PLOS ONE: Asociación entre CYP1A2 y CYP1B1 polimorfismos y el riesgo de cáncer colorrectal: un meta-Analysis

Extracto

Antecedentes

Los anteriores datos publicados sobre la asociación entre el CYP1A2 * F (rs762551), CYP1B1 Leu432Val (rs1056836), Asn453Ser (rs180040), y Arg48Gly (rs10012) polimorfismos y el riesgo de cáncer colorrectal sigue siendo controvertido.

Metodología /Principales conclusiones

el objetivo de este estudio es evaluar el papel de CYP1A2 * genotipos F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, y Arg48Gly en la susceptibilidad al cáncer colorrectal. Se realizó un meta-análisis de todos los estudios elegibles que proporcionó 5.817 casos y 6.544 controles para CYP1A2 * F (de 13 estudios), 9219 casos y 10406 ​​controles para CYP1B1 Leu432Val (a partir de 12 estudios), 6840 casos y 7761 controles para Asn453Ser CYP1B1 (a partir de 8 estudios) y 4302 casos y 4791 controles para CYP1B1Arg48Gly (de 6 estudios). En general, no se encontró asociación significativa entre el CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, y Arg48Gly y el riesgo de cáncer colorrectal cuando se agruparon en el meta-análisis de todos los estudios elegibles. Y en el subgrupo de la etnia y la fuente de los controles, no se observó ninguna evidencia de asociación significativa en cualquier análisis de subgrupos.

Conclusiones /Importancia

En resumen, este meta-análisis indica que el CYP1A2 * F , CYP1B1 Leu432Val, polimorfismos Asn453Ser, y Arg48Gly no admiten una asociación con el cáncer colorrectal, y se necesitan más estudios para investigar la asociación. Además, nuestro trabajo también señala la importancia de los nuevos estudios de CYP1A2 * F polimorfismo en los asiáticos, (modelo dominante debido a una alta heterogeneidad fue encontrado:
I

2 = 81,3%; heterocigoto modelo:
I

2 = 79,0)

Visto:. El XF, Wei J, Liu ZZ, Xie JJ, Wang W, Du YP, et al. (2014) Asociación entre CYP1A2 y CYP1B1 polimorfismos y el riesgo de cáncer colorrectal: Un meta-análisis. PLoS ONE 9 (8): e100487. doi: 10.1371 /journal.pone.0100487

Editor: Kerby Shedden, Universidad de Michigan, Estados Unidos de América

Recibido: Diciembre 23, 2013; Aceptado: 25-may de 2014; Publicado: 12 Agosto 2014

Derechos de Autor © 2014 He et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Había no hay fuentes de financiación para este estudio

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

esporádica cáncer colorrectal (CCR) es considerada como una enfermedad multifactorial, en la que múltiples exposiciones a factores endógenos y carcinógenos dietéticos interactúan con el fondo genético individual de una manera compleja que resulta en la modulación del riesgo [1]. En 2010, un estimado de 142.570 nuevos casos serán diagnosticados y 51.370 muertes se producen en todo el mundo [2]. Los estudios epidemiológicos en poblaciones occidentales han hecho hincapié en la gran contribución de los alimentos y el estilo de vida para el riesgo de CCR esporádicos [3] - [7]. De alta grasa y dietas bajas en fibra, así como el alcohol, tabaco, y rojo o el consumo de carne procesada, se ha demostrado que producen altos niveles de hidrocarburos aromáticos policíclicos y aminas aromáticas heterocíclicas. Estos agentes procarcinogénicos son potencialmente muy perjudicial y pueden jugar un papel clave en la transformación maligna de las células mediante la interacción con ADN [8]. Se ha propuesto que este riesgo puede ser debido a los hidrocarburos cancerígenos aromáticos policíclicos (HAP) y aminas heterocíclicas producidos cuando la carne se cocina a altas temperaturas [9].

gen CYP1B1 se encuentra en chr2p22-p21, que es involucrado en la activación metabólica de los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), incluyendo benzo (a) pireno y dimetilbenz (a) antraceno (DMBA), pero con una distribución del producto que es distinta de CYP1A1 [10], [11]. Varias líneas de evidencia sugieren que CYP1B1 juega un papel en la carcinogénesis. CYP1B1 es comúnmente sobreexpresados ​​inhumanmalignancies [12] y se activa una variedad de sustancias cancerígenas. Por ejemplo, CYP1B1 cataliza tanto la formación de dihydrodiols de HAP específicos y su posterior oxidación a epóxidos dihidrodiol cancerígenos [13]. En los seres humanos, CYP1B1 es genéticamente polimórfica y más de 50 polimorfismos de nucleótido único (SNP) se ha informado hasta ahora, de que ciertas mutaciones deletéreas están asociados con glaucoma congénito primario [14]. De los SNPs más comunes de gen CYP1B1, cuatro han sido reportado para dar como resultado sustituciones de aminoácidos incluyendo Arg por Gly en el codón 48 (rs10012), Leu por Val en el codón 432 (rs1056836) y Asn por Ser en el codón 453 (rs1800440). CYP 1A2 es un gen importante en la catálisis de 2 y 4 hidroxilaciones de estrógenos [40] - [42] y el metabolismo de carcinógenos [43] - [45]. CYP1A2 * 1C, que se encuentra en la región promotora 5 'no codificante del CYP1A2, se informó de que se asocia con una disminución de la capacidad de inducción de la enzima en los fumadores japoneses, pero parece ser muy poco común [46].

Hasta la fecha, una varios estudios epidemiológicos moleculares se han realizado para evaluar la asociación entre el CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, y Arg48Gly polimorfismos y el riesgo de cáncer colorrectal en diversas poblaciones [15] - [29], [31], [32], [34 ] - [39]. Sin embargo, los resultados fueron inconsistentes o incluso contradictorias. Por lo tanto, se realizó un metanálisis integral mediante la inclusión de los artículos más recientes y relevantes para identificar la evidencia estadística de la asociación entre el CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, y Arg48Gly polimorfismos y el riesgo de cáncer colorrectal que se han investigado. El meta-análisis es una herramienta poderosa para resumir los diferentes estudios. No sólo se puede superar el problema de pequeño tamaño y potencia estadística inadecuada de los estudios genéticos de rasgos complejos, sino que también proporcionan resultados más fiables que un único estudio de casos y controles.

Materiales y Métodos

identificación y elegibilidad de los estudios pertinentes

Una búsqueda exhaustiva de la literatura se realizó usando la base de datos PubMed, CNKI, y Medline de los artículos relevantes publicados (la última actualización de la búsqueda era Sep 10, 2013) con las siguientes palabras clave "CYP1A2" "CYP1B1", "polimorfismo", "variante", o "mutación", y "colorrectal". Además, los estudios se identificaron mediante una búsqueda manual de las listas de referencias de revisiones y estudios recuperados. Se incluyeron todos los estudios de casos y controles y estudios de cohortes que investigaron la asociación entre polimorfismos CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, y Arg48Gly y el riesgo de cáncer colorrectal con datos de genotipos. Se recuperaron todos los estudios elegibles, y sus bibliografías se revisaron para otras publicaciones pertinentes

Los criterios de inclusión

Los estudios incluidos tienen que cumplir con los siguientes criterios:. (1) sólo los estudios de casos y controles o se consideraron los estudios de cohortes; (2) evaluado el CYP1A2 * polimorfismos F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, y Arg48Gly y el riesgo de cáncer colorrectal; (3) la distribución de los genotipos del polimorfismo en los casos y los controles se describe en detalles y los resultados se expresaron como odds ratio (OR) y sus correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC del 95%). Las principales razones para la exclusión de los estudios fueron los siguientes: (1) no para la investigación del cáncer; (2) sólo caso de población; (3) un duplicado de la publicación anterior (Cuando se utilizó la misma población de pacientes en varias publicaciones, sólo se incluyó el estudio más reciente, más grande o completa después de un cuidadoso examen).

Datos de extracción

Información se extrajo cuidadosamente de todos los estudios elegibles de forma independiente por dos investigadores de acuerdo con los criterios de inclusión mencionados anteriormente. Los siguientes datos fueron recogidos de cada estudio: en primer lugar del país de origen, la etnia, la fuente de los controles (controles basados ​​en la población, controles basados ​​en el hospital, y los controles basados ​​en la familia) el número de casos y controles nombre del autor, año de publicación, y en el CYP1A2 * genotipos F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, y Arg48Gly siempre que sea posible. Etnia se clasifica como "caucásico" y "asiática". Cuando un estudio no indica qué grupos étnicos fue incluido o si era imposible separar los participantes de acuerdo con el fenotipo, la muestra se denomina como "población mixta". No hemos definir cualquier número mínimo de pacientes para incluir en este meta-análisis. Los artículos que informaron diferentes grupos étnicos y diferentes países o lugares, que ellos consideran diferentes muestras de estudio para cada categoría antes citada.

El análisis estadístico

odds ratio crudo (RUP), junto con su correspondiente 95% intervalos de confianza (IC del 95%) se utilizaron para evaluar la fuerza de asociación entre el CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, y Arg48Gly polimorfismos y el riesgo de cáncer colorrectal. Los OR agrupados se realizaron para el modelo dominante (CYP1A2 * F: CY + AA vs CC; CYP1B1 Leu432Val: Leu /Val + Val /Val vs. Leu /Leu; CYP1B1 Asn453Ser: Asn /Ser + Ser /Ser vs. Asn /Asn; CYP1B1 Arg48Gly: Arg /Gly + Gly /Gly vs Arg /Arg), modelo recesivo (CYP1A2 * F: AA vs CC + CY; CYP1B1 Leu432Val: Val /Val vs. Leu /Leu + Leu /Val; CYP1B1 Asn453Ser: Ser /Ser vs. Asn /Asn + Asn /Ser; CYP1B1 Arg48Gly: Gly /Gly vs Arg /Arg + Arg /Gly), co-dominante modelo (CYP1A2 * F: AA frente a CC y CC CY vs. ; CYP1B1 Leu432Val: Val /Val vs. Leu /Leu y Leu /Val vs. Leu /Leu; CYP1B1 Asn453Ser: Ser /Ser vs. Asn /Asn y Asn /Ser vs. Asn /Asn; CYP1B1 Arg48Gly: Gly /Gly vs . Arg /Arg y Arg /Gly vs Arg /Arg), y el modelo aditivo (CYP1A2 * F: y vs. C; CYP1B1 Asn453Ser: Ser /Asn; CYP1B1 Asn453Ser: Ser vs. Asn; CYP1B1 Arg48Gly: Gly Arg vs. ), respectivamente. La heterogeneidad entre estudios se evaluó mediante el cálculo de
Q-estadística
(La heterogeneidad se consideró estadísticamente significativo si
P Hotel & lt; 0,10) [47], y se cuantifica mediante el
I

2 valor, criterios de Venecia [48] para el
I

2 prueba incluía: "
I

2 & lt; 25% representa heterogeneidad,
I

2 = 25-50% representa heterogeneidad moderada,
I

2 = 50-75% representa una gran heterogeneidad, y
I

2 & gt; 75% representa la heterogeneidad extrema ". Si los resultados no fueron heterogéneos, los OR agrupados se calcularon mediante el modelo de efectos fijos (se utilizó el
Q
-estadística, lo que representa la magnitud de la heterogeneidad entre los estudios) [49]. De lo contrario, se utilizó un modelo de efectos aleatorios (cuando la heterogeneidad entre los estudios fueron significativas) [50]. También se realizó un análisis de subgrupos según la etnia o lo hubiere sido fuente de controles. Por otra parte, el análisis de sensibilidad se realizó mediante la exclusión de un único estudio cada vez. También clasificamos estudios de acuerdo con el tamaño de la muestra, y luego repitió este metanálisis. Tamaño de la muestra se clasificó de acuerdo a un mínimo de 200 participantes y los que tienen menos de 200 participantes. Los criterios de citar se describieron anteriormente [51]. HWE se calculó mediante el uso de la prueba de bondad de ajuste, y se consideró la desviación cuando
P Hotel & lt; 0,05. parcelas de Begg embudo [52] y las pruebas de regresión lineal de Egger [53] se utilizaron para evaluar el sesgo de publicación. Hemos optado por el uso de la etnia, el origen de los controles, el estado menopáusico y tamaño de la muestra como posibles fuentes de heterogeneidad diferentes. Todos los cálculos se realizaron utilizando Stata versión 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX).

Resultados
bases de datos
Literatura de búsqueda y meta-análisis

publicaciones relevantes fueron recuperados y preliminarmente seleccionados. Como se muestra en la Fig. Se identificaron 1, 43 publicaciones, entre las que se excluyeron 6 papeles irrelevantes. Por lo tanto, 37 publicaciones fueron elegibles. Entre estas publicaciones, 14 artículos fueron excluidos porque eran artículos de revisión, informes de casos, y otros polimorfismos de CYP1B1 y CYP1A2. Como se resume en la Tabla 1, se seleccionaron 23 artículos con 39 estudios en este meta-análisis, incluyendo 5.817 casos y 6.544 controles para CYP1A2 * F (de 13 estudios), 9.219 casos y 10,406 controles para CYP1B1 Leu432Val (a partir de 12 estudios), 6.840 7.761 casos y controles para Asn453Ser CYP1B1 (de 8 estudios) y 4.302 casos y 4.791 controles para CYP1B1 Arg48Gly (de 6 estudios). Entre estos estudios, ocho eran caucásicos, cuatro eran asiáticos y 1 poblaciones mixtas de CYP1A2 * F. Todos los estudios eran caucásicos excepción de un estudio era población mixta de polimorfismos CYP1B1. La distribución de genotipos en los controles fue consistente con equilibrio de Hardy-Weinberg en todos los estudios. Todos los casos fueron confirmados patológicamente.

Los resultados del metanálisis

Tabla 2 se enumeran los principales resultados del meta-análisis de CYP1A2 * F polimorfismo y el riesgo de cáncer colorrectal . En general, no se encontró asociación significativa entre el CYP1A2 * F polimorfismo y el riesgo de cáncer colorrectal (modelo dominante: OR = 1,05, 95% CI = 0,94-1,18,
P

h = 0,010,
I

2 = 54,1%; modelo recesivo: OR = 1,01; IC del 95% = 0,90 a 1,13,
P

h = 0,426,
I

2 = 2,0%; homocigoto modelo: OR = 1,04, IC del 95% = 0,93 a 1,17,
P

h = 0,144,
I

2 = 30,0%; heterocigoto modelo: OR = 1,05, 95% CI = 0,94-1,17,
P

h = 0,023,
I

2 = 49,2%; modelo aditivo: OR = 1,03; IC del 95% = 0,95 a 1,11,
P

h = 0,026,
I

2 = 48,2%, Fig. 2). No se detectó heterogeneidad significativa entre los estudios. Por lo tanto, hemos realizado los análisis estratificados según la etnia y la fuente de los controles. En el análisis estratificado por grupo étnico, no se encontró una asociación significativa entre los caucásicos (modelo dominante: OR = 1,02, IC del 95% = 0,95 a 1,10,
P

h = 0,233,


2 = 24,6%; modelo recesivo: OR = 1,06, IC del 95% = 0,94 a 1,20,
P

h = 0,387,
I

2 = 5,6%; homocigoto modelo: OR = 1,07, IC del 95% = 0,94 a 1,21,
P

h = 0,224,
I

2 = 25,6%; heterocigoto modelo: OR = 1,01; IC del 95% = 0,94 a 1,09,
P

h = 0,403,
I

2 = 3,5%; modelo aditivo: OR = 1,03, 95% CI = 0,97-1,08,
P

h = 0,157,
I

2 = 34,0%, figura 3) y los asiáticos (modelo recesivo:. OR = 0,78, 95 CI = 0,57-1,05%,
P

h = 0,681,
I

2 = 0,0%; homocigoto modelo: OR = 0,91, IC del 95% = 0,49-1,68 ,
P

h = 0,076,
I

2 = 56,5%; modelo aditivo: OR = 0,98, IC del 95% = 0,69 a 1,42,
P

h = 0,009,
I

2 = 74,3%, Fig. 4). Además, se encontró una alta heterogeneidad entre los asiáticos (modelo dominante:
I

2 = 81,3%; heterocigoto modelo:
I

2 = 79,0). Cuando se agrupan según la procedencia de control, aún no había evidencia de una asociación significativa.


La Tabla 2 también muestra los principales resultados del meta-análisis de polimorfismo CYP1B1 Leu432Val y el riesgo de cáncer colorrectal. En general, no se encontró asociación significativa entre el polimorfismo CYP1B1 Leu432Val y la susceptibilidad al cáncer colorrectal (modelo dominante: OR = 1,00; IC del 95% = 0,94 a 1,06,
P

h = 0,770,
I

2 = 0,0%; modelo recesivo: OR = 1,05, IC del 95% = 0,98 a 1,13,
P

h = 0,251,
I

2 = 20,3%; homocigoto modelo: OR = 1,04, IC del 95% = 0,96 a 1,13,
P

h = 0,383,
I

2 = 6,3%; modelo heterocigoto : OR = 0,98, IC del 95% = 0,91 a 1,04,
P

h = 0,687,
I

2 = 0,0%; modelo aditivo: OR = 1,02, 95 CI = 0,98-1,06%,
P

h = 0,498,
I

2 = 0,0%).

la Tabla 2 también muestra los principales resultados de la meta-análisis de CYP1B1 Asn453Ser polimorfismo y el riesgo de cáncer colorrectal. En general, no se encontró asociación significativa entre el polimorfismo CYP1B1 Asn453Ser y la susceptibilidad al cáncer colorrectal (modelo dominante: OR = 0,97, IC del 95% = 0,87 a 1,08,
P

h = 0,053,
I

2 = 49,6%; modelo recesivo: OR = 0,92, IC del 95% = 0,76 a 1,11,
P

h = 0,617,
I

2 = 0,0%; homocigoto modelo: OR = 0,92, IC del 95% = 0,76 a 1,11,
P

h = 0,685,
I

2 = 0,0%; modelo heterocigoto : OR = 0,97, IC del 95% = 0,86 a 1,11,
P

h = 0,016,
I

2 = 61,8%; modelo aditivo: OR = 0,97, 95 CI = 0,91-1,03%,
P

h = 0,135,
I

2 = 38,6%). No se detectó heterogeneidad significativa entre los estudios. Por lo tanto, se realizó el análisis estratificado de acuerdo con la fuente de controles. Y en el análisis de subgrupos según la procedencia de los controles, todavía había ninguna asociación significativa detectada en cualquier modelo genético.

La Tabla 2 también muestra los principales resultados del meta-análisis de CYP1B1 Arg48Gly polimorfismo y el riesgo de cáncer colorrectal. En general, no se encontró asociación significativa entre el polimorfismo CYP1B1 Arg48Gly y la susceptibilidad al cáncer colorrectal (modelo dominante: OR = 0,99, IC del 95% = 0,91 a 1,08,
P

h = 0,780,
I

2 = 0,0%; modelo recesivo: OR = 1,00; IC del 95% = 0,86 a 1,16,
P

h = 0,138,
I

2 = 40,1%; homocigoto modelo: OR = 1,00; IC del 95% = 0,86 a 1,16,
P

h = 0,124,
I

2 = 42,1%; modelo heterocigoto : OR = 0,99, IC del 95% = 0,91 a 1,08,
P

h = 0,989,
I

2 = 0,0%; modelo aditivo: OR = 0,97, 95 CI = 0,91-1,03%,
P

h = 0,135,
I

2 = 38,6%).

Prueba de heterogeneidad y sensibilidad

Hubo una heterogeneidad significativa entre estos estudios para la comparación modelo dominante (
P

h = 0,008 para el CYP1A2 * F y
P

h = 0,053 para CYP1B1 Asn453Ser ), comparación de modelos heterocigoto (
P

h = 0,020 para el CYP1A2 * F y
P

h = 0,016 para CYP1B1 Asn453Ser) y el aditivo comparación de modelos (
P

h = 0,022 para el CYP1A2 * F). A continuación, se evaluó la fuente de heterogeneidad por el origen étnico y la fuente de los controles. Se encontró que el origen étnico y la fuente de los controles (
los datos no presentados
) no contribuyó a la heterogeneidad sustancial. Se realizó un análisis de sensibilidad para determinar si la modificación de los criterios de inclusión de este meta-análisis afectado los resultados. Aunque el tamaño de la muestra para los casos y los controles en todos los estudios elegibles varió de 175 a 2455, las RUP agrupados correspondientes no se alteraron cualitativamente con o sin el estudio de la pequeña muestra. Además, un único estudio que participan en el meta-análisis se elimina cada vez para reflejar la influencia de los datos individuales conjunto de las RUP agrupados. Los resultados también no se alteró cualitativamente.

El sesgo de publicación

Tanto gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se llevaron a cabo para evaluar el sesgo de publicación de las literaturas. resultados del examen de la Egger y gráfico en embudo de Begg (Fig. 5, 6) sugirieron ninguna evidencia de sesgo de publicación en el meta-análisis de CYP1A2 * F (
P
= 0,160 para el modelo dominante,
P
= 0,714 para el modelo recesivo,
P = 0,862
para el modelo homocigoto;
P = 0,248
para el modelo heterocigoto;
P = 0,462 para
modelo aditivo) y Leu432Val (
P = 0,749 para
modelo dominante,
P = 0,864 para
modelo recesivo,
P = 0,991
para el modelo homocigoto;
P = 0,721
para el modelo heterocigoto ;
P = 0,689 para
modelo aditivo), aunque se ha sugerido un posible sesgo de publicación para el polimorfismo Asn453Ser con el riesgo de cáncer colorrectal en el modelo aditivo y modelo recesivo y para Arg48Gly con el riesgo de cáncer colorrectal en cualquier modelo genético. Esto podría ser una limitación para el metanálisis de Arg48Gly y Asn453Ser polimorfismos, especialmente los que tienen el tamaño pequeño de la muestra, tienen menos probabilidades de ser publicados. Figura 7, 8 se enumeran los métodos no paramétricos Tweedie Duval y "recortar y llenar" embudo parcela en modelo aditivo y modelo recesivo. Ajuste del posible sesgo de publicación mediante la Duval y Tweedie no paramétrico método para los estudios generales "recortar y llenar", los resultados no cambiaron entre Arg48Gly y el polimorfismo Asn453Ser con el riesgo de cáncer colorrectal.


Discusión

CYP1B1 es comúnmente sobreexpresados ​​inhumanmalignancies y activa una variedad de sustancias cancerígenas. Por ejemplo, CYP1B1 cataliza tanto la formación de dihydrodiols de HAP específicos y su posterior oxidación a epóxidos dihidrodiol cancerígenos. La importancia de CYP1B1 en carcinógenos químicos se ilustra bien en modelos animales en los que se muestran metabolitos de CYP1B1 para inducir el riesgo de cáncer de próstata [54], [55]. CYP 1A2 es un gen importante en la catálisis de 2 y 4 hidroxilaciones de estrógenos y el metabolismo de carcinógenos. Una de las principales razones para el número limitado de estudios de aminas heterocíclicas (HCA) y el riesgo de cáncer es la dificultad de evaluar la exposición humana a HCA. HCA concentraciones dependen de los métodos de cocción y el nivel de "cocción" de la carne o el pescado, lo que dificulta el desarrollo de una base de datos completa y estandarizada de las concentraciones; cualquier estimación de la ingesta dietética de los cuestionarios de frecuencia alimentaria (FFQs) es por lo tanto probable que resulte en una clasificación errónea. Al igual que otros carcinógenos químicos ambientales, HCA requiere activación metabólica mediante enzimas del huésped a ser genotóxico. enzimas de fase I, incluyendo 1A2 del citocromo P450, metabólicamente pueden activar carcinógenos para formar intermedios electrófilos genotóxicos [56]. La actividad relativa de estas enzimas que metabolizan, que es en gran parte determinada genéticamente, se cree que es un determinante importante de acogida de la incidencia de cáncer. Varios estudios epidemiológicos han evaluado la asociación entre polimorfismos CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, y Arg48Gly y el riesgo de cáncer colorrectal, pero los resultados no son concluyentes. Con el fin de resolver este conflicto, este meta-análisis de 39 estudios elegibles incluidos 5.817 casos y 6.544 controles para CYP1A2 * F (de 13 estudios), 9.219 casos y 10,406 controles para CYP1B1 Leu432Val (a partir de 12 estudios), 6.840 casos y 7.761 controles para CYP1B1 Asn453Ser (de 8 estudios) y 4.302 casos y 4.791 controles para CYP1B1 Arg48Gly (de 6 estudios) se realizó para obtener una estimación más precisa de la asociación entre CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser y Arg48Gly polimorfismos y el riesgo de cáncer colorrectal.

en general, no se encontró asociación significativa entre el CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, y Arg48Gly cuando se combinaron todos los estudios elegibles en el meta-análisis. Y en el subgrupo, no hay evidencia de asociación significativa se observó también en cualquier subgrupo. Sachse et al. [33] en 2002 y Kury et al. [24] en 2007 informaron de que CYP1B1 Leu432Val no se asoció con un aumento del riesgo de cáncer colorrectal. Landi et al. [27] y Huber et al. [37] en 2005 informaron de que CYP1B1 Leu432Val y polimorfismos Asn453Ser tampoco se asocian con un aumento del riesgo de cáncer colorrectal. Cleary et al. [18] en 2010 encontró que el CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, y Arg48Gly no se asociaron con un aumento del riesgo de cáncer colorrectal. Sachse et al. [21] en 2002, Yoshida et al. [22] en 2007, Kiss y col. [23] en 2007, y Cleary et al. [18] informó de que el CYP1A2 * F, no se asoció con un aumento del riesgo de cáncer colorrectal. Los resultados de este metanálisis apoyan la asociación negativa entre el CYP1A2 * polimorfismos M, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, y Arg48Gly y el riesgo de cáncer colorrectal. Sin embargo, una coincidencia de cuidado debe ser considerado en futuros estudios de asociación genética más grandes, incluyendo varios grupos étnicos.

Nos dimos cuenta de que el 3 meta-análisis previo [33], [57], [58] se ha informado sobre la colorrectal el riesgo de cáncer con CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, y los polimorfismos Asn453Ser. Hemos leído con gran interés el meta-análisis de Mei et al. [57] y Xie et al. [58]. Mei et al. [35] tenían 7 estudios incluidos 6.375 casos y 7.003 controles. El análisis agrupado sugirió que no se encontró una asociación significativa entre el polimorfismo CYP1B1 Asn453Ser y el riesgo de cáncer colorrectal entre los caucásicos. Xie et al. [58] tuvieron 10 estudios que incluyeron 8.466 casos y 9.301 para Leu432Val. Su meta-análisis sugieren que el CYP1B1 Leu432Val no se asociaron con el riesgo de cáncer colorrectal. Sin embargo, el estudio de Northwood et al. [30] deben excluirse en los metanálisis de Mei et al. [57] y Xie et al. [58] porque se realizan CYP1B1 Leu432Val con el riesgo de adenoma colorrectal pero no de cáncer colorrectal. La adopción de la misma estrategia de búsqueda como Mei et al. [57] y Xie et al. [58], se identificaron 4 estudios elegibles adicionales, que no han sido incluidos en el meta-análisis de Xie et al. [36]. Digno de mención, estos 4 estudios incluyeron 3.638 muestras. Zhao et al. [33] incluyeron 11 estudios. Su meta-análisis sugiere que la enzima CYP1A2 * F polimorfismo es un factor protector contra el CRC entre los asiáticos. El OR (IC del 95%) informaron de Zhao et al. [33] para el estudio por Bae et al. [25] no parecen en línea con el OR (IC del 95%) proporcionado por Bae et al. [25] en su publicación original. El OR (IC del 95%) informaron de Zhao et al. [33] en el modelo aditivo son 0,56 (0,38 hasta 0,84). Curiosamente, después de estudiar detenidamente el OR (IC del 95%) presentado por Bae et al. [25], El OR (IC del 95%) fueron de 1,77 (1,18-2,66). Además, el estudio de Wang et al. [59] deben ser excluidos en el meta-análisis de Zhao et al. [33] debido a que los datos sobre CYP1A2 * F polimorfismo con el riesgo de cáncer colorrectal no pueden encontrar en el estudio de Wang et al. [59]. La adopción de la misma estrategia de búsqueda como Zhao et al. [33], se identificaron 3 estudios elegibles adicionales, que no han sido incluidos en el meta-análisis de Zhao et al. [33]. Digno de mención, estos 3 estudios incluyeron 2687 muestras. Después de haber analizado un número casi dos veces mayor de estudios que el anterior metaanálisis [33], [57], [58], nuestros resultados parecen confirmar y establecer la tendencia en el meta-análisis de CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser y Arg48Gly polimorfismos que los datos por el metanálisis anterior [33], [57], [58] habían indicado. Los resultados del presente metanálisis no están de acuerdo con los reportados por Zhao et al. [33]. Nuestra meta-análisis indica que el CYP1A2 * F no están asociados con el riesgo de cáncer colorrectal.

Existen varias limitaciones en este meta-análisis. En primer lugar, los controles no se definen de manera uniforme. Aunque la mayor parte de ellos eran poblaciones comunes, algunos controles estaban basados ​​en la población; otros controles fueron basados ​​en el hospital. Por lo tanto, el sesgo de clasificación errónea no diferencial es posible. En segundo lugar, en el análisis de subgrupos pueden haber tenido suficiente poder estadístico para comprobar una asociación, tercer lugar, también fueron incapaces de examinar las interacciones entre genes y medio ambiente, que carece de los datos originales de los estudios incluidos limitado nuestra nueva evaluación de las interacciones potenciales, los cuales puede ser un componente importante de la asociación entre polimorfismos CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, y Arg48Gly y el medio ambiente y el riesgo de cáncer colorrectal. Por último, nuestros resultados se basan en estimaciones publicadas sin ajustar. Debido a las limitaciones de datos, no hemos podido ajustarlos como la edad y el consumo de alcohol y col.

En resumen, este meta-análisis indica que el CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, y Arg48Gly no se asocia con cáncer colonrectal. Sin embargo, es necesario realizar estudios de grandes muestras mediante métodos estandarizados imparciales de genotipado, pacientes de cáncer y controles homogéneos y de concordancia. Por otra parte, otros estudios que estiman el efecto de gen-gen y gen-medio ambiente pueden conducir finalmente a nuestro mejor entendimiento, integral de la asociación entre el CYP1A2 * F, CYP1B1 Leu432Val, Asn453Ser, y Arg48Gly polimorfismos y el riesgo de cáncer colorrectal.

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doi:. 10.1371 /journal.pone.0100487.s001 gratis (DOC)