Extracto
Antecedentes
El xeroderma pigmentoso grupo C complementación génica (XPC) es un miembro clave de la reparación por escisión de nucleótidos vía y desempeña un papel importante en el sistema de reparación del ADN humano. Se ha informado de que varios polimorfismos comunes de XPC están asociadas con la susceptibilidad a cáncer de pulmón. Sin embargo, la conclusión es todavía difícil de alcanzar.
Método
Este meta-análisis se realizó para determinar la relación entre los polimorfismos XPC (Lys939Gln, Ala499Val, y PAT) y el riesgo de cáncer de pulmón. literaturas publicados se identificaron mediante búsquedas en bases de datos en línea y listas de referencias de los estudios pertinentes. La odds ratio (OR) y el 95% de intervalo de confianza (IC) se calcularon para estimar la fuerza de asociación. El sesgo de publicación se detectaron mediante la prueba de Egger y Begg de.
Resultado
Después de la selección estricta, se identificaron 14 estudios elegibles en este meta-análisis, incluidos los 5647 casos de cáncer de pulmón y 6908 controles. Mediante la combinación de todos los estudios elegibles, se encontró que los homocigotos Gln939Gln genotipo se asoció con un aumento significativo del riesgo de cáncer de pulmón en la población asiática (GlnGln vs LysLys, OR = 1,229; IC del 95%: 1,000-1,510; GlnGln vs LysLys /LysGln, OR = 1,257, IC del 95%: 1,038-1,522). En cuanto al polimorfismo PAT, en la población caucásica, encontramos portadores de la - /- genotipo se asociaron significativamente reducido el riesgo de cáncer de pulmón en comparación modelo homocigotos (- /- vs + +, OR = 0,735; IC /95%: 0.567- 0,952)
Conclusión
en este meta-análisis, se encontró que Gln939Gln genotipo se asoció con un aumento significativo del riesgo de cáncer de pulmón en la población asiática.; la PAT - /- genotipo redujo significativamente la susceptibilidad a cáncer de pulmón en población caucásica; mientras que el polimorfismo XPC Ala499Val no se asoció con el riesgo de cáncer de pulmón
Visto:. Jin B, Dong Y, X Zhang, Wang H, Han B (2014) Asociación de polimorfismos XPC y Riesgo de Cáncer Pulmonar: Un Meta- Análisis. PLoS ONE 9 (4): e93937. doi: 10.1371 /journal.pone.0093937
Editor: Graham R. Wallace, Universidad de Birmingham, Reino Unido
Recibido: 14 Noviembre 2013; Aceptado: March 10, 2014; Publicado: 15 Abril 2014
Derechos de Autor © 2014 Jin et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue financiado por los proyectos clave del departamento de farmacología de Shanghai Ciencia y Tecnología de la Comisión (11411951200). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo. En 2008, se diagnosticaron 1,61 millones de nuevos casos de cáncer de pulmón, que representan el 12,7% de todos los nuevos casos de tumores malignos [1]. Aunque el fumar se ha demostrado como un factor de riesgo predominante de cáncer de pulmón, sólo una pequeña proporción de fumadores desarrolló cáncer de pulmón durante su vida [2]. La susceptibilidad individual al cáncer de pulmón puede explicarse en parte por la variación genética [3] y las posibles interacciones entre genes y medio ambiente [4].
A muchos factores de riesgo, como el consumo de tabaco, ultravioleta y la radiación ionizante, pueden causar la formación de aductos voluminosos, entrecruzamientos y roturas de la cadena en el ADN [2]. Estos daños de ADN se reparan por cuatro principales vías de reparación del ADN, es decir, nucleótidos de reparación por escisión (NER), la reparación por escisión de base (BER), doble capítulo romper la reparación (DSBR) y las vías de reparación de genes (MMR) [5]. Más de un centenar de codificación de proteínas los genes implicados en las vías del sistema de reparación del ADN humano se han identificado y estudios mostraron que los polimorfismos de nucleótido único en genes relacionados con la reparación de ADN múltiples se asocian capacidad de reparación del ADN [6], [7]. El consumo de cigarrillos causó daño en el ADN es reparado principalmente por la vía NER [8]. Una gran cantidad de estudios han demostrado que varios polimorfismos del grupo xeroderma pigmentoso complementación C gen (XPC), una enzima clave en la vía NER, se asocian con deterioro de la capacidad de reparación del ADN y la susceptibilidad a cáncer de pulmón [1], [9] - [12 ]. Aunque se han reportado más de un centenar de SNP en las regiones codificantes de XPC, dos SNPs comunes fueron las más investigadas: la (rs2228001) polimorfismo Lys939Gln en el dominio de la interacción con TFIIH, y el (rs2228000) polimorfismo Ala499Val en el dominio de la interacción con RAD23B. Además, el XPC intrónica poli-AT inserción /deleción polimorfismo (PAT) también se asoció con el riesgo de cáncer de pulmón en los caucásicos [13]. Sin embargo, la asociación entre polimorfismos XPC (Lys939Gln, Ala499Val y PAT) y el riesgo de cáncer de pulmón sigue siendo metanálisis no concluyentes y anteriores no dilucidar plenamente esta cuestión [11], [12]. Por lo tanto, se realizó esta actualización metanálisis para proporcionar una estimación más precisa de la relación entre los polimorfismos XPC y la susceptibilidad al cáncer de pulmón.
Métodos
Literatura Busca
Esta meta el análisis se llevó a cabo e informó de acuerdo con la directriz PRISMA (Lista de verificación S1). Una búsqueda bibliográfica se realizó utilizando PubMed, EMBASE y China Nacional del Conocimiento de Infraestructura (CNKI) la base de datos hasta noviembre de 2013. No hubo ninguna restricción de origen o de idiomas. Los términos de búsqueda incluyeron combinaciones de las subpartidas médicos y palabras clave de "manoseo de esta enfermedad, del Grupo de Complementación C" o "XPC", "polimorfismos, solo nucleótido" o "SNP", y "neoplasia, pulmón" o "cáncer de pulmón". También se consideraron otras palabras alternativas y abreviaturas. Las listas de referencias de los meta-análisis previos se examinaron manualmente para identificar los estudios pertinentes adicionales
Criterios de inclusión y exclusión
Los estudios fueron seleccionados de acuerdo a los siguientes criterios de inclusión:. (1) de texto completo publicados artículos; (2) estudios de asociación epidemiológica con un diseño basado en la población basado en el hospital o; (3) investigar la asociación entre polimorfismos XPC (Lys939Gln, Ala499Val y PAT) y el riesgo de cáncer de pulmón; (4) proporcionar frecuencias genotípicas detalle para el cálculo de odds ratio agrupado. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: (1) estudios sin detalle las frecuencias genotípicas, que eran incapaces de calcular los odds ratio; (2) si había múltiples informes del mismo estudio, sólo el de la mayoría de los participantes o el más reciente fue incluido y los otros fueron excluidos. Los títulos y resúmenes de los resultados de búsqueda se rastrearon y artículos completos fueron evaluados para confirmar su elegibilidad. Dos revisores (Bo Jin y Yu Dong) seleccionaron de forma independiente los estudios elegibles. El desacuerdo entre los dos revisores se resolvió mediante discusión con un tercer revisor (Baohui Han).
Extracción de datos
Los siguientes datos se recogieron por dos revisores (Bo Jin Dong Yu) de forma independiente mediante una prediseñado formulario: nombre del primer autor, el tiempo de publicación, país en el que se realizó el estudio, métodos de genotipado, el origen étnico, la fuente de control, número de casos y controles, la frecuencia del genotipo en los casos y controles. Los estudios con un tamaño de muestra de más de 500 participantes fueron definidos como "grande"; de lo contrario "pequeña". Diferentes descensos etnicidad se clasificaron como Asia y el Cáucaso. Los estudios elegibles se definen como (HB) y basado en la comunidad (PB) de acuerdo con la fuente de control basado en el hospital.
Análisis estadístico
La fuerza de asociación entre los polimorfismos XPC (Lys939Gln, Ala499Val, y PAT) y los riesgos de cáncer se midió mediante odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Las estimaciones de RUP reunidas se consiguen mediante el cálculo de una media ponderada de O de cada estudio. Un IC del 95% se utilizó para la prueba de significación estadística y un IC del 95%, sin 1 de O indica un riesgo significativo de cáncer aumenta o se reduce. Se calcularon los odds ratio de 5 modelos de comparación: homocigoto (AA vs AA), heterocigoto (Aa vs AA), dominante (AAAa vs AA), recesivo (AA vs Aaaa), y el alelo (A frente a) comparar modelos (a, alelo variante; un alelo salvaje, el XPC 939Gln, 499Val, y PAT - alelos se asume como alelos variantes). análisis de subgrupos se realizó de acuerdo con (i) el control de la fuente, (ii) los grupos étnicos, y (iii) tamaño de la muestra, para examinar el impacto de estos factores sobre la asociación. Para probar la solidez de la asociación y caracterizar las posibles fuentes de heterogeneidad estadística, el análisis de sensibilidad se llevaron a cabo mediante la exclusión de los estudios de uno en uno y analizar el tamaño de la homogeneidad y efecto para todos los estudios de descanso. Basado en
Chi-cuadrado se utilizó la prueba Q para comprobar la heterogeneidad estadística entre los estudios y la heterogeneidad se consideró significativa cuando p & lt; 0,10 [14]. El modelo de efectos fijos (basado en el método de Mantel-Haenszel) y el modelo de efectos aleatorios (basado en el método de DerSimonian-Laird) se utiliza para agrupar los datos de los diferentes estudios. El modelo de efectos fijos se utiliza cuando no hubo heterogeneidad significativa; de lo contrario, se aplicó el modelo de efectos aleatorios [15]. El sesgo de publicación se evaluó mediante el test de Begg y la prueba de Egger [16]. HWE (Hardy-Weinberg) se puso a prueba por X
2 la prueba de Pearson (P & lt; 0,05 mediante desvió de HWE). Todos los análisis se realizaron utilizando Stata versión 11.0 (StataCorp, College Station, TX).
Resultados
Mediante la búsqueda en bases de datos y referencias en línea y documentos relacionados, se recuperaron 219 registros. Después de la criba primaria de títulos y los resúmenes, se identificaron 14 artículos de texto completo [1], [9], [10], [13], [17] - [26], una [26] de los cuales se excluyó de la razón de informes duplicados de un estudio (Figura 1). En el estudio reportado por Chang JS [10], dos poblaciones separadas se incluyó y los datos se representan de forma independiente; por lo tanto, cada población fue tratado como un estudio independiente. Por lo tanto, se incluyeron un total de 14 estudios elegibles y se analiza en este meta-análisis [1], [9], [10], [13], [17] - [25], incluidos los 5647 casos de cáncer de pulmón y 6908 controles.
* las dos poblaciones en estudio de Chang JS fueron tratados como 2 estudios separados
El polimorfismo Lys939Gln se investigó en 10 estudios [1] -. [3], [10], [12], [21], [23], [24] y la mayoría de ellas se realizaron en población caucásica. El polimorfismo Ala499Val se informó en 5 [9], [12], [20], [21], [24] estudios y 4 de ellos fueron realizados en población asiática. Y 5 estudios [3], [12], [15], [16], [25] investigaron la asociación entre el AF polimorfismo y el riesgo de cáncer de pulmón. De los 14 estudios elegibles, 6 estudios fueron basados en el hospital y 7 estudios utilizaron el método de PCR-RFLP. Excepto el polimorfismo Lys939Gln reportado por Shen M [21], todos los datos de distribución del genotipo de los polimorfismos XPC estaban de acuerdo con HWE. Las características basales de los estudios elegibles se muestran en la tabla 1.
XPC Lys939Gln polimorfismo
estaban disponibles para el análisis de XPC Lys939Gln polimorfismo y la meta 4030 casos de cáncer de pulmón y 5336 controles los resultados del análisis se muestran en la tabla 2. en el análisis general, no se observó asociación significativa de polimorfismo XPC Lys939Gln con el riesgo de cáncer de pulmón en cualquiera de los modelos de comparación 5. El análisis de subgrupos mostró que fuente de controles y tamaño de la muestra no alteró la asociación. Sin embargo, en el análisis de subgrupos según el grupo étnico, se encontró que los homocigotos Gln939Gln genotipo se asoció con un aumento significativo del riesgo de cáncer de pulmón en la población asiática (GlnGln vs LysLys, OR = 1,229; IC del 95%: 1,000-1,510; GlnGln vs LysLys /LysGln, OR = 1,257; IC del 95%: 1,038-1,522; Figura 2), mientras que no se encontró asociación entre la población caucásica. Los resultados del metanálisis para Lys939Gln polimorfismo se muestran en la Tabla 2. No hay evidencia de sesgo de publicación fue detectado por el test de Begg (P = 0,283, Figura S1) y la prueba de Egger (p = 0,186).
XPC Ala499Val polimorfismo
2605 pacientes y 3329 controles contribuido al análisis de XPC Ala499Val polimorfismo. Mediante la combinación de todos los estudios elegibles, no se encontró ninguna asociación significativa entre el polimorfismo XPC Ala499Val y la susceptibilidad al cáncer de pulmón (AlaVal /ValVal, o CI = 1,054, 95%: 0,950 a 1,170; Figura 3). Además se realizaron análisis estratificado para el control de las fuentes, el origen étnico y tamaño de la muestra, y ninguno de estos factores de confusión afectados los resultados agrupados. Los resultados del metanálisis para Ala499Val polimorfismo se muestran en la prueba de la Tabla 3.Begg (P = 0,462, Figura S2) y la prueba de Egger (p = 0,762) sugirió ninguna evidencia de sesgo de publicación.
XPC PAT polimorfismo
El polimorfismo PAT se investigó en 5 estudios, incluyendo 2014 pacientes con cáncer de pulmón y 1958 controles. Sólo los modelos de comparación homocigotos y heterocigotos de comparación se llevaron a cabo para PAT polimorfismo. El análisis global sugiere que el polimorfismo PAT no se asoció significativamente con el riesgo de cáncer de pulmón. El análisis de subgrupos de acuerdo a las fuentes de los controles no encontró ninguna asociación significativa tampoco. Mientras que en la población caucásica, encontramos portadores de la - /- genotipo se asociaron significativamente reducido el riesgo de cáncer de pulmón en comparación modelo homocigotos (- /- vs + /+, OR = 0,735, IC del 95%: 0,567-0,952; Figura 4) , y el - /+ genotipo también fue marginalmente asociada con un menor riesgo (- /+ vs ++, o CI = 0,786, 95%: 0,615-1,004). No se observó ninguna asociación en la población asiática. En el análisis de subgrupos de los estudios "grandes", los resultados mostraron que el - /+ genotipo reducción del riesgo de cáncer de pulmón (- CI /+ vs ++, OR = 0,812, 95%: 0,671 a 0,983). Los resultados del metanálisis para PAT polimorfismo se muestran en la Tabla 4.No pruebas de sesgo de publicación se encontró (Figura S3).
Discusión
XPC es uno de los 8 genes clave en la vía NER y está implicado en el reconocimiento de daños, formación de complejos abiertos y la reparación [27]. La vía NER es principalmente responsable de la eliminación de una amplia variedad de lesiones del ADN, y por lo tanto es un mecanismo de defensa importante contra las lesiones del ADN no relacionados estructuralmente [17]. Estudios anteriores han sugerido que los niveles de aductos de ADN pueden predecir el desarrollo del cáncer de pulmón [28]. SNPs funcionales en regiones codificantes de proteínas pueden alterar la secuencia de amino ácidos e incluso la función de proteínas. Los polimorfismos XPC Lys939Gln y Ala499Val se producen en las regiones codificantes de proteínas y hacen que los aminoácidos de sustitución en el dominio funcional, por lo que es razonable que los polimorfismos funcionales de XPC (Lys939Gln, Ala499Val, y PAT) alterarán la capacidad de reparación del ADN y la susceptibilidad a cáncer de pulmón.
En este meta-análisis, se identificaron 14 estudios elegibles, incluyendo 5647 casos de cáncer de pulmón y 6908 controles, y se analizó la relación entre XPC Lys939Gln, Ala499Val, y los polimorfismos PAT y la susceptibilidad al cáncer de pulmón. Se encontró que los polimorfismos XPC Lys939Gln, Ala499Val y PAT no se asociaron con el riesgo de cáncer de pulmón en la población general. Mientras que el genotipo XPC Gln939Gln se asoció con un aumento significativo del riesgo de cáncer de pulmón en la población asiática y en población caucásica, el PAT - /- genotipo reducen significativamente el riesgo de cáncer de pulmón
El polimorfismo XPC Lys939Gln se encuentra en el dominio de interacción. con TFIIH. Mediante la combinación de 9 estudios elegibles, encontramos el polimorfismo Lys939Gln solamente se correlacionó con un mayor riesgo de cáncer de pulmón en los asiáticos. Como para el polimorfismo PAT, el reducido significativamente la susceptibilidad sólo se observó en los caucásicos. Estos resultados sugieren la existencia de diferencias étnicas, que puede provenir de diferentes antecedentes genéticos, la exposición medio ambiente, estilo de vida y otros factores. Para lograr la correlación más precisa, los estudios futuros deben tomar las diferencias étnicas en consideración. En este meta-análisis, no se detectó sesgo de publicación evidente. Además, hay heterogeneidad significativa en la mayoría de las comparaciones, excepto por varios subgrupos.
polimorfismos XPC y el riesgo de cáncer ha sido investigado por varios meta-análisis [11], [12]. Recientemente, J et al [11] realizaron un metanálisis integral sobre polimorfismos XPC Lys939Gln y Ala499Val y la susceptibilidad al cáncer. En comparación con el trabajo de Él J, sólo nos centramos en la asociación de los polimorfismos XPC con cáncer de pulmón, mientras que Él J et al [11] analizaron una variedad de cánceres, incluyendo cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, etc. [11] . Por otro lado, también se analizó el polimorfismo PAT. Además, se identificaron más estudios elegibles y realizaron análisis de subgrupos detallada. En comparación con otro metaanálisis reciente sobre polimorfismos XPC y el riesgo de cáncer de pulmón reportados por Liu C et al [12], se excluyeron del estudio reportado por duplicado Hu Z et al [26], mientras que Liu y colegas no excluidos de este estudio. Para PAT polimorfismo, Liu encontró que en comparación con - /- genotipo, el PAT - /+ genotipo se asoció significativamente con un menor riesgo de cáncer de pulmón en la población asiática [12]. Sin embargo, encontramos en la población caucásica que los portadores del PAT - /- genotipo habían reducido significativamente la susceptibilidad al cáncer de pulmón en comparación con los portadores del genotipo + + /, y no se observó ninguna asociación significativa en la población asiática. Mientras que la presente meta-análisis es objeto de examen, Zhu ML [29] informó de otro meta-análisis sobre el polimorfismo XPC y el riesgo de cáncer de pulmón. Zhu ML y sus colegas evaluaron los polimorfismos Lys939Gln y Ala499Val, mientras que no analizaron la relación entre el AF polimorfismo y el cáncer de pulmón.
Las limitaciones de este meta-análisis también debe ser destacado. El tabaquismo es un factor de riesgo predominante de cáncer de pulmón y una causa común de daño en el ADN. Desde meta-análisis es un método basado en los estudios publicados, y la recolección de datos de los estudios publicados se perdería una gran cantidad de datos individuales. Si no hay suficientes datos individuales, no hemos podido determinar la interacción entre los polimorfismos XPC y el tabaquismo. Por otra parte, los criterios para la selección de los sujetos en cada uno de los estudios elegibles también eran bastante heterogénea. Por ejemplo, en el estudio de Sakoda LC [9], se seleccionaron los casos y controles de cáncer de pulmón de la β-caroteno y retinol ensayo de eficacia, y todos estaban en alto riesgo de riesgo cardiovascular. Lee GY (24) y sus colegas eligieron voluntarios sanos como control, mientras que los controles en el estudio reportado por López-Cima MF (18) fueron los pacientes ingresados en ciertos hospitales con diversos diagnósticos. Los criterios heterogéneos también podrían llevar a un sesgo potencial. El cáncer es un proceso complejo que participan tanto los factores genéticos y ambientales, y la exposición a factores de entorno no se analizó en este meta-análisis debido a los datos individuales limitadas. Además, el número de estudios para el análisis de polimorfismos XPC Ala499Val y Pat fueron relativamente pequeños.
Para resumen, en este meta-análisis se encontró que Gln939Gln genotipo se asoció con un aumento significativo del riesgo de cáncer de pulmón en la población asiática pero no en los caucásicos; la PAT - /- genotipo redujeron significativamente la susceptibilidad a cáncer de pulmón en población caucásica, pero no en los asiáticos; el polimorfismo XPC Ala499Val no se asoció con el riesgo de cáncer de pulmón. Se necesitan más estudios para validar estos hallazgos.
Apoyo a la Información
Figura S1.
embudo parcela de XPC Lys939Gln polimorfismo. Los círculos representan el peso de cada estudio
doi:. 10.1371 /journal.pone.0093937.s001 gratis (TIF)
figura S2.
embudo parcela de XPC Ala499Val polimorfismo. Los círculos representan el peso de cada estudio
doi:. 10.1371 /journal.pone.0093937.s002 gratis (TIF)
Figura S3.
embudo parcela de XPC PAT polimorfismo. Los círculos representan el peso de cada estudio
doi:. 10.1371 /journal.pone.0093937.s003 gratis (TIF)
Lista de verificación S1.
PRISMA Lista de verificación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0093937.s004 gratis (DOC)