Extracto
Antecedentes
Numerosos estudios epidemiológicos han evaluado la asociación entre los polimorfismos y la TGFBR1 riesgo de cáncer, sin embargo, los resultados no son concluyentes. Para obtener una estimación más precisa de la relación, se realizó un metanálisis integral de todos los estudios de casos y controles disponibles en el ámbito de la TGFBR1 * 6A y IVS7 + 24G & gt;. Un polimorfismos del gen TGFBR1 al riesgo de cáncer de
Métodos
Los estudios elegibles se identificaron mediante la búsqueda de bases de datos electrónicas. En general y de subgrupos Se realizaron análisis. Odds ratio (OR) y el 95% intervalo de confianza (IC) se aplicaron para evaluar las asociaciones entre TGFBR1 * 6A y IVS7 + 24G & gt;. Un polimorfismos y el riesgo de cáncer
Resultados
Un total de se identificaron 35 estudios, 32 con 19.767 casos y 18.516 controles para TGFBR1 * polimorfismo 6A y 12 con 4.195 casos y 4.383 controles para IVS7 + 24G & gt; Un polimorfismo. Para TGFBR1 * 6A, se encontró que el riesgo de cáncer significativamente elevados en todos los modelos genéticos (dominante O = 1,11; IC del 95% = 1.04~1.18; recesiva: OR = 1,36, IC del 95% = 1.11~1.66; aditivo: OR = 1,13, 95 % CI = 1.05~1.20). En el análisis de subgrupos según el tipo de cáncer, se encontró un mayor riesgo de cáncer en el cáncer de ovario y de mama. Para IVS7 + 24G & gt; A, correlación significativa con el riesgo de cáncer en general (dominante: OR = 1,39, 95% CI = 1.15~1.67; recesiva: OR = 2,23, IC del 95% = 1.26~3.92; aditivo: OR = 1,43, 95% se encontró CI = 1.14~1.80), especialmente en la población asiática. En el análisis de subgrupos estratificados por tipo de cáncer, asociación se encontró en el cáncer de mama y colorrectal
Conclusiones
Nuestras investigaciones demuestran que TGFBR1 * 6A y IVS7 + 24G & gt;. Un polimorfismos de TGFBR1 están asociados con la susceptibilidad de cáncer, y la investigación funcional adicional se debe realizar para explicar los resultados inconsistentes en diferentes grupos étnicos y tipos de cáncer
Visto:. Yq Wang, Qi Xw, Wang F, J Jiang, Guo Qn (2012) Asociación entre TGFBR1 polimorfismos y el riesgo de cáncer: Un meta-análisis de 35 estudios de casos y controles. PLoS ONE 7 (8): e42899. doi: 10.1371 /journal.pone.0042899
Editor: Ramón Andrade de Mello, de la Universidad de Oporto, Portugal
Recibido: 17 de mayo de 2012; Aceptado: 12 de julio de 2012; Publicado: 8 Agosto 2012
Copyright: © Wang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por becas No.30971139 y No.81172554 de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China. No se recibió financiación externa adicional para este estudio. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer es una enfermedad que resulta de las interacciones complejas entre factores genéticos y ambientales [1] - [3]. Los factores genéticos, incluyendo las alteraciones de la secuencia y aberraciones organización del genoma celular, que van desde las sustituciones de un solo nucleótido en el cromosoma bruto, podrían modular varias progreso biológico importante y la susceptibilidad al cáncer de alerta en consecuencia.
El factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) vía de señalización ha sido el centro de una extensa investigación, ya que fue descubierto por primera vez en 1981 [4], [5]. Ahora se ha establecido que esta vía de señalización es un importante modulador de varios procesos biológicos, incluyendo la proliferación celular, la diferenciación, la migración y la apoptosis [6]. Las aberraciones de la vía de señalización de TGF-β se encuentran con frecuencia en muchas enfermedades incluyendo cánceres humanos en mama, colon, próstata o páncreas [7] - [10]. Como la señalización de TGF-β en general puede ser determinada por los polimorfismos genéticos en varios genes de la ruta de TGF-β, un creciente número de estudios han señalado a los efectos de TGF-beta variantes gen de la ruta en el riesgo de cáncer. A medida que el propagador central de vía de señalización de TGF-β, el tipo de receptor de TGF-β I (TGFBR1) ha sido el punto caliente de la investigación.
gen TGFBR1 localiza en el cromosoma 9q22 [11]. Dos polimorfismos comúnmente estudiadas de gen TGFBR1 son TGFBR1 * 6A (rs1466445), que resulta de la deleción de tres alaninas dentro de un tramo de nueve alanina (* 9A) en el exón 1 [12] y IVS7 + 24G & gt; A (rs334354), que representa un G a a transversion en la posición 24 del sitio de empalme donador en el intrón 7. Aunque el papel funcional de IVS7 + 24G & gt; a es claro, sin embargo, TGFBR1 * 6A ha sido sugerido para ser responsable de la eficacia en la mediación de TGF-β señales inhibidoras del crecimiento [13]. Por lo tanto, es biológicamente razonable plantear la hipótesis de que los polimorfismos del gen TGFBR1 pueden jugar un papel funcional en la carcinogénesis
.
Un número de estudios han investigado la asociación entre polimorfismos TGFBR1 y el riesgo de cáncer, pero los resultados son algo controvertido y de poca potencia. Para TGFBR1 * 6A, un reciente meta-análisis en 2010 por Liao et al. [14] encontró asociación significativa con el cáncer en general, sin embargo, varios de los nuevos papeles están más disponibles [15] - [23]. Con respecto a IVS7 + 24G & gt; Un polimorfismo, sólo el 2 meta-análisis sobre esta cuestión había aparecido alguna vez [24], [25]. Zhang [24] encontró la IVS7 + 24G & gt; A los transportistas tenían un aumento del 76% del riesgo de cáncer (OR = 1,76, IC = 1.33~2.34 95%) con sólo 440 casos y 706 controles en 3 estudios. Mientras tanto, Zhang et al. [25] limita la investigación sobre el cáncer colorrectal y encontraron que había un riesgo significativamente mayor de portadores homocigosidad A /A en comparación con la heterocigosidad y la homocigosis del alelo G portadores (OR = 1,71, IC del 95% = 1.17~2.51). Para obtener una estimación más precisa de la relación entre los polimorfismos TGFBR1 y el riesgo de cáncer, se llevó a cabo un meta-análisis actualizado de todos los estudios de casos y controles disponibles en el ámbito de la TGFBR1 * 6A y /o IVS7 + 24G & gt; A polimorfismos del gen TGFBR1 de el riesgo de cáncer. A lo mejor de nuestro conocimiento, este es el más completo meta-análisis con respecto a la TGFBR1 polimorfismos y el riesgo de cáncer.
Materiales y Métodos
Identificación y Elegibilidad de los estudios pertinentes
Este estudio se realizó de acuerdo con la propuesta del Meta-análisis de estudios observacionales en el grupo de Epidemiología (MOOSE) [26]. Una búsqueda sistemática de la literatura se realizó los artículos referidos a los SNP TGFBR1 asociados con el riesgo de cáncer. El MEDLINE, Embase, y la Infraestructura Nacional de China Conocimiento (CNKI) se utilizaron de forma simultánea, con la combinación de los términos "TGFBR1 o factor de crecimiento transformante del receptor 1 o de tipo I del receptor de TGF-beta", "polimorfismo o variante o SNP" y "cáncer o neoplasia o carcinoma "(hasta el 12 de mayo de 2012). listas de referencias de los artículos identificados también fueron examinados y la recuperación de la literatura se llevó a cabo en la duplicación por dos revisores independientes (Yong-Qiang Wang y Xiao-Wei Qi). Los estudios que se incluyeron en el metanálisis tenían que cumplir con todos los siguientes criterios: (1) la publicación fue un estudio de casos y controles en referencia a la asociación entre polimorfismos TGFBR1 (TGFBR1 * 6A y /o IVS7 + 24G & gt; A) y cáncer, (2) los trabajos deberán ofrecer el tamaño de la muestra, la distribución de alelos, genotipos o cualquier otra información que pueda ayudarnos a inferir los resultados, (3) cuando varias publicaciones informaron sobre las mismas o que se superponen los datos, se utilizó la más reciente o más grande población según lo recomendado por Little et al. [27], y (4) el lenguaje publicación se limita a Inglés y Chino.
El polimorfismo TGFBR1 * 6A se asoció con un mayor riesgo de cáncer en modelo aditivo. Cada estudio se muestra por la estimación puntual de la O (el tamaño del cuadrado es proporcional al peso de cada estudio) e IC del 95% para los (las líneas que se extienden) OR.
Extracción de datos
Dos investigadores (Yong-Qiang Wang y Xiao-Wei Qi) extrajeron de forma independiente los datos de los estudios elegibles seleccionados de acuerdo con los criterios especificados previamente y se compararon los resultados. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión o mediante la participación de un tercer revisor (Qiao-nan Guo). Se recogió la siguiente información de cada estudio: primer autor, año de referencia, el nombre de los estudios, el número total de casos y controles, polimorfismos estudiados, el origen étnico de los sujetos, la fuente de los controles, y la distribución de genotipos en los grupos de casos y controles. Para los estudios con información inadecuada, se estableció contacto con los autores para obtener ayuda por correo electrónico si es posible
El IVS7 + 24G & gt;. Un polimorfismo se asoció con un mayor riesgo de cáncer en el modelo aditivo
análisis estadístico
El metanálisis se realizó como se describió anteriormente [28], [29]. Hardy-Weinberg (HWE) en los controles para cada estudio se calculó utilizando bondad de prueba de ajuste (chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher). Se consideró estadísticamente significativo cuando
P Hotel & lt; 0,05. Se eliminaron los estudios desviados de HWE.
Cada punto representa un estudio individual de la asociación indicada. Logor, logaritmo natural de O. Línea perpendicular, con una media del tamaño del efecto.
Se utilizaron los odds ratios (OR) crudo con sus IC del 95% para evaluar la fuerza de asociación entre polimorfismos de TGFBR1 y el riesgo de cáncer. Los OR agrupados se realizaron para el modelo dominante (01:01 + 1:02 vs. 2:02), modelo recesivo (01:01 contra 01:02 + 2:02), modelo aditivo (1 vs 2), respectivamente. 1 y 2 representan el menor y el alelo mayor, respectivamente. El análisis estratificado se realizó también por el origen étnico y el tipo de cáncer. La leucemia, el linfoma y MM (mieloma múltiple) se fusionaron como el cáncer hematológico. Para la clasificación, Africano, Judios y la etnicidad no se indica en el estudio original se fusionaron como otros.
La heterogeneidad se evaluó mediante la suposición de Q-prueba basada en chi. La heterogeneidad se consideró estadísticamente significativo si
P Hotel & lt; 0,10 [30]. Con carente de heterogeneidad entre los estudios, el OR agrupado se calculó mediante el modelo de efectos fijos (Mantel-Haenszel) [31]. De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios (DerSimonian y Laird) [32], [33]. También se calculó la cantidad de
I
2 que representa el porcentaje de variación total entre los estudios es el resultado de la heterogeneidad y no al azar. Los valores de menos del 25% pueden ser considerados "baja", los valores de alrededor del 50% se pueden considerar "moderado", y los valores de más del 75% pueden ser considerados de "alto". Un valor de 0 (cero) indica que no hay heterogeneidad observada, y los valores más grandes es cada vez mayor heterogeneidad.
Los resultados se calculan mediante la omisión de cada estudio (columna izquierda) a su vez. Bares, 95% intervalo de confianza.
Análisis
La sensibilidad se llevó a cabo mediante la eliminación de cada estudio en un momento para evaluar la estabilidad de los resultados. El sesgo de publicación se analizó mediante la realización de gráficos de embudo cualitativamente, y estima por Begg de y prueba de Egger cuantitativamente [34], [35]
Todo el análisis estadístico se realizó utilizando el software STATA (versión 11.0;. Stata Corporation, College Station, TX). Dos caras de P-valores & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa
Resultados
Características de los Estudios
Después de la búsqueda exhaustiva, se identificaron un total de 186 publicaciones.. Se revisaron los títulos, los resúmenes y los textos completos de todos los artículos recuperados a través de criterios definidos, como se muestra en la Figura 1. Por último, el grupo de estudios elegibles incluyó 35 estudios [12], [15] - [23], [36] - [ ,,,0],60], entre los cuales 32 con 19.767 casos y 18.516 controles eran para TGFBR1 * polimorfismo 6A y 12 con 4.195 casos y 4.383 controles para IVS7 + 24G & gt; Un polimorfismo. Cada estudio en una sola publicación era considerado como un conjunto de datos por separado para la puesta en común de análisis. La Tabla 1 y la Tabla 2 lista de las principales características de este conjunto de datos sobre estos dos polimorfismos.
Síntesis cuantitativa
Los principales resultados de este meta-análisis y la prueba de heterogeneidad se muestran en la Tabla 3 y 4. con respecto a TGFBR1 * 6A polimorfismo, se incluyeron un total de 58 conjuntos de datos de 32 estudios en este meta-análisis. De estos conjuntos de datos, 25 eran de raza caucásica, 6 eran asiáticos, 20 eran población mixta y 7 eran otros. En general, el riesgo de cáncer significativamente elevado se encontró en todos los modelos genéticos (modelo dominante: OR = 1,11; IC del 95% = 1.04~1.18; modelo recesivo: OR = 1,36, IC del 95% = 1.11~1.66; modelo aditivo: OR = 1,13; IC del 95% = 1.05~1.20, Figura 2). La heterogeneidad fue significativa en todos los modelos genéticos excepto el modelo recesivo (
P = 0,34
). En el análisis de subgrupos estratificados por etnia, aumentó significativamente el riesgo de cáncer se sugirió entre origen étnico mixto de estudios en Estados Unidos (modelo dominante: OR = 1,15, IC del 95% = 1.05~1.25; modelo recesivo: OR = 1,85, IC del 95% = 1.26~2.72 ; modelo aditivo: OR = 1,22, IC del 95% = 1.10~1.36), pero no entre la población caucásica o asiática en todos los modelos genéticos. En el análisis de subgrupos según el tipo de cáncer, no hay asociación significativa con el riesgo de cáncer se demostró en la población general con colorrectal, de pulmón, de próstata, de vejiga, hematológicos y cáncer de cuello uterino. Para el cáncer de ovario, se observó un aumento significativo del riesgo en el modelo recesivo (OR = 2,30, IC del 95% = 1.01~5.22) y el modelo aditivo (OR = 1,25, 95% CI = 1.02~1.52). Con respecto al cáncer de mama, se encontró aumento significativo del riesgo sólo en el modelo aditivo (OR = 1,15, IC del 95% = 1.01~1.31)
Con respecto a IVS7 + 24G & gt;. Un polimorfismo, un total de 12 estudios se incluyeron 13 con conjuntos de datos. De estos conjuntos de datos, 5 eran Europea, 4 eran de Asia y 4 eran de EE.UU. con el origen étnico mixto. Al igual que en TGFBR1 * 6A polimorfismo, el riesgo de cáncer significativamente elevado se asoció con IVS7 + 24G & gt; A en todos los modelos genéticos (modelo dominante: OR = 1,39, IC del 95% = 1.15~1.67; modelo recesivo: OR = 2,23, 95% CI = 1.26~3.92; modelo aditivo: OR = 1,43, IC del 95% = 1.14~1.80, Figura 3). La heterogeneidad fue significativa en todos los modelos genéticos (
P Hotel & lt; 0,1). En el análisis de subgrupos según la etnia, se encontró aumento significativo del riesgo en la población asiática (modelo dominante: OR = 1,30, IC del 95% = 1.12~1.51; modelo recesivo: OR = 1,58, IC del 95% = 1.07~2.34; modelo aditivo: O = 1,27; IC del 95% = 1.09~1.48) pero no en raza caucásica en todos los modelos genéticos. En el análisis de subgrupos estratificados por tipo de cáncer, se detectó aumento significativo del riesgo en todos los modelos genéticos en el cáncer de mama (modelo dominante: OR = 1,99, IC del 95% = 1.67~2.37; modelo recesivo: OR = 5,96, IC del 95% = 1.59~ 22,33; modelo aditivo: OR = 2,54, IC del 95% = 2.10~3.08). Con respecto al cáncer colorrectal, asociación se encontró sólo en modelo recesivo (OR = 1,38; IC del 95% = 1.04~1.84).
El sesgo de publicación y análisis de sensibilidad
La forma de embudo parcelas no reveló ninguna evidencia de asimetría obvia para TGFBR1 * polimorfismo 6A en todos los modelos genéticos, excepto el modelo recesivo (Figura 4). La prueba de Egger de Begg y también sugirieron los mismos resultados (modelo dominante:
P
de Begg
= 0,54,
P
=
0.26 de Egger; modelo recesivo:
P
de Begg
= 0.00 (7.13 × 10
-4),
P
de Egger
= 0.00 (2.23 × 10
-5); modelo aditivo:
P
de Begg
= 0,52,
P
de Egger =
0,13). Para IVS7 + 24G & gt; Un polimorfismo, el sesgo de publicación no se descartó, no sólo a través de la inspección visual de asimetría en los gráficos de embudo, pero también a través de la evidencia estadística de la Begg de y de prueba (modelo dominante de Egger:
P
de Begg = 1,00,
P
de Egger =
0,87; modelo recesivo:
P
de Begg
= 0,25,
P
de Egger = 0,89 ; modelo aditivo:
P
de Begg
= 0,36,
P
de Egger = 0,58
)
el análisis de sensibilidad, que se realizó para evaluar el sesgo de publicación. y la influencia de cada estudio individual en el agrupada o por la eliminación secuencial de los estudios individuales, mostró que el estudio de la canción [52] estaba lejos de la línea de medio campo para IVS7 + 24G & gt; Un polimorfismo en el modelo recesivo (Figura 5). Sin embargo, la heterogeneidad y el OR agrupado no fueron influenciados cuando este artículo fue excluido (datos no presentados), lo que indica que los resultados fueron estadísticamente estable.
Discusión
En el presente estudio, se explorado la asociación entre el TGFBR1 * 6A y IVS7 + 24G & gt; A polimorfismos y el riesgo de cáncer que incluyó 35 estudios de casos y controles elegibles. Para TGFBR1 * polimorfismo 6A, se incluyeron 19,767 casos y 18.516 controles. Hemos encontrado que los individuos con el alelo TGFBR1 * 6A mostraron un mayor riesgo de cáncer. En el análisis estratificado por tipo de cáncer, riesgos significativamente elevados fueron más pronunciadas entre el cáncer de ovario y cáncer de mama. Sin embargo, no se encontró correlación significativa de polimorfismo TGFBR1 * 6A con cáncer colorrectal. Estos hallazgos, aunque incluyendo las últimas publicaciones, fueron consistentes con un estudio reciente meta-análisis realizado por Liao et al. [14]. Mientras que según el estudio de Colleran [57], TGFBR1 * 6A no es asociada con el cáncer de mama. Esta discrepancia puede deberse a que faltan datos de algunos estudios importantes, el cual fue elaborado exclusivamente por Zhang et al. [61]. Otro meta-análisis realizado por Zhang et al. [25] encontró TGFBR1 * 6A, se asocia con un mayor riesgo de cáncer colorrectal en el modelo dominante. Un factor que puede contribuir a las diferencias es que se excluyó el estudio de Castillejo [62] para la desviación HWE y se incluyeron dos últimos estudios [22], [23]. Además, se encontró un aumento significativo del riesgo entre origen étnico mixto de estudios en Estados Unidos, pero no entre los de raza caucásica y asiática, y este fue el primer estudio que evalúa la relación entre TGFBR1 polimorfismo y el riesgo global de cáncer entre las diferentes poblaciones.
En lo que respecta a IVS7 + 24G & gt; un polimorfismo, un metanálisis anterior realizado por Zhang [24] con sólo 440 casos y 706 controles encontrado que la IVS7 + 24G & gt; a los transportistas tenían un aumento del 76% del riesgo de cáncer. Otro meta-análisis realizado por Zhang et al. [25] encontró que IVS7 + 24G & gt; Un polimorfismo tuvieron efectos significativos sobre el riesgo de cáncer colorrectal en el modelo recesivo. Sin embargo, hubo defectos en su meta-análisis [25] por confundir casos adenoma de estudio de Lundin [54] como casos de cáncer colorrectal. Para el presente metanálisis, se incluyeron 4.195 casos y 4.383 controles. correlación significativa de IVS7 + 24G & gt; A polimorfismo con el riesgo de cáncer se encontró en todos los modelos genéticos. Al llegar a cáncer colorrectal, los resultados estuvieron en línea con Zhang et al [25]. Además, también se encontró una fuerte asociación entre IVS7 + 24G & gt; Un riesgo polimorfismo y cáncer de mama, lo que indica que potencialmente funcional IVS7 + 24G & gt; Un polimorfismo puede jugar un papel en el desarrollo de baja penetrancia del cáncer de mama. asociación se encontró en Asia, pero no en raza caucásica, lo que sugiere un posible papel de las diferencias étnicas en los antecedentes genéticos y el medio ambiente en que vivían.
Hasta cierto punto, las limitaciones de este metanálisis deben ser tratados. En primer lugar los estudios, los tamaños de muestra de varios incluidos [12], [37] eran bastante pequeñas y no lo suficientemente adecuada para detectar el posible riesgo para los polimorfismos TGFBR1. En segundo lugar, el cáncer es una enfermedad compleja con etiología multifactorial. El gen-ambiente y las interacciones gen-gen se deben seguir evaluando. En tercer lugar, el análisis de asociación de haplotipos es el método más poderoso para explorar los efectos intrínsecos del gen, pero la mayoría de las literaturas identificados en nuestro presente meta-análisis se centró en la relación entre los dos TGFBR1 SNPs y la susceptibilidad del tumor, lo que hizo difícil la investigación los efectos TGFBR1 de haplotipos en la carcinogénesis. Por último, pero no menos importante, la mayoría de estudios en Estados Unidos se mezclaron etnia, que hacía difícil la obtención de los efectos de la etnia específica sobre las asociaciones entre los polimorfismos TGFBR1 y el riesgo de cáncer.
En resumen, este meta-análisis proporciona pruebas de que el polimorfismo TGFBR1 * 9A /6A está asociado con la susceptibilidad de cáncer en general y parecen ser más susceptibles al cáncer de ovario y de mama. Mientras tanto, IVS7 + 24G & gt; Un polimorfismo también se asocian con un mayor riesgo de cáncer en general, especialmente en colorrectal y cáncer de mama. Más estudios epidemiológicos bien diseñados sobre la etnia y los tipos específicos de cáncer, que no estaban bien cubiertas por los estudios existentes, serán necesarias para validar los hallazgos identificados en el presente metanálisis. También se anima a estudios posteriores respecto de otros SNPs (o haplotipos) en el gen TGFBR1 y el riesgo de cáncer de comprender mejor el papel de TGFBR1 en la carcinogénesis.
Reconocimientos
Agradecemos al Dr. Castellví Bel-S del Departamento de Gastroenterología, hospital Universitario Clínico de Barcelona, España, para proporcionar datos en bruto de su artículo de investigación [19]. Agradecemos también a la señorita Liu Jun-lan, desde el seno del Centro de Enfermedades, Southwest Hospital, Tercera Universidad Médica Militar, Chongqing, China, para la edición de idioma del manuscrito.