Extracto
Antecedentes
relacionados con el Runt factor de transcripción 3 (
RUNX3
) es un miembro de la familia runt-dominio de factores de transcripción. Nuevas pruebas indican que RUNX3 es un gen supresor de tumores en varios tipos de cánceres humanos incluyendo el cáncer de esófago. Sin embargo, la asociación entre el
RUNX3
la metilación del promotor y cáncer de esófago sigue siendo poco clara. A continuación se realizó una revisión sistemática y meta-análisis para evaluar cuantitativamente los efectos de
RUNX3
promotor de la metilación sobre la incidencia de cáncer de esófago.
Métodos
Una búsqueda detallada publicación era hecho en Medline, PubMed y web of Science para publicaciones de investigación relacionadas escritos en Inglés y /o chino. También se evaluó la calidad metodológica de los estudios. Los datos fueron extraídos y evaluados por dos revisores de forma independiente. Se llevaron a cabo análisis de los datos agrupados, los odds ratios (OR) se calcularon y se resume respectivamente.
Resultados
Se realizó un análisis final de 558 pacientes de 9 estudios elegibles. El resultado mostró que
RUNX3
metilación fue significativamente mayor en el cáncer de esófago que en mucosa escamosa normal desde el margen proximal resección o lesiones benignas de esófago (OR = 2,85, CI = 02/01 a 04/05, P & lt; 0,00001). La prevalencia de la afectación de los ganglios linfáticos, tamaño del tumor (T1-T2 vs T3-T4) y el grado histológico fue significativamente mayor en
RUNX3
-negativo casos (
RUNX3
grupos metilados) que en
RUNX3
casos -positivas (OR = 0,25, IC = 0,14 a 0,43; p & lt; 0,00001).
RUNX3
metilación fue significativamente mayor en el adenocarcinoma de esófago (EAC) que el esófago de Barrett (OR = 0,35, IC = 0,20-0,59, P & lt; 0,0001). Además, el CR agrupado para la supervivencia global (SG) mostró que la disminución de
RUNX3
expresión se asoció con una peor supervivencia en el cáncer de esófago (HR = 4,31; IC del 95% = 2,57-7,37, P & lt; 0,00001).
Conclusiones
Los resultados de este meta-análisis sugieren que
RUNX3
metilación se asocia con un mayor riesgo, la progresión, así como una peor supervivencia en el cáncer de esófago.
RUNX3
metilación, que induce la inactivación de los
RUNX3
gen, juega un papel importante en la carcinogénesis de esófago
Visto:. Wang Y, Qin X, Wu J, B Qi , Tao Y, Wang W, et al. (2014) Asociación de la metilación del promotor de
RUNX3
génica con el desarrollo de cáncer de esófago: un metanálisis. PLoS ONE 9 (9): e107598. doi: 10.1371 /journal.pone.0107598
Editor: Qing Yi-Wei, el Instituto del Cáncer de Duke, Estados Unidos de América
Recibido: 14 de abril de 2014; Aceptado: 4 Junio 2014; Publicado: 17 Septiembre 2014
Derechos de Autor © 2014 Wang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos relevantes se encuentran dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:.. Los autores no tienen financiación o apoyo al informe
Conflicto de intereses: Los autores han declarado que no existen intereses en competencia.
Introducción
el cáncer de esófago es el octavo cáncer más común en todo el mundo, el carcinoma de células escamosas de esófago (CECA) y el adenocarcinoma (EAC) son dos de los principales tipos histopatológicos de cáncer de esófago [1], [2] . Se ha informado de que el tumor de esófago afecta actualmente a más de 450, 000 personas en todo el mundo y la incidencia sigue aumentando [1]. La cirugía es el tratamiento estándar para el tumor de esófago [3]. Sin embargo, el pronóstico global es mucho menos satisfactoria y bastante modesta, con tasas de supervivencia a 5 años que oscilan entre el 15 y el 50% [4], [5]. Por lo tanto, la investigación de los mecanismos de iniciación y progresión y la búsqueda de los objetivos terapéuticos a nivel biomolecular es muy deseada para el tratamiento del cáncer de esófago.
El factor de transcripción relacionados con Runt-3 (
RUNX3
) gen es un gen supresor de tumores que participan en la vía de señalización de TGF-β, que se clonó y se identificó como un runt-dominio humano que contiene el gen en 1994 [6]. Su función precisa ha sido intensamente estudiado en el cáncer gástrico, con la regulación al alza la inducción de la detención del ciclo celular, apoptosis, y hacia abajo la regulación de la expresión de ciclina D1 [7], [8], [9], [10], sin embargo, su papel en el cáncer de esófago tiene no se ha investigado a fondo y revisado. La inactivación de
RUNX3
por metilación del promotor se ha encontrado que desempeñar un papel importante durante el desarrollo del tejido normal y en la tumorigénesis en el esófago [11]. En este estudio, se revisaron y se realizó un meta-análisis de los estudios clínicos publicados sobre el efecto de
RUNX3
en pacientes con cáncer de esófago.
Materiales y Métodos
Estrategia de búsqueda
Medline, PubMed y web of Science se realizaron búsquedas en diciembre de 2013 utilizando los términos de búsqueda: "esófago" y "cáncer o tumor o neoplasia o carcinoma" y "RUNX3". Los estudios identificados a través de los enfoques descritos anteriormente se seleccionaron mediante títulos primero, a continuación, los resúmenes de las publicaciones. Después de la exclusión de las publicaciones y las identificaciones de los duplicados de las diferentes bases de datos no relevantes, los artículos restantes fueron evaluados en la versión de texto completo para los criterios de inclusión y exclusión y de artículos relevantes en las listas de referencias. Se eligieron todos los estudios clínicos, excepto los informes de casos. El idioma de publicación se limita a Inglés y Chino. Todos se recuperaron datos buscados. bibliografías y referencias de los estudios de los autores seleccionados también se buscaron otros estudios pertinentes. El estudio más completo se eligió para evitar la duplicación si se informaron mismas poblaciones de pacientes en varias publicaciones.
Criterios de selección
Se recogieron todos los artículos elegibles acerca de la relación entre el
RUNX3
metilación y /o expresión y las características clínico-patológicas y los resultados clínicos en cáncer de esófago en este meta-análisis. Se incluyeron los estudios que cumplieron los siguientes criterios de inclusión: (1)
RUNX3
metilación y /o expresión evaluada en la circulación y /o tejidos de cáncer esofágico primario, (2) los estudios que revelan la relación entre el
RUNX3
parámetros clínico metilación y /o expresión de esófago y cáncer y el pronóstico, (3)
RUNX3
metilación y /o expresión examinado por reacción en cadena de la polimerasa (PCR), (4) los artículos publicados como un documento completo en Inglés, (5) los estudios que proporcione información suficiente para estimar la razón de riesgo (HR) sobre la supervivencia global (SG) y el intervalo de confianza del 95% (IC). Los criterios de exclusión fueron los siguientes: (1) las cartas, comentarios, informes de casos, resúmenes de conferencias, editoriales, opinión de los expertos, no Inglés, trabajos en idiomas que no son chinos; (2) los artículos que no tienen información sobre el sistema operativo o información insuficiente para el cálculo de los recursos humanos; y (3) todas las publicaciones relativas a
in vitro
/em>
estudios, líneas celulares y xenoinjertos humanos.
Extracción de los datos.
Dos investigadores de forma independiente datos extraídos de los estudios elegibles. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión y consenso. Dos investigadores revisado todos los artículos que se ajustan a los criterios de inclusión y exclusión. La siguiente información se registró para cada estudio: el primer nombre del autor, año de publicación, fuente de ejemplo, el número de casos, los parámetros clínico-patológicos, cáncer con metástasis tumoral nodo etapa (TNM),
RUNX3
metilación y /o expresión , y la supervivencia del paciente. Los datos para las características del estudio y la respuesta clínica se resume y se convirtió a los datos en formato de tabla. Se evaluó la heterogeneidad de investigación para determinar si los datos de los diferentes estudios eran apropiados para un metanálisis
Análisis estadístico.
.
El análisis se llevó a cabo utilizando el Stata 12.0 (Stata Corporation, TX, EE.UU.) y Review Manager 5.2 (Cochrane Collaboration, Oxford, Reino Unido). Las comparaciones de las medidas dicotómicas fueron realizadas por las estimaciones combinadas de los odds ratios (OR), así como su IC del 95%.
P valor Red de & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa. La heterogeneidad se examinó mediante una prueba de ji cuadrado con una significación establecida en
P Hotel & lt; 0,10; la variación total entre los estudios se estimó por I cuadrado. Si había heterogeneidad entre los estudios, se utilizó un modelo de efectos aleatorios para poner en común las RUP; de lo contrario, se eligió un modelo de efectos fijos.
La búsqueda de base de datos generado 14 artículos de PubMed y Web of Science. Después de la evaluación inicial de todos los títulos, los resúmenes y la elegibilidad, se retrajeron 9 estudios de texto completo para una evaluación más detallada. La búsqueda de las referencias de artículos no produjo publicaciones adicionales. Eventualmente, 9 publicaciones cumplieron los criterios de inclusión para el estudio cualitativo y para el metanálisis. La selección de búsqueda artículo y estudio se representa en la figura 1.
Resultados
Identificación de los estudios pertinentes
Catorce publicaciones se identificaron utilizando el método de búsqueda como se describió anteriormente . Cinco de ellos fueron excluidos debido a los estudios de laboratorio, artículos no originales (revisión), o estudios irrelevantes para el análisis actual. Con el tiempo, había nueve estudios incluidos en el meta-análisis final [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19] (Figura . 1).
características del estudio
Nueve estudios publicados desde 2005 hasta 2013 fueron elegibles para el metanálisis. Se reclutó un total de 558 pacientes, incluyendo carcinomas de esófago de células escamosas (ESCCs) y adenocarcinomas de esófago (EAC) de China, Japón, Australia y EE.UU.. También se incluyeron un total de 140 casos de esófago de Barrett (EB) en este análisis. Sus características básicas se resumen en la Tabla 1.
metilación de RUNX3 y la expresión y las características clinicopatológicas
1. La inactivación de
RUNX3
través de la metilación en los cánceres de esófago.
Se informó que la pérdida de
RUNX3
la expresión de ARNm fue estadísticamente correlacionada con la hipermetilación del promotor de tumores de esófago (
P Hotel & lt; 0,001) [18], [19]. Hemos observado que
RUNX3
metilación fue significativamente mayor en CECA /EAC que en mucosa escamosa normal desde el margen de resección proximal o lesiones benignas de esófago. El OR agrupado de 6 estudios se demostró que incluyen los cánceres de esófago 347 y 246 mucosa escamosa normal en la Figura 2 (OR = 2,85, IC = 2.1 a 4.5, P & lt; 0,00001), lo que indica que
RUNX3
inactivación a través de obras de teatro de metilación un papel importante en la patogénesis del cáncer de esófago.
2. Papel de
RUNX3
metilación en el desarrollo del cáncer de esófago.
Se analizaron 263 pacientes agrupados en 4 estudios para evaluar si la aberrante
RUNX3
metilación /expresión en tejidos de suero /cáncer de ADN se asoció con la etapa avanzada, incluyendo el tamaño del tumor (T1-T2 vs T3-T4), los ganglios linfáticos, la linfa y los vasos sanguíneos metástasis y recurrencia en los carcinomas esofágicos.
RUNX3
metilación /expresión estimado en muestras de biopsia /sanguíneas y los factores clínico-patológicos descritos anteriormente fueron examinados. La prevalencia de la afectación de los ganglios linfáticos, tamaño del tumor (T1-T2 vs T3-T4) y el grado histológico fue significativamente mayor en
RUNX3
-negativo casos (
RUNX3
grupos metilados) que en
RUNX3
casos -positivas (Figura 3), con OR = 0,25, IC = 0,14 hasta 0,43,
P Hotel & lt; 0,00001. Estos resultados sugieren que el silenciamiento epigenético de
RUNX3
la expresión del gen por el promotor de la hipermetilación puede jugar un papel importante en la progresión del cáncer de esófago y el desarrollo. Con similitud en el estadio patológico, Hiramatsu et al [17] mostró que
RUNX3
expresión fue significativamente mayor en 19 ESCCs bien diferenciados que en 56 o 69 moderadamente ESCCs pobremente diferenciados (p & lt; 0,01).
La prevalencia de la afectación de los ganglios linfáticos, tamaño del tumor (T1-T2 vs T3-T4) y el grado histológico fue significativamente mayor en
RUNX3
-negativo casos (
RUNX3
grupo no metilado) que en
RUNX3
casos -positivos, OR = 0,25, IC = 0,14 a 0,43; p. & lt; 0,00001
el esófago de Barrett (EB) es el reemplazo de metaplasia escamosa del epitelio columnar con la esófago, como resultado de reflujo. Es un factor de riesgo importante para el desarrollo de EAC [20], [21]. Hemos observado que
RUNX3
metilación fue significativamente mayor en los EAC que en ser como se muestra en la Figura 4, OR = 0,35, IC = desde 0,20 hasta 0,59,
P Hotel & lt; 0,0001.
RUNX3
hipermetilación es un factor de riesgo independiente para la progresión del EB a displasia de alto grado del esófago y del EAC [13], [22].
No se observó heterogeneidad en el análisis de
RUNX3
metilación /baja expresión en muestras normales y muestras de pacientes esofágicas (
P = 0,81)
, en BE y pacientes de EAC (
P
= 0,88). No hay una heterogeneidad de
se utilizó RUNX3
metilación con estadio avanzado (
P
= 0,81), por lo que el modelo de efectos fijos.
3.
RUNX3
como factor pronóstico para el cáncer de esófago.
Cuatro estudios incluidos investigó la relación entre el sistema operativo y
RUNX3
metilación /expresión. El CR agrupado para OS mostró que la disminución de
RUNX3
expresión se asoció con una peor supervivencia en el cáncer de esófago, como se muestra en la Figura 5 CI (HR = 4,31, 95% = 2,57 a 7,37,
P & lt
; 0,00001)
El CR agrupado para OS mostró que la disminución de
RUNX3
expresión se asoció con una peor supervivencia en el cáncer de esófago, HR = 4,31; IC del 95% = 2,57 a 7,37; p. & lt; 0,00001 .
4. Los análisis de sensibilidad y sesgo de publicación.
Un análisis de sensibilidad, en el que un estudio se retira a la vez, se llevó a cabo para evaluar la estabilidad de resultados. Las RUP y los CRI agrupados no se han cambiado de manera significativa, lo que indica la estabilidad de nuestros análisis. Los gráficos de embudo fueron en gran parte simétrica (Figura 6) lo que sugiere que no había sesgos de publicación en el meta-análisis de
RUNX3
metilación /expresión y características clínico-patológicas, así como la supervivencia global, respectivamente.
El embudo parcela de 6 estudios que comparan los cánceres de esófago y mucosa escamosa normal (A). El gráfico en embudo de 4 estudios para determinar
RUNX3
hipermetilación en estadio avanzado (T3-T4) y la fase inicial (T1-T2) (B). El gráfico en embudo de 2 estudios en la determinación de
RUNX3
hipermetilación en el esófago de Barrett (EB) y el adenocarcinoma de esófago (EAC) (C). El gráfico en embudo de 4 estudios para determinar la relación entre el
RUNX3
hipermetilación y la supervivencia global (SG) en el cáncer de esófago (D).
Discusión
RUNX3
pertenece a la familia de dominio más pequeño de factores de transcripción que juega un papel importante durante el desarrollo del tejido normal y en la tumorigénesis [7], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33].
RUNX3
inactivación es un factor crucial para determinar la patogénesis del cáncer y el resultado clínico en una variedad de tipos de cáncer [23]. Los diferentes modos de
RUNX3
inactivación en varios tipos de tumores incluyen la eliminación hemizygous, las mutaciones, la hipermetilación, modificaciones de las histonas y mislocalization citoplasmática [23]. Hasta la fecha, ha habido algunos estudios que describen la expresión precisa, impacto pronóstico y estado de metilación de
RUNX3
en el carcinoma de esófago [13], [16], [17], [19], [33], [34]. Hemos llevado a cabo un meta-análisis para evaluar la correlación entre la
RUNX3
la metilación del promotor /baja expresión y cáncer de esófago. El análisis de los datos agrupados mostraron que 1) los cánceres esofágicos tuvieron una tasa de metilación mayor que los tejidos normales, o cáncer de los tejidos bien diferenciados; 2) La prevalencia de la afectación de los ganglios linfáticos, tamaño del tumor (T1-T2 vs T3-T4) y el grado histológico fue significativamente mayor en
RUNX3
-negativo casos (
RUNX3
grupos metilados) que en
RUNX3
casos -positivos;
RUNX3
metilación fue significativamente mayor en los EAC que en BE; y 3) El CR agrupado para OS mostró que la disminución de
RUNX3
expresión se asoció con una peor supervivencia en el cáncer de esófago.
CECA y EAC son los dos principales tipos histológicos de carcinoma de esófago. CECA se produce sobre todo en las zonas endémicas como Asia y África, mientras que la CAO es la más común en América del Norte y Europa [35]. Aunque estos dos tipos de cáncer de esófago son diferentes en la patogénesis, la epidemiología, la biología del tumor, el pronóstico y las estrategias terapéuticas en los pacientes agrupados en este meta-análisis,
RUNX3
metilación /baja expresión se asoció con la patogénesis de ambos tipos de cáncer de esófago , lo que indica que
RUNX3
pueden ser responsables de los diferentes patrones de la tumorigénesis.
Los pacientes con EB tienen un mayor riesgo de desarrollar EAC. El marcador más establecido para el riesgo de desarrollar EAC en BE es la displasia [36]. Debido a que no bien definido historia natural de la displasia de bajo grado (LGD), no está bien caracterizado clasificación histológica de la displasia, por lo demás todo muy alta variabilidad interobservador para LGD, se necesitan biomarcadores moleculares para mejorar la clasificación de riesgo de los pacientes de los tres [37], [38 ], [39]. Se aceptó que SER es un tejido precanceroso, y que el promotor metilación aberrante ocurre al comienzo de la metaplasia antes de evidencia histológica de la progresión a cáncer. Se han observado algunos mecanismos subyacentes de la metilación aberrante del ADN en la metaplasia de Barrett. Frecuentes
RUNX3
inactivación a través de la hipermetilación del promotor se informó en CECA, EAC, metaplasia y displasia [13] de Barrett, [15], [17], [18]. El resultado de este meta-análisis indicó que la metilación de
RUNX3
gen fue significativamente mayor en tanto BE y EAC que en las muestras escamosas, que metaplasia SER era casi tan anormal como epigenetically EAC. En otras palabras, la metilación aberrante de
RUNX3
gen es un evento temprano, que muy probablemente se produce con independencia de EAC [13], [15].
RUNX3
ejerce efectos pleiotrópicos durante la supresión de tumores. Inhibe la vía de señalización Wnt oncogénica a través de la formación de un complejo con el complejo TCF4-β-catenina y obstaculizando su unión a diana genes tales como c-myc y ciclina D1 [23], [40]. RUNX3 interactúa con SMAD3 /SMAD4 para regular la inhibición de TGF-β-dependiente de la proliferación y la apoptosis por la activación de p21 y Bim. Sakakura et al [34] encontró que el silenciamiento frecuente de
RUNX3 fotos: por hipermetilación del promotor en los carcinomas de células escamosas de esófago está asociado con radioresistance y de mal pronóstico. En otras palabras,
RUNX3
la expresión de genes promueve radiosensibilidad, mientras que su inactivación facilita radioresistance [34]. Se confirmó, además, que activa la expresión de RUNX3 Bim y aumenta la sensibilidad a la radiación e induce la apoptosis TGF-β mediada en células CECA, por lo tanto, funcionar como un determinante crucial de radiosensibilidad [34]. Por lo tanto, la inducción de la expresión de RUNX3 mediante la superación de silenciamiento de genes puede aumentar la radiosensibilidad contra tumor que puede tener un impacto clínico importante para los pacientes de cáncer de esófago. Es también interesante que la medición de estado de la expresión de RUNX3 en las muestras de pretratamiento puede predecir radiosensibilidad [34].
Progresión de SER a cáncer de esófago parece reflejar la acumulación de anomalías genéticas, lo que sugiere una progresión paso a paso de los cambios genéticos en esofágico cáncer.
RUNX3
, en combinación de un panel de otros genes que son inactivados por metilación, se pueden desarrollar como biomarcadores para diversos tejidos. Esto se está convirtiendo en una buena estrategia para la estratificación de riesgo para predecir la progresión neoplásica incluyendo cáncer de esófago [14].
De conformidad resultados se muestran en los análisis de sensibilidad, y no se encontraron pruebas de sesgo de publicación. Sin embargo, este estudio tiene varias limitaciones potenciales. En primer lugar, la posibilidad de sesgos de información y de selección y factores de confusión no identificados no se puede excluir por completo debido a que todos los estudios incluidos fueron observacionales. En segundo lugar, la estrategia de búsqueda se restringió a artículos publicados en Inglés y Chino. Artículos con datos potencialmente alta calidad que fueron publicados en otros idiomas no se incluyeron debido a las dificultades previstas en la obtención de la traducción médica precisa. Por lo tanto, las precauciones deben tomarse cuando nuestros hallazgos se interpretan entre la población general.
En conclusión, nuestro meta-análisis mostró
RUNX3
pueden desempeñar un papel importante en la iniciación y progresión del cáncer de esófago. Los niveles plasmáticos de RUNX3 hipermetilación del promotor puede ser un prometedor biomarcador para el diagnóstico precoz de carcinoma de células escamosas de esófago [16]. Además,
RUNX3
metilación se asocia con un mayor riesgo y una peor supervivencia en pacientes con cáncer de esófago. Otros estudios a gran escala, especialmente en varios centros de investigación y de cohortes bien avenido proporcionarán más información sobre el papel de
RUNX3
en el pronóstico y la aplicación clínica de los pacientes con cáncer de esófago. El hecho de que el silenciamiento de
RUNX3
génica a nivel de la transcripción y la inactivación funcional a nivel de proteínas en el cáncer de esófago están fuertemente correlacionados con mal pronóstico y pueden ocurrir en la fase temprana de la iniciación del tumor, por lo que es un objetivo prometedor para el tratamiento terapéutico enfoques. El mantenimiento de
RUNX3
expresión bajo condiciones de estrés microambiente, ya sea directa o indirectamente, o revertir
RUNX3
silenciamiento podría ser una nueva dirección para el descubrimiento de fármacos para el cáncer de esófago. Además,
RUNX3
se informó para controlar la señalización de Notch que está estrechamente vinculado con cáncer de células madre (células madre cancerosas) [7]. La quimioterapia convencional puede inducir resistencia a los agentes quimioterapéuticos, y el nuevo crecimiento tumoral mediada por células madre cancerosas, por lo tanto, la focalización
RUNX3
gen y sus vías de señalización relacionadas podría ser otro mecanismo para enfoques terapéuticos para el tratamiento del cáncer dirigidas a la eliminación de CSC.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0107598.s001 gratis (DOC)
Diagrama de flujo S1.
PRISMA diagrama de flujo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0107598.s002 gratis (DOC)