Extracto
p53 y p73 interactúa con el virus del papiloma humano (VPH oncoproteínas) E6 y E7. La interacción entre p53 y p73 y HPV16 puede conducir a la desregulación del ciclo celular y apoptosis, a través de la cual la inflamación /respuestas inmunes controlan la eliminación del VPH y el escape de la vigilancia inmune, y, posteriormente, contribuir a la condición de HPV16 tumor. En este estudio de comparación de caso a caso, el estado de HPV16 en las muestras de tumor se analizó y
p53
codón 72 y
P73-
G4C14-a A4T14 polimorfismos se genotipo utilizando ADN genómico a partir de sangre de 309 cáncer de orofaringe pacientes. La odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (95% IC) se calcularon en modelos de regresión logística univariable y multivariable para examinar la asociación. Los resultados de este estudio mostraron ambos
genotipos de p53
variantes (Arg /Pro + Pro /Pro) y
genotipos P73
variantes (GC /AT + AT /AT) se asociaron significativamente con HPV 16 tumoral positiva en pacientes con cáncer de orofaringe (OR, 1,9; IC del 95%, 1.1 a 3.3 y OR, 2,1; IC del 95%, 1.2 a 3.8, respectivamente), mientras que los genotipos variantes combinadas (
p53
portadores Pro y
p73
AT portadores) mostraron una significativa mayor asociación con HPV16-positivas tumoral (OR, 3,2; IC del 95%, 1.4 a 7.4), en comparación con los genotipos de tipo salvaje combinados (
p53
Arg /Arg y
p73
GC /GC), y la asociación estaba en una relación dosis-efecto estadísticamente significativo (
p
= 0,001). Por otra parte, dicha asociación fue más pronunciada entre los varios subgrupos. Estos hallazgos sugieren que los genotipos variantes de
p53
y
P73
genes pueden ser de forma individual, o más probablemente en forma conjunta, asociados con los pacientes de cáncer de orofaringe HPV16-positivas tumores, sobre todo en los fumadores nunca. La identificación de estos marcadores biológicos susceptibles influiría en gran medida de tratamiento individualizado para un mejor pronóstico
Visto:. Wang Z, Sturgis EM, Guo W, X Canción, Zhang M, Xu L, et al. (2012) Asociación de Combinado
P73
y
p53
variantes genéticas del tumor con HPV16-positivo cáncer de la orofaringe. PLoS ONE 7 (4): e35522. doi: 10.1371 /journal.pone.0035522
Editor: Rui Medeiros, IPO, Inst Puerto Oncología, Portugal
Recibido: 17 Enero, 2012; Aceptado: March 19, 2012; Publicado: 16 Abril 2012
Derechos de Autor © 2012 Wang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Con el apoyo de Institutos nacionales de Salud (NIH) de subvención R01 ES011740-01 (QW), NIH R03 subvención CA135679 (GL), y el NIH K07 CA133099 subvención (GL). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CECC) se presenta típicamente en etapas avanzadas y se asocia a peor supervivencia y alta recurrencia y las tasas de tumores primarios segundo [1]. El consumo de tabaco y el consumo de alcohol siguen siendo los principales factores de riesgo para SCCHN [2], pero la incidencia de cáncer de orofaringe va en aumento, especialmente en pacientes que no son fumadores y los que abusan del alcohol [3], [4], que se atribuye principalmente a los virus del papiloma humano ( HPV). Las tasas de supervivencia absolutos con quimiorradioterapia, un enfoque de tratamiento popular para los cánceres de la orofaringe, se han mantenido modesto [5], mientras que los cánceres orofaríngeos avanzados parecen beneficiarse de los enfoques quirúrgicos mínimamente invasivos, además de la terapia adyuvante [6]. Varios estudios han comparado la supervivencia entre los pacientes negativos de VPH y los pacientes VPH positivos (principalmente pacientes orofaringe) [7] - [11], pero el impacto de VPH-positividad en la supervivencia es inconsistente. Por lo tanto, se necesitan más estudios para comprender la susceptibilidad para la modificación de factores y del proceso carcinogénico HPV16, lo que facilitará el tratamiento individualizado para los cánceres de la orofaringe.
El pronóstico para los pacientes con cáncer de orofaringe se explica en parte por la puesta en escena actual y las técnicas de imagen , mientras que una identificación del VPH cáncer orofaríngeo asociado puede tener importantes implicaciones pronósticas. A pesar de la positividad de tumores VPH confiere un resultado favorable, independientemente de otros factores de confusión importantes, como la fase, el tratamiento, el tabaquismo, etc, cánceres VPH positivos son más propensos a tener una etapa posterior, la afectación ganglionar y el grado avanzado en comparación con los cánceres VPH-negativas [12 ]. Estos hechos pueden promover la consideración de un nuevo sistema de clasificación para el cáncer orofaríngeo, estratificado por VPH. Así, la identificación de nuevos biomarcadores para la detección de la condición de VPH tumor (por ejemplo, ADN de VPH en tumores) puede ayudar a asegurar el tratamiento adecuado para un mejor resultado clínico.
Tanto p53 y p73 pueden ser activados por señales oncogénicas, tales como las derivado de la integración del genoma de ADN de VPH en el núcleo de las células huésped, para regular el control del ciclo celular y la apoptosis [13] - [16]. cuentas HPV16 oncogénicos de alto riesgo para aproximadamente el 90% de cáncer orofaríngeo asociado al VPH [17], [18]. HPV16 puede causar la transformación maligna a través de sus oncoproteínas E6 y E7 [19], y la inactivación de ambos p53 y p73 por E6 permite a la célula para escapar de los puntos de control del ciclo celular normal, que conduce a la transformación celular y la inmortalización [19] - [21].
p53
codón 72 polimorfismo causa un cambio en la secuencia de la proteína p53 con una sustitución de prolina por arginina en el codón 72, que pueden alterar el potencial de apoptosis de p53 y la susceptibilidad de p53 a mediada por E6 la degradación [22] - [24], y posteriormente afectan el potencial carcinogénico de HPV16.
p73
polimorfismo G4C14-a-A4T14 en el exón 2 parece resultar en una alteración de la expresión génica, posiblemente mediante la alteración de la eficiencia de la iniciación de la traducción [25]. Tal alteración en
P73
expresión también puede influir en la interacción entre las proteínas E6 y p73 y su capacidad de apoptosis [26]. Por lo tanto, cada una de estas variantes genéticas pueden afectar la interacción entre p53 y p73 y el VPH, y el resultado en diferencias individuales en la resistencia a la apoptosis, lo que podría permitir a las células cancerosas infectadas por el VPH de escapar o contraataque contra los inflamación /respuestas inmunes. Por lo tanto, dichas variantes genéticas pueden afectar la eliminación del VPH, posteriormente, contribuyendo a la condición de HPV16 tumores de pacientes con cáncer de orofaringe. Desde
p53
y
P73
variantes pueden alterar la afinidad a favor o en las interacciones funcionales de la proteína E6 tanto con p53 y p73, que pueden afectar de forma conjunta la asociación entre el estado de HPV16 tumor y estos dos polimorfismos. Para probar la hipótesis, el efecto combinado de estos dos polimorfismos supuestamente funcional de
p53
y
P73
de la asociación se analizó en este caso a caso estudio comparativo de 309 pacientes con cáncer de orofaringe recién diagnosticados de los cuales las muestras de tumor llegó a estar disponible.
Materiales y Métodos
sujetos de estudio
En este estudio, un total de 309 pacientes con cáncer de la orofaringe se realizó de forma consecutiva como parte de un curso de epidemiología molecular estudio de CECC en la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center a partir de diciembre de 1996 y noviembre de 2009. Los detalles de reclutamiento de los pacientes del estudio se han descrito anteriormente [27]. En pocas palabras, estos pacientes fueron reclutados antes del tratamiento y sin restricciones en la edad, el sexo y la etapa del cáncer, y todos los casos se diagnosticaron histológicamente confirmado y el carcinoma de células escamosas de la orofaringe. Un total de 30 ml de sangre se extrajo de todos estos pacientes para la determinación del genotipo. Se solicitaron muestras de tejido tumoral incluidos en parafina para la detección de tumores HPV16. Además, todos los pacientes firmaron un consentimiento informado y completaron un cuestionario. El protocolo de este estudio fue revisado y aprobado por las juntas de revisión institucional de la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center.
Tumor HPV16 Detección
El ADN de los tejidos tumorales incluidas en parafina de todos los pacientes del estudio se extrajo utilizando un kit de extracción de ADN de tejido (Qiagen Inc., Valencia, CA). Los tejidos tumorales de los sujetos de estudio se ensayaron para determinar la presencia de ADN de HPV16 usando ensayos de tipo específico a base de PCR con modificación y control de calidad para las regiones E6 y E7 [28]. Los ensayos de las muestras se realizaron por triplicado, con (línea celular Siha) positivos y controles negativos (TPC-1 línea celular) y con β-actina como control de calidad del ADN. Cada sujeto fue clasificado como HPV16 HPV16 positivo o negativo sobre la base de la determinación del ADN del HPV16 tumor. Se realizó análisis de transferencia de Southern para confirmar HPV16 E6 y E7 especificidad en una porción de las muestras de tejido incluidas en parafina, utilizando un sistema de etiquetado y la hibridación Roche Diagnostics [3] (Roche Applied Science, Indianapolis, IN). HPV16 E6 y E7 especificidad también se confirmaron en una porción de las muestras mediante la digestión de los productos de PCR con enzimas de restricción Ban II y Msp I para verificar los fragmentos específicos para E6 y E7. Los resultados de los dos métodos fueron 100% concordantes. Los resultados del estado de HPV16 tumor se confirmaron con 100% de concordancia en las muestras repetidas.
p53
y
P73
Genotipado
p53
y
p73
polimorfismos se genotipo utilizando ADN genómico que se aisló a partir de sedimentos de leucocitos periféricos de los pacientes de muestras de sangre. Los métodos para la determinación del genotipo se han descrito anteriormente [29], [30]. También se seleccionaron aproximadamente el 10% de las muestras para volver a probar con fines de control de calidad, y los repetidos resultados fueron 100% concordantes.
Análisis estadístico
El χ
2 se utilizó la prueba para evaluar las diferencias en la distribución de determinadas características demográficas, el fumar tabaco y el consumo de alcohol entre HPV16
+ y HPV16
- cases, y se usa
t
test de Student para la comparación de los valores medios de edad entre el dos grupos. Asociación de la positividad de HPV16 de pacientes con cáncer de orofaringe con los genotipos variantes de
p53
y
P73
polimorfismos se estimó mediante el cálculo de la odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC95%). Ambos modelos de regresión logística univariable y multivariable se realizaron para los análisis. Los modelos de regresión logística multivariable se ajustan plenamente con la edad, sexo, origen étnico, y el tabaquismo y el estatus de alcohol. Estas variables fueron seleccionadas para el ajuste después de una estrategia de búsqueda paso a paso en el desarrollo de tales modelos multivariables. Los ex fumadores fueron definidos como los fumadores que habían dejado de fumar al menos 1 año antes de la presentación, y los ex fumadores fueron agrupados con los fumadores actuales como "nunca fumadores". "Nunca han fumado" se definieron como aquellos que habían fumado menos de 100 cigarrillos en su vida. "bebedores" se definieron como los que tenían al menos una bebida alcohólica por semana durante al menos 1 año, mientras que los "ex bebedores" se definieron como aquellos que habían dejado de tomar bebidas alcohólicas de esta manera durante al menos 1 año antes de la presentación. Asociación fue considerado estadísticamente significativo para un equipo de prueba de dos caras a
p Hotel & lt; 0,05. el software Statistical Analysis System (Versión 9.1; SAS Institute, Cary, NC) se utilizó para todos los análisis estadísticos
Resultados
El
p53
y
p73
genotipo de datos, las características demográficas, el estado y el estado de la bebida de los pacientes que fumaban se muestran en la Tabla 1. La distribución de sexo y tabaquismo fue significativamente diferente entre HPV16-positivas y los pacientes con cáncer de orofaringe (HPV16-negativas
P
= 0,010 para el sexo y
P = 0,003
para fumar tabaco). No hubo diferencia significativa en la edad entre el tumor HPV16-positivas (mediana, 54 años, con una media, 54,0 años; y el rango, 28-81 años) y HPV16-negativo tumor pacientes con cáncer de orofaringe (mediana, 52 años, con una media, 54,9 años; y el rango, 30-83 años). Tampoco estaba en el estado de la etnia y el consumo de alcohol entre los dos grupos.
Los resultados de las distribuciones genotípicas y frecuencias de los alelos de
P73
y
p53
en HPV16-positivas y los pacientes HPV16-negativos se resumen en la Tabla 2. El AT y alelos Pro variantes de
p73
y
p53
fueron significativamente más frecuente entre los pacientes HPV16-positivas (26,1% para
p73 Opiniones y 23,7% para
p53
) que entre los pacientes HPV16-negativo (16,5% para
p73
y el 15,2% para
p53
) (
P
= 0,020 para
p73
y
P = 0,043 para
p53
), lo que indica que el AT y alelos Pro pueden estar asociados con el tumor de HPV16-positividad entre el cáncer orofaríngeo pacientes. En comparación con el de tipo salvaje homocigotos GC /GC, GC combinado /AT + AT /AT variante genotipos se asociaron significativamente con el cáncer de tumor orofaríngeo VPH 16 positivos (OR, 2,1; IC del 95%, 1.2 a 3.8). Además, la relación dosis-efecto entre el número de los alelos en el cáncer de orofaringe y HPV16-positivas tumor fue estadísticamente significativa (
P
= 0,010). Para
p53
polimorfismo, tanto Arg /Pro y Pro Pro /genotipos se encontró que no tienen asociación con tumores orofaríngeos HPV16-positivas (OR 1,2, IC 95% 0,6-2,5; y OR 1,1; IC del 95%: 0,1 -9,1, respectivamente). mientras que en comparación con el
p53
Arg /Arg homocigoto, el combinado Arg /Pro + Pro /Pro genotipos variantes se asociaron significativamente con el cáncer de tumor orofaríngeo VPH 16 positivos (OR, 1,9; IC del 95%, 1.1 a 3.3) .
No se observó ningún efecto de interacción entre estos dos polimorfismos en el estado de HPV16 tumor en pacientes con cáncer de orofaringe (
P
int
. = 0,374), mientras que la orofaringe pacientes con cáncer con genotipos variantes de ambos
p53 Opiniones y
p73
polimorfismos eran más propensos a tener tumores de HPV16-positivas. Por lo tanto, para evaluar la asociación de la condición de HPV16 tumor con genotipos de riesgo combinados de ambos polimorfismos, los sujetos del estudio fueron clasificados en tres grupos principales basados en el nivel de asociación de positividad HPV16 tumor con genotipos variantes de cada polimorfismo (Tabla 3): 1) el grupo de bajo riesgo (si los sujetos con
p53
Arg /Arg y
genotipos p73
GC /GC); 2) el grupo de riesgo medio (si los sujetos con
p53
Arg /Arg y
P73
AT portadores o
p53
portadores Pro y
P73
GC /genotipos GC); y 3) el grupo de alto riesgo (si los sujetos con
p53
portadores Pro y
P73
AT portadores), respectivamente. En comparación con el grupo de bajo riesgo, tanto en el grupo de riesgo medio y alto riesgo mostraron una asociación significativa con la positividad de HPV16 tumoral (OR, 2,4; IC del 95%, 1.3 a 4.2 y OR, 3,2; IC del 95%, 1.4 a 7.4 , respectivamente). La relación dosis-efecto entre el combinado
p53
y
genotipos P73
variantes y positividad HPV16 tumoral en el cáncer orofaríngeo también fue estadísticamente significativa (
p
= 0,001).
los análisis estratificados por edad, sexo, origen étnico, el tabaquismo, el alcohol y el estado se muestran en la Tabla 4, y la asociación se evaluó con el ajuste de las variables antes mencionadas. La asociación fue más pronunciada entre los pacientes que eran mayores, hombres, blancos no hispanos, los no fumadores, los bebedores de los siglos. Por ejemplo, en comparación con el grupo de bajo riesgo, el grupo de alto riesgo mostró una mayor asociación con el estado de HPV16-positivas del tumor entre los pacientes del sexo masculino (OR, 3,5; IC del 95%, 1.4 a 8.6) y en los no fumadores (OR ajustada, CI 5.0, 95%, 1,0-24,7), frente a una asociación no significativa entre los pacientes de sexo femenino (OR: 2,1; IC del 95%, 0,1-30,0) y un OR de 3,0 en fumadores cada vez (OR, 3,0; IC 95% , 1,0-8,2). Por otra parte, una relación significativa dosis-efecto entre el combinado
p53 Opiniones y
P73
variantes genotipos y positividad HPV16 tumoral en el cáncer orofaríngeo también se observó entre varios subgrupos, como por ejemplo en pacientes que eran mayores, los hombres , los blancos no hispanos, y nunca fumadores (
p Hotel & lt; 0,01).
Discusión
Nosotros y otros han evaluado previamente las asociaciones de estos dos polimorfismos con CECC asociado al VPH o sus subgrupos en varios estudios [31] - [35], si bien estos estudios clasifican estado de HPV16 de los pacientes del estudio basado en la serología o sitios de cáncer mixta incluidos debido a la falta de disponibilidad de estado del tumor en nuestros estudios anteriores [31], [32], [34], [35]. Estos estudios sugieren que el VPH puede tener positividad tumoral potente efecto pronóstico sobre los resultados de cáncer de orofaringe, mientras que estos resultados no están de acuerdo con los resultados de otros [36] - [38]. Debe tenerse en cuenta que otras variables de pronóstico, incluyendo datos demográficos del paciente, el sitio del tumor y el estadio, y el tratamiento también pueden afectar de manera significativa los resultados de cáncer de orofaringe. En particular, una etapa posterior, la afectación ganglionar y el grado avanzado se observan frecuentemente en los cánceres VPH positivos [12]. Por lo tanto, para guiar las recomendaciones de tratamiento para el futuro, la sugerencia de que la positividad de tumores VPH es un marcador pronóstico favorable, debe ser analizada críticamente dado que la confusión significativo no está controlado por una serie de variables pronósticas independientes.
Los datos de este estudio sugiere que los genotipos variantes de cada polimorfismo puede individualmente, y es más probable en forma conjunta, la influencia sobre el estado de HPV16 tumoral en el cáncer de orofaringe y podrían ser marcadores potencialmente susceptibles a los pacientes HPV16-positivas tumorales. Este estudio con el estado de HPV16 a base de tumor y un subgrupo homogéneo de pacientes SCCHN ayudaría a evaluar con mayor precisión las asociaciones entre el
p53
y
P73
polimorfismos cáncer de orofaringe y HPV16-positivas tumorales. Aunque el mecanismo preciso por el cual estos polimorfismos afectan el estado HPV16 tumor de cáncer de orofaringe todavía no se ha aclarado, hay algunas explicaciones biológicamente plausibles. En primer lugar, las proteínas p53 y p73 estructuralmente tienen estructuras de dominio similar y las identidades de aminoácidos muy alta en unión a ADN de dominio [39]. Funcionalmente, estas dos proteínas tienen algunos genes diana comunes, y pueden desempeñar un papel similar en la regulación de diversas actividades celulares, tales como el control del ciclo celular, reparación del ADN, y la apoptosis [13] - [16]. Además, tanto p53 y p73 pueden interactuar con HPV16 por estar ligado directamente a y posteriormente degradados o inactivados por oncoproteína E6 [20], [21], [40], y p73 pueden compensar la pérdida de la función p53 en algunos tumores malignos humanos. Además, p73 puede promover la apoptosis a través de la vía de E2F-p73 y la inactivación de p73 por oncogénico HPV16 E6 parece ser análoga a la inactivación de p53 sin la modulación de las actividades de unión al ADN [28], [41]. Finalmente, a diferencia de p53, p73 es resistente a la degradación por HPV16 E6, puede suprimir el crecimiento celular e inducir la apoptosis en células que expresan HPV16 E6-[42]. Es nuestra especulación de que
p53
y
P73
polimorfismos pueden estar asociados de manera conjunta con el estado de HPV16 tumoral en el cáncer de orofaringe mediante la interacción entre HPV16 oncoproteína E6, p53 y p73
.
Varios los estudios han informado de que
p53
codón 72 y
p73-
G4C14-a A4T14 polimorfismos se asociaron significativamente con el riesgo de carcinoma de células escamosas HPV16-asociado de la orofaringe [31] - [33]. Perrone, et al. encontrado que
p53
72RP genotipo puede tener un efecto protector sobre el riesgo de cáncer de orofaringe, mientras que el genotipo PP se asocia con tumores de HPV16-positivas [33]. La discrepancia entre estos resultados y los hallazgos actuales podría ser, al menos en parte, explica siguiendo varios factores, incluyendo las diferencias de raza, pequeños tamaños de muestra, las diferencias en los diseños de estudio, y la falta de información detallada sobre el tabaquismo y consumo de alcohol.
los análisis estratificados han demostrado que la asociación entre el combinado
p53 Opiniones y
p73 genotipos
variantes y positividad HPV16 tumoral en el cáncer orofaríngeo fue más pronunciada entre los pacientes nunca fumadores. Este resultado puede proporcionar ayuda adicional a los resultados de varios estudios anteriores, en la que se informó de que un porcentaje significativo de cánceres de la orofaringe fueron expulsados por el VPH, mientras que la mayoría de los cánceres nonoropharyngeal fueron causadas por fumar y beber [43], [44]. A medida que los VPH se han desarrollado varios mecanismos para eludir el reconocimiento inmune o la matanza,
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y
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polimorfismos posiblemente modulan la capacidad apoptótica del huésped para eliminar las células infectadas con el VPH a través de un sistema inmunitario /inflamación, la cual controlar la eliminación del VPH y escapar de la vigilancia inmunológica, la consiguiente afectación de la condición de VPH del tumor [45]. Sin embargo, estas hipótesis deben ser probadas en estudios futuros.
Los pacientes con cáncer de orofaringe que eran moderados a grandes bebedores eran menos propensos a ser tumores VPH-positivo [3], mientras que la asociación entre la positividad de HPV16 tumor y combinado
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variantes genotipos en el cáncer orofaríngeo fueron más evidentes en los tiempos bebedores y los hombres en el estudio actual (OR ajustada, 2,8; IC del 95%, 1.1 a 6.9 por siempre a los bebedores y O, 3,5; IC del 95%, 1.4 a 8.6 en los pacientes masculinos), lo que sugiere la infección por HPV16 pueden actuar sinérgicamente con el alcohol y /o la exposición al tabaco, aunque los no fumadores /no bebedores eran más propensos a tener cáncer orofaríngeo VPH-positivas que los fumadores /bebedores [46]. Además, el consumo de etanol puede sinergizar con
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variantes para incrementar la susceptibilidad a la infección por VPH 16 o bien a través de la supresión de la respuesta inmune o cambios en los comportamientos sexuales. Sin embargo, los análisis adicionales no se podrían realizar cualitativamente como los datos sobre la especificidad, la intensidad y la duración de la exposición al alcohol fueron limitadas en este estudio. Cuando se compara con el hallazgo reportado en otro estudio [3], se encontró que la asociación entre la positividad de HPV16 y combinado
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genotipos de riesgo fue de significación en los pacientes de edad. Una explicación simple de los resultados inconsistentes sigue. Los pacientes jóvenes pueden tener fuerte respuesta inmune generada contra una infección por VPH en comparación con los pacientes de edad y por lo tanto tienen una fuerte capacidad del huésped para eliminar las células infectadas con HPV, es menos probable que tienen tumores HPV16-positivas. Sin embargo, todas estas hipótesis mencionadas anteriormente tienen que ser probados en estudios futuros grandes.
Los puntos fuertes de este estudio incluyen el análisis de sitio único tumor (sólo pacientes con cáncer de orofaringe), estado del tumor HPV16 en lugar de la serología, y control de calidad cuidadoso en el genotipado. Nuestro análisis sólo entre los pacientes con cáncer de orofaringe minimiza el problema del efecto de confusión de los sitios de tumor mixto, y la determinación del estado del tumor HPV16 en lugar de la serología mejora en gran medida la clasificación de los pacientes del estudio y la precisión de la asociación en este análisis. A pesar de que nuestro estudio tiene varios puntos fuertes tales, la interpretación de los hallazgos puede ser limitada por varias razones principales. En primer lugar, en comparación con los pacientes con cáncer de HPV16-negativos, los pacientes con cáncer de HPV16-positivas tienen características clínicas distintas, las variables demográficas y factores de riesgo epidemiológico. Por lo tanto, es difícil para que coincida con estos factores en un estudio de este tipo. Sin embargo, en el análisis actual, nuestro estudio fue ajustada por edad, sexo, origen étnico, el tabaquismo y el consumo de alcohol, y el efecto potencial de los factores de confusión en esta asociación debe ser minimizado. En segundo lugar, los tamaños de muestra en cada estrato de los análisis eran relativamente pequeñas, y nuestras estimaciones de la asociación se pudieron observar por casualidad. En tercer lugar, la clasificación errónea de la condición de HPV16 tumor podría ocurrir debido a la presencia de copias inferiores de HPV en algunas células tumorales [47]. Por último, nuestro estudio no era el diseño de casos y controles estudio basado en la población en lugar de una comparación de casos y casos. No medimos la exposición al VPH 16, y por lo tanto el grupo control de pacientes HPV16-negativo tumor puede no representar adecuadamente la verdadera prevalencia de la exposición al VPH 16 en la población general.
En conclusión, nuestro estudio demuestra que el combinado variante genotipos de los polimorfismos
p53
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G4C14-a-A4T14 de forma individual, y es más probable en conjunto, tuvieron un efecto significativo sobre el estado de HPV16 tumor en pacientes con cáncer de orofaringe, particularmente en Nunca -smoker pacientes. Sin embargo, se necesitan más estudios con muestras de mayor tamaño para verificar nuestros hallazgos
Reconocimientos
Queremos agradecer a la Angelique Siy para su edición.; Margaret pulmón, Liliana Mugartegui y Angeli Bastante por su ayuda con el reclutamiento de pacientes; y Li Wang-E para la gestión de laboratorio.