Extracto
Aplicaciones
El factor-1 alfa inducible por hipoxia (HIF1A) desempeña un papel fundamental en la iniciación y progresión del cáncer. Estudios previos han informado de la existencia de polimorfismos HIF1A P582S y A588T sin sentido en los carcinomas renales, uroteliales y prostáticas, sin embargo los efectos permanecen en conflicto. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis para evaluar la asociación entre estos sitios y la susceptibilidad de los cánceres urinarios.
Métodos
Se buscaron la base de datos PubMed y sin límites en el lenguaje hasta el 25 de Nov, 2012 para estudios que exploran la relación de HIF1A P582S y polimorfismos A588T y cánceres urinarios. Aún así, la búsqueda artículo fue complementada mediante el cribado de las referencias de los estudios recuperados manualmente. La odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) se calcularon para evaluar la fuerza de la asociación entre los dos por el software RevMan 5.0. Al mismo tiempo, el sesgo de publicación se estimó mediante el gráfico en embudo y el test de Begg con el software Stata 12.1.
Resultados
En general, 11 estudios de casos y controles individuales con 5195 casos y 5786 controles para P582S polimorfismo, y 9 estudios con 3482 casos y 4304 controles para el polimorfismo A588T fueron incluidos respectivamente en el meta-análisis final. Para HIF1A P582S polimorfismo, los individuos con el genotipo TT mostraron riesgo 1.60 veces mayor que los otros llevando CT o CC genotipos en la población caucásica (OR = 1,60, IC del 95% = 1,09 a 2,33,
P
heterogeneidad = 0,11,
P
= 0,02). Para HIF1A A588T polimorfismo, el alelo A se correlacionó significativamente con un mayor riesgo de cáncer urinaria en la población asiática (OR = 1,41, IC del 95% = 1,03 a 1,93,
P
heterogeneidad = 0,22,
P
= 0,03). Aún así, no se encontraron asociaciones significativas para el cáncer de próstata en los modelos de alelos y dominantes (OR = 1,46, IC del 95% = 01/01 a 02/12,
P
heterogeneidad = 0,49,
P =
0,04 y OR = 1,45, IC del 95% = 1,00 a 2,12,
P
heterogeneidad = 0,50,
P
= 0,05).
Conclusiones
los nuevos resultados sugieren que el polimorfismo HIF1A P582S correlaciona con el riesgo de cáncer en la población caucásica urinaria, mientras que el polimorfismo A588T puede aumentar el riesgo de cánceres urinarios de la población y el cáncer de próstata asiática
Visto:. Li D, Liu J, Zhang W, Ren J, Yan L, Liu H, et al. (2013) Asociación entre HIF1A P582S y A588T polimorfismos y el riesgo de cánceres urinarios: Un meta-análisis. PLoS ONE 8 (5): e63445. doi: 10.1371 /journal.pone.0063445
Editor: Georgina L. Hold, Universidad de Aberdeen, Reino Unido
Recibido: 6 Marzo, 2013; Aceptado: March 28, 2013; Publicado: 27 de mayo de 2013
Derechos de Autor © 2013 Li et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. El estudio fue apoyado en parte por una beca de investigación para el Dr. Xu Z de la Fundación de Ciencias Naturales de Shandong (núm 2010ZRE27284). Li Dawei recibió una beca (NO.2011622132) de China Beca Consejo (CSC). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
cáncer, conocida como una neoplasia maligna, es la participación en el crecimiento celular no regulado. Aproximadamente 12,7 millones de cánceres fueron diagnosticados recientemente y 7,6 millones de personas murieron de cáncer en todo el mundo [1]. cáncer de células renales, carcinoma urotelial y cáncer de próstata son los tipos más comunes de tumores malignos en todo el mundo [1]. Hasta ahora, los mecanismos exactos de la carcinogénesis aún no han sido completamente aclarada. Es esencial para explorar las posibles marcadores genéticos y proteínas para la detección, el diagnóstico precoz y la predicción de la aparición, así como el pronóstico para los cánceres urinarios.
La hipoxia se refiere a la condición de bajo nivel de oxígeno y es común en tumores sólidos [2]. La proteína codificada por el gen inducible por hipoxia del factor 1 alfa (HIF1A) es un factor de transcripción clave que se encuentran en las células en crecimiento a concentraciones bajas de oxígeno, que regula las respuestas celulares, la adaptación y la supervivencia en condiciones de hipoxia en la fisiología y procesos patológicos [3], [ ,,,0],4] a través de la aumento de la transcripción de varias docenas de genes diana (VEGF [5], DDX3 [6], iNOS [7], CX3CR1 [8], etc.). Así, tanto HIF1A y su gen de codificación se supone que son candidatos prometedores en la patogénesis de los cánceres de [9]. gen HIF1A humano se localiza en el cromosoma 14q21-24 [10], se compone de 15 exones, códigos del ADNc de 3919 bps, y produce la proteína de 826 aminoácidos. polimorfismos de nucleótido único (SNP) en las regiones de codificación en ocasiones dan lugar a sustituciones de aminoácidos y afectan a las propiedades funcionales de la proteína traducida. Dos polimorfismos de cambio de sentido más ampliamente estudiados, P582S (Pro582Ser, C1772T, rs11549465) y A588T (Ala588Thr, G1790A, rs11549467), se han detectado dentro de la región de degradación dependiente de oxígeno (ODD) en el exón 12 del gen. Un cambio de base de C a T en 1772 cables elevarse a la variación de Pro /Ser en el codón 582, mientras que la alteración de base de G a A en 1790 da lugar a una variación Ala /Thr en el codón 588 [11]. Por tanto, es de importancia adicional para identificar defectos genéticos de HIF1A gen responsable de su actividad enzimática. Los polimorfismos genéticos P582S y A588T HIF1A se han supone que es responsable por el riesgo de los cánceres urinarios. Sin embargo, los resultados de los estudios epidemiológicos han sido motivo de controversia e inconsistentes [11] - [21]. El estudio de casos y controles realizado por Ollerenshaw M [21]
et al encontraron que
HIF1A P582S y polimorfismos A588T conferirán susceptibilidad a la RCC. Aún así, tres estudios adicionales de Foley R [14], Chau CH [20] y Orr-Urtreger A [19]
et al
demostrado que los hombres con HIF1A P582S polimorfismo tenían un mayor riesgo de cáncer de próstata. Li P [12]
et al
informó que A588T HIF1A lugar de polimorfismo P582S contribuyeron al aumento del riesgo de Caner próstata. Por el contrario, Nadaoka J [17] y Qin C [13]
et al
mostraron los datos que estos polimorfismos correlacionan estrechamente con la progresión de carcinoma de células transicionales (TCC) y carcinoma de células renales (RCC), pero el inicio de la CTP y RCC. Jacobs EJ [16]
et al
incluso indicó que el tipo de polimorfismo A588T fue menor en pacientes con cáncer de próstata. Mientras tanto, varios estudios realizados por otros grupos [11], [15], [18] no detectaron ninguna asociación entre polimorfismos HIF1A P582S y A588T y el riesgo de cánceres urinarios.
Las conclusiones inconsistentes pueden ser consecuencia del las diferencias en los orígenes étnicos de pacientes y muestras relativamente pequeñas. En este estudio, se recogieron y se resumieron los estudios de casos y controles publicados en los dos polimorfismos más estudiados en cánceres urinarios para arrojar luz sobre las reclamaciones de incertidumbre actuales.
Materiales y Métodos
Identificación e inclusión de estudios
En el meta-análisis actual, la base de datos de PubMed fue examinada sin límites en el lenguaje hasta Nov 25
ª, 2012. los estudios epidemiológicos que exploran la relación de HIF1A P582S y /o polimorfismos A588T y cánceres urinarios eran identificado. Se adoptaron las siguientes palabras clave: (factor inducible por hipoxia-1 o factor inducible por hipoxia o HIF-1 o HIF1A O HIF) y (polimorfismo o variante o SNP o mutación) y (riñón o renal o urotelial o carcinoma de células transicionales de la vejiga o O prostática o de la próstata). Mientras tanto, las referencias de los estudios elegibles fueron seleccionados manualmente para estudios de casos y controles potenciales. Por último, se recuperaron un total de 248 resúmenes que satisfacen los criterios de búsqueda. Los criterios de elegibilidad de los meta-análisis fueron: (a) Los estudios debían ser los estudios de casos y controles que exploran las asociaciones entre HIF1A P582S y /o polimorfismos A588T y cánceres urinarios; (B) Los estudios proporcionaron el número de casos y controles para distintos genotipos. Los criterios de exclusión del meta-análisis fueron: (a) los estudios en animales; (b) las opiniones, editoriales, comentarios; (c) los estudios con datos duplicados. En títulos de detección, resúmenes y textos completos, 11 estudios elegibles se ajustaban a los criterios de inclusión fueron finalmente incluidos.
Recogida de datos
Para cada estudio, se extrajeron los datos mediante un formulario estándar. Las siguientes características se extrajeron respectivamente, a partir de los estudios incluidos: nombre del primer autor, año de publicación, país de origen, etnia, género de los sujetos reclutados, los tipos de cáncer, números de varios genotipos en los grupos de casos y controles, los métodos para detectar HIF1A P582S y /o polimorfismos A588T, de Hardy-Weinberg (HWE). En el caso de desacuerdo, las discrepancias de los estudios incluidos se resolvieron mediante discusión.
Métodos Estadísticos
Los genotipos y alelos diferencia de HIF1A P582S y polimorfismos A588T en poblaciones caucásicas y asiáticas se calculó chi cuadrado de prueba. HWE para HIF1A P582S y A588T polimorfismos de los grupos de control se extraen de los estudios originales. En el caso de estudios sin informar del estado HWE, HWE en el grupo de control se calculó mediante la prueba de chi-cuadrado. Y un
P
-valor inferior a 0,05 se consideró estadísticamente significativa. Se evaluó la contribución de HIF1A P582S y polimorfismos A588T al riesgo de cánceres urinarios mediante la adopción del programa informático RevMan 5.0, que es desarrollado por la Colaboración Cochrane. Para HIF1A P582S polimorfismo, evaluamos el riesgo en el modelo dominante (TT + CT vs CC), el modelo recesivo (TT vs TC + CC) y el modelo de alelos (T vs. C), respectivamente. Para HIF1A A588T polimorfismo, que sólo evaluamos el riesgo en el modelo dominante (AA + AG frente a GG) y el modelo de alelos (A vs. G) debido a algunas frecuencias de genotipo AA en los sujetos. A continuación, se realizó un metanálisis de subgrupos según el estado de HWE, el tipo de cáncer y la etnicidad. La fuerza de asociación se estimó mediante el cálculo de las RUP y los correspondientes IC del 95%. Aún así, un
P
-valor inferior a 0,05 se consideró estadísticamente significativa. suposición de heterogeneidad se evaluó mediante la prueba Q basada chi-cuadrado y se consideró como estadísticamente significativo si
P Hotel & lt; 0,10. El modelo de efectos aleatorios (el método de DerSimonian-Laird) se utilizaría si la prueba de heterogeneidad fue significativa; de lo contrario el modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel) se aplicaría en el análisis [22], [23]. Los análisis de sensibilidad se llevaron a cabo para evaluar la estabilidad de los resultados finales mediante la realización de subgrupos meta-análisis de estudios con controles en HWE. El sesgo potencial de publicación se evaluó principalmente por el gráfico en embudo. Una parcela asimétrica sugiere un posible sesgo de publicación. asimetría del gráfico en embudo se evalued aún más por el test de Begg [24] con el software STATA 12.1. Un
P
-valor inferior a 0,05 se consideró estadísticamente significativa.
Resultados
Características de los estudios incluidos
En general, un total de 248 resúmenes que satisfacen los criterios de búsqueda se recuperaron a través de PubMed. Después de revisar los títulos, resúmenes y textos completos, se identificaron 11 estudios de casos y controles cualificados que exploran la relación de HIF1A P582S y /o polimorfismos A588T y cánceres urinarios. El diagrama de flujo de la estrategia de búsqueda en este meta-análisis se muestra en la Fig. 1. Los 11 estudios individuales [11] - [21] con 5195 casos y 5786 controles para P582S polimorfismo, y 9 estudios [11] - [13], [15], [17] - [21] con 3482 casos y 4304 controles para el polimorfismo A588T fueron incluidos respectivamente en el meta-análisis. Características de los estudios incluidos se resumen en la Tabla 1. Tres estudios [12], [13], [17] incluyeron participantes de origen asiático, de cinco [11], [14], [15], [19], [21] incluido caucásico y tres [16], [18], [20] de la población mezclada. Aún así, seis estudios [12], [14], [16], [18] - [20] Sólo el reclutamiento de sujetos masculinos se centraron en el cáncer de próstata, de cuatro [11], [13], [15], [21] con los dos sujetos masculinos y femeninos en el carcinoma de células renales, un estudio [17] con el participante masculino y femenino en el carcinoma de células transicionales. En el estudio de Chau CH [20], no hubo sujetos que portan el alelo mutante para el polimorfismo HIF1A A588T. Se decidió incluir este estudio basado en el consenso, y luego se realizó un análisis de subgrupos mediante la supresión del estudio.
Frecuencia de HIF1A P582S y A588T Polimorfismos en el control de la población
En cuanto a HIF1A P582S polimorfismo, 1106 controles de población caucásica y 1803 controles de población asiática fueron incluidos en el meta-análisis. Las frecuencias de los alelos C y T para caucásica eran 80,74%, 19,26%, mientras que aquellos para los asiáticos fueron 95,90% y 4,10%, respectivamente (Tabla 2). Las frecuencias de la CC, CT y TT genotipos de raza caucásica eran 69,17%, 23,15%, 7,69%, respectivamente, mientras que los asiáticos eran 91,90%, 7,99% y 0,11% (Tabla 2). La distribución de frecuencias de los alelos y genotipos para el polimorfismo HIF1A P582S eran obviamente diferentes entre los grupos caucásicos y asiáticos (Tabla 2).
En cuanto a HIF1A polimorfismo A588T, las frecuencias de los genotipos AA + AG y GG para caucásica fueron 6,72%, 93,28%, respectivamente, mientras que los de Asia fueron 6,11% y 93,89%. La distribución de frecuencias de los genotipos para el polimorfismo HIF1A A588T fueron estadísticamente significativas entre la raza blanca y los grupos asiáticos. Las frecuencias de los alelos A y G para caucásica eran 3,84%, 96,16%, mientras que aquellos para los asiáticos fueron 2,61% y 97,39%, respectivamente (Tabla 2). La distribución de frecuencias de los alelos para el polimorfismo HIF1A A588T eran obviamente diferentes entre los grupos caucásicos y asiáticos (Tabla 2).
Principales resultados del metanálisis
Los principales resultados del metaanálisis acerca HIF1A P582S polimorfismo se muestra en la Tabla 3. en primer lugar, se realizó un metanálisis de los efectos de HIF1A P582S polimorfismo de la susceptibilidad de los cánceres urinarios basado en 11 estudios de casos y controles (Tabla 3, Fig. 2). Los resultados no mostraron asociación significativa entre los dos en el modelo dominante (TT + CT vs CC OR = 1,10; IC del 95% = 0,83 a 1,45,
P
heterogeneidad = 0,00,
P =
0,52), el modelo recesivo (TT vs = 1,17; IC del 95% TC + CC OR = 0,67-2,05,
P
heterogeneidad = 0,02,
P = 0,57
) y el modelo de alelos (T vs C OR = 1,13, IC del 95% = 0,90 a 1,41,
P
heterogeneidad = 0,00,
P = 0,30
). En segundo lugar, se realizó un metanálisis de subgrupos basado en la diferencia de la etnicidad, el tipo de cáncer y el estado de HWE. Hemos encontrado que los sujetos con el genotipo TT tenían 1.60 veces el riesgo mayor que aquellos con el genotipo CC o CT en población caucásica (TT vs TC + CC OR = 1,60, IC del 95% = 1,09 a 2,33,
P
heterogeneidad = 0,11,
P = 0,02
). Los subgrupos restantes RUP agrupados de este análisis fueron insignificantes (todo el
P Hotel & gt; 0,05). (Tabla 3)
Los principales resultados del meta-análisis sobre A588T HIF1A polimorfismo se muestra en la Tabla 4. en el inicio, hemos llevado a cabo meta-análisis del efecto del polimorfismo HIF1A A588T sobre la susceptibilidad de los cánceres urinarios basado en 9 estudios de casos y controles (Tabla 4, Fig. 3). Los resultados no mostraron asociación significativa entre los dos en el modelo dominante (AA + AG vs GG OR = 1,40, IC del 95% = 0,76 a 2,58,
P
heterogeneidad = 0,00,
P =
0,28) y el modelo de alelos (A vs G OR = 1,57, IC del 95% = 0,89 a 2,76,
P
heterogeneidad = 0,00,
P = 0,12
). Posteriormente, se realizó un metanálisis de subgrupos basado en la diferencia de la etnicidad, el tipo de cáncer y el estado de HWE. Hemos encontrado que los sujetos portadores del alelo A tenían 1,45 veces el riesgo mayor que aquellos con el genotipo GG en el cáncer de próstata (AA + AG vs GG OR = 1,45, IC del 95% = 1,00 a 2,12,
P
heterogeneidad = 0,50,
P = 0,05
). Aún así, no se encontraron asociaciones significativas en el modelo de alelos en el cáncer de próstata (A vs G OR = 1,41, IC del 95% = 1,03 a 1,93,
P
heterogeneidad = 0,22,
P =
0,03), cáncer de próstata en HWE (a vs G OR = 1,45, 95% CI = 1,00-2,11,
P
heterogeneidad = 0,33,
P = 0,05
) y asiáticos población (A vs G OR = 1,46, IC del 95% = 01/01 a 02/12,
P
heterogeneidad = 0,49,
P = 0,04
). Los subgrupos restantes RUP agrupados de este análisis fueron insignificantes (todo el
P Restaurant & gt; 0,05). (Tabla 4): perfil del
heterogeneidad, la sensibilidad y el sesgo de publicación Análisis
se observó
la heterogeneidad significativa en algunas comparaciones (
P Hotel & lt; 0,10), y los resultados se enumeran en la Tabla 3 y 4. El análisis de sensibilidad se llevó a cabo mediante la realización de análisis de subgrupos de los estudios con controles en HWE (Tabla 3 y 4). El resultado de la comparación modelo recesivo no mostró evidencia de que HIF1A P582S polimorfismo confiere a un mayor riesgo de cáncer en la población caucásica urinaria (TT vs TC + CC OR = 1,57, IC del 95% = 0,22 a 11,14,
P
heterogeneidad = 0,04,
P =
0,65) (Tabla 3). Los otros resultados de análisis de subgrupos no mostraron diferencias entre la inclusión y exclusión de los estudios con controles no en HWE
.
El sesgo de publicación potencial en primer lugar fue evaluado por el gráfico de embudo que no mostró aparentemente asimétrica. Aún así, los resultados de la prueba de Begg no revelaron ningún sesgo de publicación (
P Hotel & gt; 0,05). Los resultados de la prueba de Begg en el modelo dominante para HIF1A P582S y polimorfismos A588T se muestran en la Fig. 4.
Discusión
La hipoxia es una de las características de importancia fundamental de los tumores sólidos. La respuesta celular a la hipoxia se rige en parte por la activación de HIF1, que funciona como un regulador global de la homeostasis de oxígeno. HIF1 es un complejo de proteína dimérica de subunidades alfa y beta, ambos de los cuales son miembros de la base hélice-bucle-hélice Per /Arnt /Sim familia de factores de transcripción [25]. HIF1A contiene varios elementos funcionales, incluyendo bHLH, PAS, N-TAD, C-TAD y ODD. Bajo normoxia, HIF1A es hidroxilado en residuos de prolina 402 y 564 dentro de la HIF1A ODD en la presencia de hierro [26] por prolil hidroxilasas dependientes de oxígeno. A continuación, una ubiquitina ligasa E3, la proteína supresora de tumores de von Hippel-Lindau (pVHL), se dirige a HIF1A hidroxilado por una rápida degradación [27]. En circunstancias con baja concentración de oxígeno, la vía de degradación de proteínas descrito fue cerrado. Acumulativa HIF1A juega su papel regulador en la ruta de respuesta y adaptación hipóxica través de la regulación de más de sesenta moléculas de abajo a través de elementos de respuesta a la hipoxia afines en sus promotores. Sin embargo, la proximidad de estos polimorfismos cerca de N-TAD puede afectar a la conformación y función. De este modo, los cambios de aminoácidos cerca de la N-TAD de HIF1A tienen la posibilidad de cambiar su actividad de transactivación. Una ruta muy conocida es la activación de la angiogénesis para combatir la hipoxia. La acumulación de HIF1A se transloca en el núcleo y activa la expresión del gen diana más prominente, factor de crecimiento derivado del endotelio vascular (VEGF) [5]. Otra vía es que regula a la baja HIF1A funciones de los genes de reparación del ADN. Estudios recientes demostraron que HIF1A inhibió el sistema de reparación del mal emparejamiento del DNA, tales como MLH1, MSH2 y MSH6 [28], [29]. Por lo tanto, la inestabilidad genómica tendrá una mayor posibilidad de la activación de oncogenes para promover la progresión tumoral. Aún así, HIF1A puede proteger a las células tumorales de hipoxia para sobrevivir y crecer por medio de la promoción de la proliferación, se vuelvan resistentes a la apoptosis, el cambio a un metabolismo glucolítico, evadiendo el ataque inmune, la migración a zonas menos hipoxia del cuerpo, etc. [30] . Por lo tanto, cualquiera que factores influyen en la cantidad y /o la actividad de HIF-1A sin duda afectará a la aparición y el destino de las células tumorales.
Las diferencias genéticas son en parte responsables de la diversidad interindividual y la variación en el desarrollo de enfermedades complejas . SNP es una de las alteraciones genéticas comunes, que sirve como un nuevo método para la detección de la etiología del cáncer con herencia compleja [31] - [33]. HIF1A, el principal regulador de la subunidad HIF-1, alberga cientos de sitios de polimorfismo. Recientemente, HIF1A polimorfismos de genes han sido evaluadas por un probable papel en la mediación de la predisposición genética al cáncer. Dos polimorfismos de cambio de sentido, HIF1A P582S y A588T, fueron estudiados más ampliamente SNP sitios, que se suponía iban a continuación para modificar el riesgo de cánceres urinarios, tales como renales, uroteliales y de próstata. Sin embargo, los principales resultados de los estudios de casos y controles individuales finalmente ceden conclusiones inconsistentes. En este estudio, que tuvo como objetivo realizar un metanálisis integral para obtener una clara asociación entre los dos.
A588T HIF1A, también denominado como Ala588Thr, G1790A, rs11549467, se encuentra dentro de la región de degradación dependiente de oxígeno ( ODD) que se extiende desde el aminoácido 401 al 603. en la normoxia, HIF1A es hidroxilado en Pro402 y Pro564 seguido por la interacción con la BVS para iniciar la ubiquitinación y la degradación proteasomal rápida. Esto puede ser uno de los mecanismos precisos que HIF1A A588T polimorfismo juega su efecto. En nuestro estudio, el alelo A se correlacionó significativamente con un mayor riesgo de cáncer urinaria en la población asiática (OR = 1,41, IC del 95% = 1,03 a 1,93,
P
heterogeneidad = 0,22,
P
= 0,03). Aún así, se encontró una asociación significativa para el cáncer de próstata en el modelo alelo (OR = 1,46, IC del 95% = 01/01 a 02/12,
P
heterogeneidad = 0,49,
P
= 0,04) . Se detectó una asociación significativa marginal entre los dos para el cáncer de próstata en el modelo dominante mediante el análisis sólo los estudios con controles en HWE (OR = 1,45, IC del 95% = 1,00 a 2,12,
P
heterogeneidad = 0,50 ,
P
= 0,05). Los restantes RUP agrupados de este análisis fueron insignificantes (todo el
P Hotel & gt; 0,05). Estudios para mecanismo encontraron que la variante A588T mostró una capacidad de transactivación mayor que WT bajo cualquiera de normoxia o condición hipóxica [34]. El mismo grupo también proporcionó evidencia para apoyar sus resultados in vitro con estudios in vivo que los tumores con alelo raro había significativamente mayor número de microvasos [34].
HIF1A P582S, también denominado como Pro582Ser, C1772T, rs11549465, es ubicado en el exón 12 cerca de Pro564 dentro de la ODD, que se supone para afectar la hidroxilación de Pro564 como A588T HIF1A. Además, esta posición también está situado cerca del dominio de transactivación N-terminal (TAD-N), que se extiende desde el aminoácido 531 al 575. actividad transcripcional de HIF-1 es facilitado por TAD-N y TAD-C en HIF1A y uno otro en HIF1B. En nuestro estudio, los individuos con el genotipo TT mostraron riesgo 1.60 veces mayor que los otros genotipos que llevan CT o CC en la raza caucásica (OR = 1,60, IC del 95% = 1,09 a 2,33,
P
heterogeneidad = 0,11 ,
P
= 0,02). Los restantes RUP agrupados de este análisis fueron insignificantes (todo el
P Hotel & gt; 0,05). Los estudios encontraron que el mecanismo para la variante P582S mostró una mayor capacidad de transactivación que WT bajo cualquiera de normoxia o hipoxia condición [34], [35], que fue probado en muestras in vivo en el mismo estudio [34]. Sin embargo, la evidencia sugiere que P582S mutación que bloquea la degradación dependiente de prolina hidroxilación mostraron aumento de estabilidad de la proteína bajo normoxia [35]. Sin embargo, el análisis de sensibilidad mediante la supresión de los estudios con controles de desviación de HWE no mostró una asociación significativa (OR = 1,45, IC del 95% = 1,00 a 2,11,
P
heterogeneidad = 0,33,
P
= 0,65). Debido a que los resultados del análisis de sensibilidad excluyendo los estudios no en HWE sería más fiable [36], nuestra anterior conclusión de que HIF1A P582S confiere susceptibilidad a los cánceres urinarios deben ser validados con estudios futuros.
Las evidencias actuales sugieren que HIF1A P582S polimorfismo puede correlacionar con el riesgo de cánceres urinaria en población caucásica, mientras HIF1A A588T polimorfismo aumenta el riesgo de cánceres urinarios en población asiática. La etnicidad puede ser un factor biológico esencial que influye en HIF1A P582S y /o polimorfismos A588T a través de interacciones gen-gen. A medida que nos presentan en la Tabla 2, las frecuencias alélicas y genotípicas de estos dos SNPs son aparentemente diferentes entre los controles reclutados en nuestro estudio (
P Hotel & lt; 0,05). En cuanto a HIF1A P582S polimorfismo, 1106 controles de raza caucásica y 1803 controles de población asiática fueron incluidos en el meta-análisis. Las frecuencias de la T, TC, TT y CT + TT para el Cáucaso eran 19,26%, 23,15%, 7,69% y 30,83%, respectivamente, superiores a las de la población asiática 4,10%, 7,99%, 0,11% y 8,1%. En cuanto a HIF1A polimorfismo A588T, 1041 controles de raza caucásica y 1800 controles de población asiática fueron incluidos en el meta-análisis. Las frecuencias de A y AA + AG de raza caucásica eran 3,84%, 6,72%, respectivamente, mientras que los de Asia fueron 2.61% y 6.11%. La distribución de frecuencias de los alelos para el polimorfismo HIF1A A588T fueron estadísticamente significativas entre los grupos caucásicos y asiáticos.
Algunos estudios informaron que HIF1A P582S y polimorfismos A588T aumentaron el riesgo de cánceres urinarios, mientras que otros no pudieron replicar la asociación entre los dos. Los resultados inconsistentes pueden derivar gran parte del tamaño de la muestra, diferentes métodos diseñados y las bases genéticas complejas. En nuestro estudio, se realizó un metanálisis para obtener conclusiones de mayor potencia estadística. Para nuestro conocimiento, este es el primer metaanálisis que ha evaluado la asociación entre polimorfismos HIF1A P582S y A588T y la susceptibilidad de los cánceres urinarios. Por otro lado, hubo algunas limitaciones similares a otros meta-análisis que podría afectados los resultados finales de este estudio. Se realizó una búsqueda sistemática para encontrar los estudios de casos y controles publicado lo más completa posible. Sin embargo, no se han incluido algunos estudios en el meta-análisis. Además, el número de estudios elegibles, así como casos y controles incluidos para algunos análisis no era lo suficientemente grande. Por lo tanto, que eran en realidad el poder suficiente para conseguir asociaciones significativas. Por otra parte, nuestros resultados finales se basan en estimaciones no ajustadas. Un análisis más preciso estratificado por edad, género diferente, estilo de vida y etapas /grados de cáncer debe llevarse a cabo como estudios individuales estaban disponibles.
En el presente estudio, nos proporcionan la prueba preliminar genética que HIF1A P582S es un polimorfismo factor de potencial de la susceptibilidad de los cánceres urinarios en población caucásica, mientras que el polimorfismo A588T contribuye al riesgo de los cánceres urinarios en población asiática y cáncer de próstata. Debido a las limitaciones existentes, nuestras conclusiones deben interpretarse con precaución. Se requieren estudios adicionales bien diseñados con un tamaño de muestra más grande que se centran en gen-gen y gen-ambiente para presentar evidencia sólida para las asociaciones. Aún así, los estudios moleculares adicionales están garantizados para aclarar los efectos de HIF1A P582S y polimorfismos A588T en la aparición y progresión de los cánceres urinarios.
Reconocimientos
Agradecemos al Dr. Habuchi T para la disponibilidad para compartir los datos en el documento publicado.