron una supervivencia más larga a pesar de tener un intervalo prolongado del inicio de la quimioterapia.
Discusión
El estudio presentado aquí sugiere un beneficio de supervivencia para los pacientes con estadio III-IV o cáncer de endometrio recidivante que recibido quimioterapia, mientras que al mismo tiempo el uso de la metformina como tratamiento para la diabetes. En esta cohorte retrospectivo comparando pacientes con diabetes que utilizan la metformina, los pacientes con diabetes que no usaron metformina y los pacientes sin diabetes, los pacientes que usan metformina tuvieron la supervivencia más larga (log-rank test comparando los tres grupos
P = 0
0,006) (Fig 2). Después de ajustar por factores de confusión, los pacientes que usaron metformina tuvieron un riesgo 58% menor de muerte que los pacientes con diabetes que no usaron metformina. En general, estos resultados en el cáncer de endometrio se suman a la creciente evidencia preclínica que la metformina puede tener efectos protectores en varios tipos de cáncer.
El mecanismo por el que la metformina podría mejorar la supervivencia del cáncer quedan por esclarecer. La cohorte de pacientes probado aquí se limitó a pacientes tratados con quimioterapia porque se ha planteado la hipótesis de que la metformina actúa como un quimiosensibilizador. Los usuarios de metformina habían mejorado la supervivencia a pesar de tener un intervalo prolongado de iniciar la quimioterapia. pruebas preclínicas en mama, próstata y cáncer de pulmón indica que la metformina mejora la respuesta a varios tipos de quimioterapia, lo que permite una reducción significativa en la dosis de quimioterapia [25]. En el cáncer de mama, un análisis retrospectivo de los pacientes que reciben quimioterapia neoadyuvante encontró que los pacientes que estaban usando la metformina para la diabetes tuvieron una tasa de respuesta patológica completa un 24% en comparación con el 8% de los pacientes con diabetes que no estaban usando metformina y 16% para los no diabéticos (
P = 0
, 02) [26].
Independiente de la quimioterapia, propiedades anticancerígenas de la metformina podría explicarse por una reducción en los niveles de insulina y glucosa sistémicos. Hay evidencia que vincula los niveles elevados de insulina a la tumorigénesis [27]. En esta cohorte, que no tienen suficientes datos sobre los niveles de hemoglobina A1C de glucosa o glicosilada y, por lo tanto, no se pudo determinar el control de la glucosa en los pacientes con diabetes. Otros han tratado de aclarar los efectos sistémicos y el tumor-directos de la metformina en el cáncer de endometrio usando la ventana de pre-operatoria de los diseños de ensayos oportunidad [28-31]. En estos ensayos, los pacientes no diabéticos fueron tratados de forma prospectiva con metformina (850-2.250 mg /día) durante 1 a 6 semanas antes de someterse a una histerectomía. muestras de tejido del endometrio y, en tres estudios, el suero se recogieron al inicio del estudio y después del tratamiento con metformina. En dos estudios de tratamiento con metformina reduce los niveles de insulina en suero [30,31] y en un estudio que reduce los niveles de glucosa en suero [31]. Todos los estudios, excepto uno [29], informó que la metformina tuvo un efecto directo sobre los tumores mediante la reducción de la proliferación de las células tumorales (medido como niveles de Ki-67 expresión). Estos innovadores diseños de los estudios proporcionan información importante sobre el potencial mecanismo de metformina de acción en el cáncer de endometrio.
Dado el carácter retrospectivo de nuestro estudio, pruebas rigurosas de mecanismo molecular de metformina de la acción no es posible. También es importante tener en cuenta que todos los estudios presentados hasta la fecha, incluyendo el nuestro, han utilizado la muerte por todas las causas, no endometrial muerte específica por cáncer, como el resultado primario. Por lo tanto, no se puede concluir definitivamente que los pacientes que utilizan la metformina son menos propensos a morir de cáncer de endometrio, ya que es posible que la metformina disminuye la muerte por otras causas (por ejemplo, las complicaciones de la diabetes y las enfermedades cardiovasculares). Sin embargo, en esta cohorte las comorbilidades de referencia en los dos grupos de diabéticos fueron similares, lo que indica que los usuarios de metformina no tenían una mejor salud general que los no usuarios de metformina. Además, debido a la naturaleza agresiva de la enfermedad, los pacientes con estadio III-IV o cáncer de endometrio recurrente son más propensos a morir de cáncer.
Una limitación potencial adicional del estudio es que la designación de la diabetes fue de a partir de la revisión retrospectiva gráfica y no prueba prospectiva y, por lo tanto, el grupo no diabético podría incluir la diabetes no diagnosticada. Sin embargo, en esta cohorte, el diagnóstico de la diabetes (sin tener en cuenta el tratamiento de la diabetes) no se asoció con la supervivencia global (S1 figura). Como se resume en un reciente meta-análisis, las pruebas que apoyan una asociación entre la diabetes y la mortalidad por cáncer de endometrio es concluyente [32]. La falta de información con respecto a la duración del uso de la metformina para los 6 usuarios de metformina que cambió tratamiento de la diabetes durante el período de seguimiento también restringe nuestro estudio. Las ventajas únicas del estudio son que los pacientes en esta cohorte fueron tratados en dos centros médicos principales diferentes y que el 28% de los sujetos eran Negro. Estas características aumentan la generalización de nuestros hallazgos.
En conclusión, en este estudio de cohorte retrospectivos pacientes con diabetes que utilizan la metformina durante el tratamiento con quimioterapia para el estadio III-IV o cáncer de endometrio recurrente había mejorado la supervivencia global. Estos resultados se suman a los datos pre-clínicos y epidemiológicos que indican que la metformina puede tener un papel en la terapia para el cáncer de endometrio. De hecho, varios ensayos clínicos están evaluando en marcha la metformina para el tratamiento del cáncer de endometrio, incluyendo una fase II /III de ensayo en el que los pacientes en estadio III-IV o cáncer de endometrio recidivante están siendo asignados al azar al tratamiento con metformina o placebo, además de paclitaxel y carboplatino (NCT0265687) [33]. Teniendo en cuenta los resultados de los estudios retrospectivos, como el nuestro, estos ensayos aleatorios tienen una gran promesa. En última instancia, es posible que la metformina será reutilizado como un adyuvante económico y bien tolerado a quimioterapia para el tratamiento del cáncer de endometrio avanzado.
Apoyo a la Información
S1 Fig. . estimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia global Francia El dos grupos son: los pacientes con cáncer de endometrio con diabetes tipo II y pacientes con cáncer de endometrio sin diabetes
doi:. 10.1371 /journal.pone.0147145.s001 gratis (TIF)
Tabla S1. Comorbilidades al inicio del estudio entre los pacientes con diabetes
doi: 10.1371. /Journal.pone.0147145.s002 gratis (DOCX)
S2 tabla. estimaciones modelo de Cox univariante para la supervivencia global
doi: 10.1371 /. journal.pone.0147145.s003 gratis (DOCX)
Reconocimientos
Los autores agradecen a Cheryl A. Landini en el Universidad de Oficina de Ensayos Clínicos del cáncer de Chicago para la coordinación del proyecto.