Extracto
Antecedentes
El -93G & gt; Un polimorfismo (rs1800734) situado en el promotor del gen de reparación de genes,
MLH1
, ha sido identificado como una de baja penetrancia variante de riesgo de cáncer. Muchos estudios publicados han evaluado la asociación entre el
MLH1
-93G & gt; Un polimorfismo y el riesgo de cáncer colorrectal (CCR). Sin embargo, los resultados siguen siendo contradictorios y no concluyentes
Objetivo
El objetivo de este estudio fue evaluar la asociación entre el
MLH1
-93G & gt;. Un polimorfismo y el riesgo de CCR.
Métodos
Para obtener una estimación más precisa de la asociación, un meta-análisis de seis estudios (17.791 casos y 13.782 controles) se ha realizado. La odds ratio (OR) y el 95% de intervalo de confianza (IC) se utilizaron para evaluar la fuerza de la asociación. Cuatro de estos estudios publicados se realizaron en sujetos de conocida inestabilidad de microsatélites de estado (MSI). Se utilizó un análisis adicional, incluyendo 742 casos y 10.895 controles para evaluar la asociación entre el
MLH1
-93G & gt;. Un polimorfismo y el riesgo de MSI-CRC
Resultados
los resultados globales indican que los genotipos variantes se asociaron con un aumento significativo del riesgo de CCR (AG frente GG: OR = 1,06, IC del 95% = 01/01 a 01/11; AA /AG frente GG: OR = 1,06, 95% CI = 1.01- 1,11). También se encontró que este aumento del riesgo durante el análisis estratificado del estado de MSI (AA frente GG: OR = 2,52, IC del 95% = 1,94-3,28; AG frente GG: OR = 1,29, IC del 95% = 1,10-1,52; AA /AG frente GG : OR = 1,45, IC del 95% = 1,24-1,68; AA frente AG /GG: OR = 2,29, 95% CI = 1,78-2,96). prueba de Egger no mostró ninguna evidencia de sesgo de publicación
Conclusión
Nuestros resultados sugieren que el
MLH1
-93G & gt;. Un polimorfismo puede contribuir a la susceptibilidad individual a la CRC y actuar como un factor de riesgo para MSI-CRC
Visto:. Wang T, Liu Y, Sima L, L Shi, Wang Z, Ni C, et al. (2012) Asociación entre
MLH1
-93G & gt; Un polimorfismo y el riesgo de cáncer colorrectal. PLoS ONE 7 (11): e50449. doi: 10.1371 /journal.pone.0050449
Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 9 Agosto, 2012; Aceptado: 22 Octubre 2012; Publicado: noviembre 30, 2012
Derechos de Autor © 2012 Wang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue parcialmente apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81102089), la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de la provincia de Jiangsu (BK2011773), el Programa clave de Investigación básica de Jiangsu Provincial del Departamento de Educación (11KJB330002), los Proyectos del Programa de Formación Innovación Práctica para el Jiangsu los estudiantes universitarios (2011), y el proyecto financiado por el Programa de Desarrollo Académico prioridad de instituciones de educación superior de Jiangsu (Salud Pública y Medicina Preventiva). Los proveedores de fondos no tiene función alguna en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más común en todo el mundo. Había más de 1,2 millones de nuevos casos y un estimado de 608,700 muertes sólo en 2008. [1]. La evidencia acumulada sugiere que la CRC es causada por un complejo conjunto de interacciones entre factores genéticos y ambientales [2]. La deficiencia en la reparación de genes de ADN (MMR) desempeña varias funciones importantes en la etiología de la CRC. Los genes MMR codifican una familia de proteínas altamente conservadas, incluyendo MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 [3], [4]. MMR sistemas promueven la estabilidad genética mediante la reparación de errores de replicación del ADN, la inhibición de la recombinación entre secuencias de DNA no idénticas, y participar en las respuestas al daño del ADN [5]. errores y mispairings de replicación de ADN causan inestabilidad de microsatélites (MSI), un fenómeno observado con frecuencia en CCR esporádico [6]. mutaciones constitucionales raras y metilación de
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y otros genes MMR son las causas principales de la enfermedad autosómica dominante cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC) [7], [8]. genes MMR también contienen polimorfismos de nucleótido único comunes (SNP), que puede predisponer a las personas a CCR esporádico con baja a moderada penetrancia [9]
El -93G & gt;. A (rs1800734) polimorfismo se encuentra en el promotor región de
MLH1
, que es responsable de la actividad transcripcional máxima de este gen [10], [11]. Aunque la asociación entre el
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-93G & gt; Un polimorfismo y el riesgo de CCR se ha demostrado en varios estudios, los resultados siguen siendo incompatibles. Esto puede ser debido en parte al tamaño de muestra relativamente pequeña evaluado en cada estudio. Para estimar el riesgo total de la
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-93G & gt; Un polimorfismo asociado con el riesgo de CCR y para cuantificar el potencial heterogeneidad entre los estudios, se realizó un meta-análisis de seis estudios de casos y controles publicados con un total de 17.791 CRC casos y 13.782 controles.
las áreas de los cuadrados reflejan el peso-estudio específico (inversa de la varianza). Los diamantes representan el resumen OR e IC del 95%. La línea vertical ininterrumpida está en el valor nulo (OR = 1,0).
Materiales y Métodos
Identificación y elegibilidad de los estudios pertinentes
Se realizaron búsquedas las bases de datos PubMed y EMBASE para todos los artículos pertinentes. La última actualización de la búsqueda el 1 de junio, 2012, utilizando los términos de búsqueda "
MLH1
", "polimorfismo" y "cáncer colorrectal". La búsqueda se limitó a artículos en idioma Inglés. Estudios adicionales se identificaron mediante una búsqueda manual de las referencias de los estudios originales. En los casos de múltiples estudios con los mismos o que se superponen los datos publicados por los mismos investigadores, seleccionamos el estudio más reciente con el mayor número de sujetos. Los estudios incluidos en el metanálisis cumplan los siguientes criterios: (a) la evaluación de la
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-93G & gt; Un polimorfismo y el riesgo de CCR, (b) el diseño de casos y controles, y (c) suficiente publicada. datos para la evaluación de las frecuencias de los distintos genotipos en los casos y controles.
Esta figura muestra la influencia de los estudios individuales en el resumen o. El eje vertical central indica el quirófano general y los dos ejes verticales indican el OR agrupado cuando el estudio izquierda se omite en el meta-análisis. Los dos extremos de las líneas de puntos representan el IC del 95%.
Cada punto representa un estudio separado de la asociación indicada. Log [o] es el logaritmo natural de O. Las líneas horizontales indican la magnitud del efecto medio.
Extracción de datos
Las siguientes variables fueron extraídos por dos de los autores del presente trabajo (Ting Wang y Yang Liu). En los casos de las evaluaciones conflictivas, se alcanzó un acuerdo después de una discusión. Para cada estudio, se extrajeron los datos siguientes: el apellido del primer autor, año de publicación, país de origen, el origen étnico de los sujetos del estudio, fuente de los controles, los criterios de correspondencia, y tamaño de la muestra. Los sujetos fueron clasificados como de Europa, Asia, o de origen étnico mixto. Para los estudios que incluyeron sujetos de diferentes países, los datos fueron extraídos por separado para cada grupo de países siempre que sea posible.
Análisis estadístico
Se evaluó Hardy-Weinberg (HWE) para cada estudio utilizando una de bondad prueba de chi-cuadrado de ajuste. Se utilizaron los odds ratios (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) para evaluar la fuerza de asociación entre el
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-93G & gt; Un polimorfismo y el riesgo de CCR. Los OR agrupados se realizaron para el modelo de co-dominante (AA frente GG, AG o GG frente), el modelo dominante (AA /AG frente GG), y el modelo recesivo (AA frente AG /GG). Para evaluar la heterogeneidad entre los estudios, una prueba estadística para la heterogeneidad fue realizado basándose en la estadística Q [12]. Donde se muestran los estudios para ser homogénea con un
P Hotel & gt; 0,10 para la prueba Q, el resumen de O estimación de cada estudio se calculó mediante un modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel) [13 ]. Si hubo una heterogeneidad significativa, se utilizó el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) [14]. La estabilidad de los resultados se evaluó mediante análisis de sensibilidad, mediante la supresión de azar combinaciones de casos y controles de diferentes estudios en el meta-análisis. gráficos de embudo y prueba de regresión lineal de Egger se utilizaron para evaluar el sesgo de publicación [15]. se tomaron las mismas medidas para estimar el grado de asociación entre el
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-93G & gt; Un polimorfismo y el riesgo de MSI-CRC. Todos los análisis se realizaron con el software Stata (versión 8.2; StataCorp LP, College Station, TX)., Utilizando dos lados
P
valores
Resultados
Hubo 312 artículos publicados correspondientes a los términos de búsqueda (Figura 1). Al elegir filtros adicionales, se excluyeron 285 de estos artículos (20 fueron no en Inglés, 10 fueron no se efectúan en los seres humanos, 246 no se llevaron a cabo sobre la CRC, y 9 no implicaba polimorfismos). Mediante el cribado de los títulos y los resúmenes, se excluyeron 21 de estos estudios. Sólo seis artículos fueron dejados para su revisión publicación completa, y otros dos estudios adicionales fueron incluidos por la búsqueda manual de las listas de referencias de los estudios recuperados. Entre estos artículos en texto completo elegibles, un estudio fue excluido por su pequeño tamaño muestral de HNPCC [11]. Otro fue excluido debido a que los controles tenían antecedentes de CCR [16]. Por último, se incluyeron un total de seis estudios elegibles que incluían 17.791 casos y 13.782 controles en los análisis combinados [6], [17] - [22]. Las características de los estudios seleccionados se resumen en la Tabla 1. El CRC se confirmaron histológicamente casos o patológicamente en la mayoría de los estudios. Los controles fueron emparejados por lo general con respecto a la edad y el sexo. La distribución de los genotipos en los controles fue consistente con HWE en todos los estudios
Síntesis cuantitativa
Como se muestra en la Tabla 2, el
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-93G & gt;. Un polimorfismo fue significativamente asociado con un mayor riesgo de CCR en dos modelos genéticos: AG frente GG (OR = 1,06, IC del 95% = 01.01 a 01.11), y AA /AG frente GG (OR = 1,06, IC del 95% = 1.1 a 1.11, Figura 2A) (ponderación de cada estudio para cada estudio fue del 4,1% al 54,2%). En el análisis estratificado del estado de MSI, el aumento de riesgos similares fueron encontrados (AA frente GG: OR = 2,52, IC del 95% = 1,94-3,28; AG frente GG: OR = 1,29, IC del 95% = 1,10-1,52; AA /AG frente GG: OR = 1,45, IC del 95% = 1,24-1,68; AA frente AG /GG: OR = 2,29, 95% CI = 1,78-2,96, Figura 2B) (cada estudio fue pesado del 5,8% al 50,5%)
Las pruebas de heterogeneidad, análisis de sensibilidad, y el sesgo de publicación
No se observó heterogeneidad significativa entre los estudios durante las comparaciones globales (Tabla 2). Un solo estudio fue retirado de meta-análisis cada vez para determinar la influencia de sus conjuntos de datos individuales para las RUP agrupados, y las correspondientes OR agrupados no se haya alterado significativamente (Figura 3). gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se realizaron para evaluar el sesgo de publicación. Las formas de los gráficos en embudo no revelaron ninguna evidencia de asimetría evidente en cualquiera de los modelos. A continuación, se utilizó el test de Egger para proporcionar evidencia estadística de simetría gráfico en embudo. Los resultados no muestran ninguna evidencia de sesgo de publicación para el CDN (t = 0,29,
P = 0,789
, Figura 4A) y MSI-CRC (t = 0,63,
P = 0,592
, la figura 4B).
Discusión
genes MMR se encuentran entre los genes de reparación del ADN más importantes [23]. Las variaciones en genes MMR pueden alterar la predisposición a tumores malignos, especialmente CRC [24]. Estudios anteriores han demostrado que el
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-93G & gt; Un polimorfismo se asocia con mayor riesgo de CCR [6], [19], [22]. Debido a que dos transcripción sitios de unión, NF-IL6 y GT-IIB, existen en esta región del promotor de la
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gen, la -93G & gt; Un polimorfismo pueden reducir
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transcripción y expresión, de ese modo la reducción general de la capacidad de reparación del ADN [25]
.
Varios investigadores han investigado la asociación entre este polimorfismo y el riesgo de CCR, pero los resultados no han sido concluyentes. En un análisis de 1.518 pacientes con CRC, Allan et al. demostró que la variante -93A se asoció con un riesgo significativamente mayor de MLH1 deficientes CRC detectada por inmunohistoquímica, aunque este polimorfismo no se correlacionó con MSI-CRC [17]. Whiffin et al. encontrado una diferencia significativa en la distribución del alelo -93A entre un gran número de pacientes con CRC y los sujetos control [22]. Sin embargo, Campbell et al. [6] y Koessler et al. [18] encontró que el -93G & gt; Un polimorfismo no se asoció con el riesgo de CCR. Para explicar estos resultados contradictorios, se llevó a cabo un meta-análisis de seis estudios con 17.791 casos y 13.782 controles para derivar amore estimación precisa de la asociación. Nuestros resultados sugieren que la -93G & gt; Un polimorfismo se asoció con un mayor riesgo de CCR entre las poblaciones estudios. Un mecanismo biológicamente plausible que subyace a esta asociación puede ser que la -93G & gt; A la función del promotor altera sustitución, y el alelo -93A pueden estar asociados con una actividad reducida [26]. También es posible que las alteraciones en el factor de transcripción de unión en el
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región promotora hace que la metilación del promotor y el silenciamiento de los genes [25], [27].
A pesar de tres meta-análisis similares han informado de la existencia de una asociación entre el
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-93G & gt; un polimorfismo y el riesgo de CCR [22], [28], [29], que mostraron algunos resultados diferentes. Por ejemplo, Whiffin et al. informaron el efecto combinado de la -93G & gt; Un polimorfismo y el CRC basan en cinco estudios de casos y controles con un total de 14.121 casos de CCR y 10.890 controles [22]. Ellos proporcionan más evidencia de una asociación entre la -93G & gt; Un polimorfismo y el riesgo de CCR. Pan et al. llevado a cabo un meta-análisis de todos los estudios de casos y controles publicados a continuación, para estimar el riesgo de cáncer en general de la
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-93G & gt; Un polimorfismo y demostró que este polimorfismo no se asoció con un mayor riesgo de cáncer. Este resultado nulo era incompatible con nuestros resultados, posiblemente debido a que los datos agrupados evaluados por estos equipos pueden haber incluido información incorrecta. Por ejemplo, los controles incluidos en el estudio por Chen et al. eran todos los pacientes con CRC sin
MLH1 metilación
, no los individuos sin antecedentes de CCR. Por lo tanto, sería valioso si Pan et al. podría proporcionar una nueva estimación más precisa de los resultados agrupados después de excluir los datos informados por Chen et al. [dieciséis]. Xu et al. realizado un meta-análisis para evaluar las contribuciones globales de -93G & gt; polimorfismos A y I219V en el
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gen de susceptibilidad al cáncer. Encontraron que la -93G & gt; Un polimorfismo se asoció con mayor riesgo de CCR, pero el polimorfismo I219V no lo era. La asociación entre la -93G & gt; Un polimorfismo y el riesgo de MSI-CRC no pudieron ser estimados. De esta manera, nuestro meta-análisis proporciona una visión general de los estudios pertinentes y genera resultados agrupados exactas más de las asociaciones entre el -93G & gt;. Un polimorfismo y el riesgo de CCR
MSI se caracteriza por cambios generalizados en el longitud de regiones cortas de secuencias de ADN repetitivas, llamado microsatélites. Un número de estudios han informado de la asociación entre la -93G & gt; Un polimorfismo y la susceptibilidad a MSI-CRC. Nuestros resultados mostraron que la -93G & gt; Un polimorfismo podrían contribuir al riesgo de MSI-CRC. Esto era compatible con los resultados anteriores. Raptis et al. mostró el
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-93G & gt; Un alelo variante que se asocia con un riesgo mayor de desarrollar MSI-CRC que el alelo de tipo salvaje [19]. Whiffin et al. también mostró el efecto sobre la -93G & gt; A polimorfismo y el riesgo de CCR se limite a MSI-CRC, en calidad de un marcador para un evento somática [22]. Ha habido relativamente pocos estudios de CRC y la estabilidad de microsatélites (MSS-CRC). De esta manera, el tamaño de la muestra para la -93G & gt; Un polimorfismo y MSS-CRC era demasiado pequeña para el metanálisis. Sin embargo, ninguna asociación significativa entre la -93G & gt; Un polimorfismo y el riesgo MSS-CRC se ha demostrado en ningún estudio anterior [6], [22]
Este meta-análisis tiene limitaciones que deben ser reconocidos.. En primer lugar, los estudios elegibles incluyen únicos estudios publicados; por lo que cualquier sesgo de publicación ya existente se verá reflejado en nuestros resultados, aunque los datos estadísticos pueden no mostrarlo. En segundo lugar, nuestra falta de acceso a los datos originales de los estudios revisados limita aún más la evaluación de las interacciones potenciales. Por ejemplo, el estado de fumar y la matriz pueden ayudar a evaluar gen-gen y gen-medio ambiente. En tercer lugar, los errores de clasificación de estado de la enfermedad y los genotipos también puede influir en los resultados; muchos de los casos en varios estudios no fueron confirmados por patología u otros métodos estándar de oro. Esto es especialmente relevante para la diversidad dentro de estado de MSI
En conclusión, nuestro meta-análisis sugiere que el
MLH1
-93G & gt;. Un polimorfismo se asocia con un mayor riesgo de MSI-CRC. estudios epidemiológicos grandes y bien diseñados están garantizados para validar nuestros resultados.