Extracto
Los polimorfismos genéticos en genes de la vía El estrés oxidativo puede contribuir a la carcinogénesis, recurrencia de la enfermedad, la respuesta al tratamiento, y los resultados clínicos. Se aplicó un enfoque basado en la vía para determinar los efectos de múltiples polimorfismos de nucleótido único (SNP) dentro de esta vía en los resultados clínicos en cáncer vesical no músculo invasivo (CVNMI) de los pacientes tratados con el bacilo de Calmette-Guérin (BCG). Estamos genotipo 276 SNPs en 38 genes y evaluamos sus asociaciones con los resultados clínicos en 421 pacientes CVNMI. Veintiocho SNPs se asociaron con recurrencia en el grupo tratado con BCG (
P Hotel & lt; 0,05). Seis SNPs, incluyendo cinco en
NEIL2
gen del grupo global y BCG se mantuvo significativamente asociada con la recurrencia después de múltiples ajustes de comparación (
q Hotel & lt; 0,1). el análisis del genotipo desfavorable acumulativa mostró que el riesgo de recurrencia aumentó al aumentar el número de genotipos desfavorables. En el análisis de los factores de riesgo asociados con la progresión de la enfermedad, rs3890995 en
UNG
, siendo significativa después del ajuste para comparaciones múltiples (
q Hotel & lt; 0,1). Estos resultados apoyan la hipótesis de que las variaciones genéticas en los genes de acogida estrés oxidativo en pacientes CVNMI pueden afectar la respuesta a la terapia con BCG
Visto:. Wei H, Kamat A, Chen M, Ke NS, Chang DW, Yin J, et al. (2012) Asociación de polimorfismos en genes de estrés oxidativo con los resultados clínicos para el cáncer de vejiga tratados con el bacilo de Calmette-Guérin. PLoS ONE 7 (6): e38533. doi: 10.1371 /journal.pone.0038533
Editor: Rajvir Dahiya, UCSF /VA Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 8 de Diciembre, 2011; Aceptado: May 6, 2012; Publicado: 12 Junio 2012
Derechos de Autor © 2012 Wei et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Con el apoyo de subvenciones de los Institutos nacionales de la Salud Instituto de cáncer /Nacional: U01 CA 127615, R01 CA 74880, CA 91846 P50, y R01 CA 131335 (http://www.cancer.gov/researchandfunding). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
en los Estados Unidos, el cáncer de vejiga es el cuarto cáncer más común y la octava causa de muerte por cáncer en los hombres, con un estimado de 69,250 nuevos casos y 14.990 muertes en 2011 [1]. La mayoría (75% -85%) cánceres de vejiga son no músculo invasivo en el primer diagnóstico, que incluyen superficial no invasivo (PTA), mínimamente invasiva (pT1), o carcinoma in situ (CIS) [2]. las tasas de recurrencia del cáncer de vejiga generales de no músculo cáncer de vejiga invasivo (CVNMI) se han notificado a ser 31-78% a los 5 años, y para los grupos de alto riesgo, 17-45% de los pacientes progresarán a enfermedad invasiva del músculo a los 5 años [3 ] - [4]. La resección transuretral (RTU) es el estándar de oro para el diagnóstico y tratamiento de bajo riesgo Ta T1 carcinoma de células transicionales (TCC) [5]. Sin embargo, la recurrencia a los 3 meses para los pacientes con tumores multifocales variaron entre el 7% y el 46%, lo que sugiere diferentes cualidades TUR [5].
Las células tumorales a menudo muestran un mayor nivel de productos de oxidación del ADN y las mutaciones de oxidación inducida [ ,,,0],6]. El estrés oxidativo provoca proteínas, lípidos, y el daño del ADN y es un evento crítico fisiopatológico implicado en varias patologías humanas, incluyendo el cáncer [7] - [8]. Sin embargo, la reparación acelerada de ADN oxidado puede proteger a las células cancerosas perjudiciales daño oxidativo del ADN [9] y se asocia con metástasis y pobre supervivencia de los pacientes [10]. Muchos de los genes de estrés oxidativo, como el e
NOS, MnSOD, España y
GPX ¿Cuáles son polimórficos y se han estudiado para la asociación con los riesgos de cáncer y los resultados clínicos [11] - [14].
Para reducir la recurrencia y progresión de CVNMI, instalación intravesical del bacilo de Calmette-Guérin (BCG) se administra a menudo después de la RTU. administración BCG se ha informado de inducir estrés oxidativo local, que puede mediar en la actividad antitumoral [15]. La hipótesis de que los polimorfismos de los genes de estrés vía oxidativa pueden modular el riesgo de recurrencia y progresión en los pacientes tratados con BCG. Para probar esta hipótesis, se realizó un estudio para evaluar los efectos de 276 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en 38 genes clave de la vía de estrés oxidativo. Para nuestro conocimiento, este es el primer estudio para explorar la asociación entre un panel completo de polimorfismos de los genes con el estrés oxidativo y la vía de riesgo de recurrencia o progresión en pacientes CVNMI, sobre todo en aquellos que recibieron la terapia con BCG.
Materiales Métodos y
Ética Declaración
consentimiento informado por escrito se obtuvo de todos los pacientes antes de la inscripción en este estudio. El estudio fue aprobado por las juntas de revisión institucional en el MD Anderson Cancer Center y el Baylor College of Medicine.
Procedimientos
Población de estudio
La población de estudio y de matrícula fueron descritas anteriormente [16]. Los pacientes fueron reclutados de la Universidad de MD Anderson Cancer Center de Texas y el Colegio Baylor de Medicina, como parte de un proyecto en curso desde 1999. Todos los pacientes fueron identificados mediante la revisión de horarios de la clínica electrónica diarias en las clínicas de urología y oncología médica GU. Los pacientes fueron diagnosticados recientemente CVNMI, histológicamente confirmado, y que no habían sido tratados previamente con quimioterapia o radioterapia en el momento de la contratación. No hubo restricciones de edad, sexo, origen étnico, la histología o la etapa en la contratación. Dado que más del 90% de nuestros casos fueron reclutados carcinoma de células transicionales (TCC), sólo se incluyeron los casos de TCC en este estudio. Además, la mayoría de los pacientes de nuestra población de estudio (90,6%) eran de raza blanca; Por lo tanto, se restringió el análisis a los caucásicos para limitar el efecto de confusión de la estratificación de la población. Un total de 421 pacientes CVNMI fueron incluidos en este estudio.
epidemiológicos y clínicos de recopilación de datos
M.D. entrevistadores personal Anderson administraron a 45 minutos en entrevista en persona a todos los participantes para recoger datos sobre las características demográficas, la historia del tabaco uso, historial médico, de ocupación y de exposición, y la historia familiar de cáncer. Al final de la entrevista, todos los participantes donaron una pequeña muestra de sangre para la extracción de ADN antes de recibir cualquier tratamiento. Los pacientes tratados con TUR fueron seguidos con exámenes cistoscópicos periódicas, y, posteriormente, algunos fueron tratados con BCG. Este tratamiento consistió en BCG durante 6 instilaciones semanales (inducción de BCG, iBCG) o iBCG + mantenimiento con BCG (MBCG) en 3 ciclos semanales dadas a los 3, 6, 12, 18, 24, y 30 meses después de iBCG [17]. Los datos clínicos se obtuvieron de los registros médicos por especialistas entrenados revisión de las historias. Los puntos finales de evaluación de los resultados de este estudio incluyen la recurrencia y progresión, que se calcula a partir de la fecha del diagnóstico hasta la fecha de los eventos de punto final, la muerte o el último seguimiento, lo que ocurriera primero. La recidiva del tumor se definió como un tumor de vejiga recién detectado después de una cistoscopia de seguimiento negativo, y la progresión del tumor se define como la transición de no músculo invasivo de la enfermedad invasiva o metastásica. Los pacientes que murieron o perdieron durante el seguimiento fueron censurados antes de los acontecimientos de las variables
Selección y genotipificación de polimorfismos en genes de estrés-vía oxidativa
lista de genes compilado utilizando herramientas bioinformáticas SNPs3D (http:. //www.snps3d.org) [18]. A continuación, identificaron SNPs de marcado de la base de datos Hapmap (http://www.hapmap.com). Al igual que en nuestro estudio anterior [19], todos los SNPs se ajustan a los siguientes criterios:
r
2 Hotel & lt; 0,8, alelo menor frecuencia (MAF) & gt; 0,05, y se encuentra dentro de los 10 kb aguas arriba del 5 'región no traducida (UTR) y 10 kb aguas abajo de la 3'-UTR del gen. También se incluyeron los SNP potencialmente funcionales con MAF & gt; 0,01 (por ejemplo, SNPs y SNPs en UTRs, promotores, o de los sitios de corte y empalme de codificación) .La genotipificación se realizó utilizando iSelect SNP gama personalizada de Illumina (Illumina, San Diego, CA) y el promedio de las llamadas tasa fue de 99,7%
luciferasa reportero de ensayo para determinar el efecto de la NEIL2:. rs4639 alelos de Regulación de la expresión NEIL2 por microRNAs
Un constructo indicador derivado de pGL3 (Ambion) que contiene el 3'- UTR de
NEIL2
se generó como sigue: un fragmento de 1,35 kb de la
NEIL2
3'-UTR se amplificó a partir de ADN genómico con los siguientes cebadores: Forward1, 5'-GAAGATGGGTTACAGAGGCT; Reverse1, 5'-CAGACATCGTGGTGACAGAG. Posteriormente, un fragmento de PCR anidada 0,35 kb del extremo 3 'UTR contiene rs4639 se generó con cebadores: Forward2, 5'-AATTCTAGAGGGATACAGGCACCAAGAGGCGG; Reverse2, 5'-GTAGGCCGGCCGCGAGTAACAGTGAGCTTTAT. El producto amplificado fue digerido con XbaI y FseI y se subclonó en el vector de control pGL3. Variante
NEIL2
constructo alelo se generó por mutagénesis dirigida al sitio con los cebadores:. Forward3, 5'-GATTTGTTGgACAATTCAGGAATCAAGG y Reverse3, 5'-TCCTGAATTGTcCAACAAATCAACAGTCAC
-9 UM-UC células de cáncer epitelial de la vejiga
eran amablemente proporcionados por el laboratorio del Dr. Barton Grossman y fueron autenticado el plazo de seis meses antes de nuestro estudio [20]. UM-UC-9 células fueron transfectadas con 0,5 g de la de tipo salvaje o variante
NEIL2
3'-UTR construir junto con 5 pmoles de ARN de control negativo (secuencia revueltos), miR-421, miR o 1200 microRNA (miRNA) imitador (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y 10 ng de indicador de luciferasa de Renilla pGL4 (Ambion, Carlsbad, CA) usando Lipofectamine 2000 (Invitrogen, Carlsbad, CA) durante 36 horas. El reportero de expresión se analizó mediante el Dual Luciferase-Reporter Assay System (Promega, Madison, WI) y actividades de luciferasa se midió en un lector de microplacas FLUOstar Optima (BMG Labtech, Cary, NC). Cada ensayo se repitió tres veces de forma independiente con cinco repeticiones.
Análisis estadísticos
Los análisis estadísticos se realizaron con STATA 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EE.UU.). La χ
2 de prueba (para las variables categóricas) o de Student
t-test
(para las variables continuas) se utilizó para comparar las características entre los grupos de pacientes con o sin enfermedad resultados. Se evaluó el desequilibrio de ligamiento (LD) entre los SNPs, con
r
2 Hotel & gt; 0,8 se definieron como estar en el mismo bloque de haplotipos
Para cada paciente, se calculó la recurrencia. el tiempo de supervivencia exento como el tiempo desde el diagnóstico hasta la recurrencia, progresión o de la fecha de la muerte o el último seguimiento. Los pacientes que se perdieron durante el seguimiento o murieron antes del evento de punto final fueron censurados. Se calcularon los años-persona en situación de riesgo dentro de cada categoría genotipo que la suma de los tiempos de supervivencia sin recidiva de todos los sujetos en esa categoría genotipo. Los efectos de los genotipos de los SNPs en los resultados del cáncer de vejiga se estimaron como los coeficientes de riesgo y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) mediante regresión de Cox en virtud de los modelos dominantes, recesivas, y aditivos de la herencia ajustados por edad, sexo y tabaquismo, donde corresponda. Para el control de comparación múltiple, un
q
valor (una tasa de falso descubrimiento [FDR] -adjusted
valor de p
) se utilizó para ajustar el nivel de significación para los SNPs. El
q
valor fue calculado por el
q
paquete de valor implementada en el software R. Un método de remuestreo bootstrap, utilizando 100 muestras de arranque, se aplicó para validar internamente los resultados.
P Opiniones de valor de tendencia se calculó con el número de genotipos desfavorables como variable continua mediante regresión de Cox incondicional.
Todos los análisis fueron estratificados por edad, sexo, tabaquismo, estadio tumoral, grado tumoral, y el tratamiento. Para los efectos acumulativos de múltiples variantes genéticas, los genotipos adversos se suman y se clasifican por el número de genotipos adversos en los sujetos. Para evaluar los efectos acumulativos de las variantes genéticas, resumimos genotipos adversos (genotipos asociados con un aumento significativo del riesgo en el análisis principal efecto después del ajuste para comparaciones múltiples) para cada sujeto. gráficos de Kaplan-Meier y log-rank pruebas se aplicaron para comparar las diferencias entre los tiempos de supervivencia sin recidiva de diferentes genotipos. Se utilizó la prueba no paramétrica de Wilcoxon ranksum para comparar las diferencias en las actividades de luciferasa en el ensayo de indicador. Todas las pruebas estadísticas fueron de dos caras.
Resultados
Características de la Población de estudio
De los 421 pacientes caucásicos que siguieron, 346 (82,2%) eran hombres y 75 ( 17,8%) eran mujeres. Entre ellos, 232 (55,1%) tuvieron recurrencia de la enfermedad, con un tiempo de supervivencia libre de recurrencia media de 14,05 meses. Como se muestra en la Tabla S1, no hay diferencias significativas en la tasa de recidiva fueron identificados en función de la edad (
P
= 0,68), sexo (
P
= 0,11), el tabaquismo (
P
= 0,69), la etapa del cáncer (
P
= 0,13), o cáncer de grado (
P
= 0,19). No hubo diferencias significativas en la progresión de la edad (
P
= 0,05) o el consumo de tabaco (
P
= 0,96). Los hombres tuvieron mayores tasas de progresión de la enfermedad que las mujeres (
P
= 0,01) y los pacientes con una etapa superior o grado también eran más propensos a experimentar progresión (
P Hotel & lt; 0,01). Desde BCG se administra principalmente a aquellos con mayor riesgo de recurrencia [21], se compararon diferentes tratamientos BCG sobre los riesgos de recurrencia y progresión. En comparación con iBCG, el tratamiento MBCG se asoció significativamente con un menor riesgo de recurrencia y progresión (
P Hotel & lt; 0,01).
Los análisis de recurrencia de la enfermedad estratificados por tratamiento
Veinticinco SNPs se asociaron significativamente con el riesgo de recurrencia en pacientes en general, y después de ajustar para comparaciones múltiples, 6 permanecieron significativa, con un
q-valor
≤0.1 (Tabla S2). En los pacientes TUR, 34 SNPs se asociaron significativamente con el riesgo de recurrencia (
P Hotel & lt; 0,05), pero después de ajustar por múltiples comparaciones ninguno permaneció significativa (Tabla S3). En los pacientes tratados con BCG, 28 SNPs se asociaron significativamente con la recidiva, y después de ajustar para comparaciones múltiples, 6 permanecieron significativa, con un
q-valor
≤0.1 (Tabla 1, Tabla S4)
.
para validar internamente estos resultados, se realizó un arranque de muestreo al azar de los SNPs significativos para 100 iteraciones y una lista de la cantidad de veces que el
P
valor era & lt; 0,05. En los pacientes tratados con BCG, cuatro de las cinco primeras SNPs en
NEIL2
tuvo resultados muy consistentes, con arranque
P
valores & lt; 0,05 para más de un 90% de los muestreos (Tabla 1).
efectos acumulativos de los SNP múltiples en la recurrencia en pacientes CVNMI
Sumamos el número de genotipos desfavorables para cada individuo y categorizaron los pacientes por la distribución tercil de su riesgo de recurrencia, que mostró dosis -dependiente tendencia entre los tres grupos (
P
tendencia & lt; 0,0001). En total de pacientes, en comparación con el grupo de bajo riesgo, los grupos de riesgo mediano y alto riesgo tenían un 1,2 veces (HR, 1,21; IC 95%, 0,85-1,71) y una de 2,2 veces (HR, 2,21, 95 % CI, 1,60 a 3,05) mayor riesgo de recurrencia, respectivamente (
P Hotel & lt; 0,01; Tabla 2). Entre BCG (iBCG solo o iBCG más MBCG) pacientes tratados, en comparación con el grupo de bajo riesgo, los grupos de riesgo mediano y alto riesgo tenían un 1,46 veces (HR, 1,46; IC del 95%, 0,9 a 2,38) y una 3,5 veces (HR, 3,52; IC 95%, 2,23-5,55) más alto riesgo de recurrencia, respectivamente (
P Hotel & lt; 0,01; Tabla 2). las estimaciones de Kaplan-Meier de los grupos totales y BCG-tratamiento indicaron diferencias en los tiempos de supervivencia sin recidiva mediana (MST) (log rank test,
P
= 0,0001; Figura 1 A y B).
(A) las estimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia libre de recurrencia en todos los pacientes CVNMI agrupadas por los tres grupos de riesgo según la clasificación por el número de genotipos desfavorables en la vía de estrés oxidativo. sin recurrencia tiempo medio de supervivencia [MST] = 42,3, 12,5 y 5,6 meses para baja, media y pacientes de alto riesgo, respectivamente (
P
log-rank = 0,0001). (B) las estimaciones de Kaplan-Meier de supervivencia libre de recurrencia en pacientes tratados con BCG agrupadas por los tres grupos de riesgo según la clasificación por el número de genotipos desfavorables en la vía de estrés oxidativo. MST = 66.1, 25.4, y 16.6 meses) para baja, media, y los pacientes de alto riesgo, respectivamente (
P
log-rank = 0,0001). (C) En general, las estimaciones de Kaplan-Meier de los efectos de
UNG
: rs3890995 genotipos en la supervivencia libre de progresión en pacientes CVNMI (en los tres subgrupos de riesgo, la supervivencia libre de progresión fue mayor que el tiempo de seguimiento de 132,6 meses). En comparación con los pacientes que llevan el genotipo homocigoto variante, los que tienen al menos un alelo de tipo salvaje mostraron el tiempo de supervivencia libre de progresión más larga (
P
log-rank = 0,04). ww tipo salvaje homocigotos-; heterocigóticos WV-; vv-homocigotos variante.
Efectos de SNPs en Progresión de la enfermedad
En los pacientes CVNMI, 23 SNPs se asociaron significativamente con la progresión (
P & lt
; 0,05, Tabla 3). Después de ajustar para comparaciones múltiples, un SNP,
UNG
: rs3890995, se mantuvo significativa (
Q
= 0,08) y tuvo un resultado muy consistente, con arranque
valor de P & lt
; 0,05 para el 90% tiempos de muestreos (Tabla 3). Los tiempos de supervivencia media libre de progresión fueron más largo que el tiempo de seguimiento de 132,6 meses para todos los genotipos (Figura 1 C). Sin embargo, los pacientes que llevan la variante de alelos homocigotos tenían un 1,92 veces (HR 1,92, IC del 95%, 1,33-2,77) mayor riesgo de progresión (Tabla 3) y habían disminución de la supervivencia libre de progresión (log-rank test,
P
= 0,04; Figura 1 C). Debido al número limitado de casos de progresión, no se realizó un análisis similar en los pacientes tratados con BCG.
Efectos de HSA-mir-421 y HSA-mir-1200 sobre Expresión NEIL2
Dado que uno de los más importantes SNPs,
NEIL2
: rs4639, se encuentra en el 3'UTR del gen, escaneamos el
NEIL2
región UTR 3 'de posibles sitios de unión miARN TargetScan ( www.targetscan.org). Los resultados mostraron que el alelo rs4639 está situado cerca de un sitio de unión potencialmente débil para la miRNAs hsa-miR-421 y miR-HSA-1200 (Figura 2). Hemos clonado 3'UTR de
NEIL2 Opiniones y analizaron los efectos de este SNP en la regulación de la expresión de los genes miARN mediada. Los dos miRNAs tenían efectos inhibitorios similares sobre la expresión tanto de tipo salvaje y la variante rs4639 (Figura 2), lo que sugiere
NEIL2
: rs4639 podrían no afectar a la orientación de estos miRNAs
Resultado de la doble luciferase reportero de ensayo que muestra. los efectos de la variante rs4639, HSA-mir-421 (-421) y HSA-mir-1200 (-1200) sobre la expresión del indicador. Todos los valores se normalizaron a los
Renilla
actividades de luciferasa y se expresaron como porcentajes de la actividad luciferasa de las células transfectadas con el tipo salvaje constructo indicador y el ARN control negativo (Ctrl). Los valores son promedios de cinco repeticiones con barras de error para la desviación estándar. **,
P Hotel & lt; 0,01 mediante la prueba de Wilcoxon ranksum. El ensayo se repitió tres veces con resultados similares.
Discusión
Se evaluó la asociación de un panel de 276 SNPs en 38 genes de estrés oxidativo con la recurrencia de CVNMI en pacientes tratados con o sin BCG. Se identificaron 25 SNPs que se asociaron de forma significativa con la recurrencia del cáncer en todos (turbinas y tratados con BCG) pacientes, 34 SNPs significativos en la TUR sólo a los pacientes, y 28 SNPs significativos en los pacientes tratados con BCG. Además, hemos encontrado efectos significativos de dosis génica del análisis acumulativo, y se identificaron un SNP asociados con la progresión CVNMI
El SNP más significativo asociado con la recurrencia en el grupo tratado con BCG fue
NEIL2:.
rs804256, que se encuentra en la región de intrón. En comparación con los genotipos de tipo salvaje, el riesgo de recurrencia para el genotipo homocigoto variante CC se aumentó más de cuatro veces. Sin embargo, este SNP no fue significativa en TUR único subgrupo, lo que sugiere una interacción potencial de rs804256 con el tratamiento con BCG. Cinco de cada seis de los más importantes SNPs se encuentran en
NEIL2
, que pone de relieve la importancia de este gen en el riesgo de recurrencia.
NEIL2
pertenece a una clase de ADN homóloga a glycosylases bacteriana familia FPG /Nei, que es esencial para la eliminación de lesiones citosina derivados, en particular 5-hydroxyuracil y 5-hydroxycytosine [22]. Se ha informado de que dos polimorfismos 5'-UTR disminuyen
NEIL2
expresión y aumentar mutágeno inducida por daño en el ADN genéticos [23]. Regulación a la baja de
NEIL2
expresión puede conducir a un aumento del estrés oxidativo y la inestabilidad genómica en los tejidos de proliferación rápida [24].
NEIL2
también pueden desempeñar un papel importante en la reparación de daño en el ADN inducido por metales cancerígenos [25]. Uno de los más importantes SNPs asociados con la recurrencia, rs4639, se encuentra en 3'-UTR de
NEIL2
. reportero de luciferasa de los resultados del ensayo mostraron que HSA-mir-421 miRNAs y HSA-mir-1200 tuvieron efectos inhibitorios similares sobre la expresión tanto de tipo salvaje y la variante rs4639. Desde cualquiera de los miRNAs mostraron efectos inhibitorios similares en ambos de tipo salvaje y la variante genotipos, es posible que rs4639 pueden no ser la variante causal, sino que funciona como un SNP etiquetado para otros polimorfismos que pueden contribuir a la recurrencia del cáncer de vejiga mediante la alteración de
NEIL2
expresión o función. Alternativamente, el alelo variante de este SNP puede afectar a la orientación por otros miRNAs. Se necesitan mapeo fino futuro de las regiones que rodean los tagSNPs más significativos para identificar las variaciones genéticas causales y sus mecanismos moleculares.
También identificaron un efecto significativo de dosis génica para los seis marcado SNPs que mostraron efectos principales significativos. Los pacientes con el mayor número de genotipos desfavorables tenían el mayor riesgo de recurrencia CVNMI, lo que sugiere que los genotipos de riesgo adicionales dentro de esta vía clave eran perjudiciales. Esto pone de relieve la importancia de la evaluación de múltiples SNPs en una vía común para la evaluación del resultado clínico
Un polimorfismo,
UNG
:. Rs3890995, se asoció significativamente con la progresión CVNMI. Rs3890995 se encuentra 1,87 kb aguas arriba de
UNG página 5 'UTR. Una función importante de UNG es reconocer y eliminar uracilo de DNA por escisión del enlace N-glycosylic y el inicio de la vía de reparación de base-escisión. uracilo ADN proviene de desaminación de citosina o incorporación errónea de los residuos de dUMP [26]. Es posible que la variante de alelo de SNP rs3890995 puede afectar a la transcripción de genes alterando así el nivel de proteína. Alternativamente, puede estar vinculada a otras variantes causales en
UNG
.
En resumen, hemos demostrado que los polimorfismos genéticos de los genes de la vía El estrés oxidativo puede modular el riesgo de recurrencia y progresión CVNMI en BCG los pacientes tratados. Además, hemos llevado a cabo una consulta relativamente amplia de los polimorfismos de la vía estrés oxidativo con la información clínica detallada y análisis, que proporcionaron pruebas sustanciales para la participación de esta vía en los resultados clínicos de los pacientes con cáncer de vejiga, en particular con el tratamiento con BCG. Hay algunas limitaciones en este estudio. Por ejemplo, sólo se incluyeron los caucásicos. Sería interesante examen de estos SNPs en poblaciones minoritarias. Además, tamaño de la muestra no es particularmente grande, aunque el cálculo del poder mostró que nuestro análisis tenía potencia suficiente (& gt; 80%) para detectar los principales efectos analizados. Aunque nuestros datos son validados internamente en gran medida, son necesarios futuros estudios de replicación en poblaciones independientes para validar algunos de los resultados y para traducir los resultados de los ensayos clínicos.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
demográfica y las variables clínicas de 421 pacientes CVNMI.
doi: 10.1371 /journal.pone.0038533.s001 gratis (DOC) sobre Table S2.
oxidativo SNPs de genes de estrés y el riesgo de recurrencia en pacientes CVNMI generales.
doi: 10.1371 /journal.pone.0038533.s002 gratis (DOC) sobre Table S3.
oxidativo SNPs de genes de estrés y el riesgo de recurrencia en los pacientes que recibieron sólo CVNMI TUR.
doi: 10.1371 /journal.pone.0038533.s003 gratis (DOC) sobre Table S4.
oxidativo SNPs de genes de estrés y el riesgo de recurrencia en pacientes CVNMI que recibieron tratamiento con BCG.
doi: 10.1371 /journal.pone.0038533.s004 gratis (DOC)