Extracto
Antecedentes
Toll-like receptor 4 (TLR4) es un receptor de lipopolisacárido en la transducción de señalización de la célula epitelial gástrica. Desempeña un papel fundamental en la activación de la inmunidad innata y reconocimiento de patógenos y por lo tanto actúa como un modulador en el desarrollo y progresión del cáncer gástrico. estudios Cultivo exploraron la asociación de los polimorfismos en TLR4 con la susceptibilidad a cáncer gástrico, pero los resultados han mantenido controvertido y contradictorios. Para investigar el efecto de dos TLR4 seleccionado (+ 896A /G y + 1196C /T) polimorfismos en el cáncer gástrico, se realizó un meta-análisis.
Métodos
Una búsqueda exhaustiva se realizó para identificar todas las publicaciones de casos y controles elegibles que investigaron la asociación entre polimorfismos de TLR4 y el riesgo de cáncer gástrico. La odds ratio (OR) y los correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC) se utilizaron para evaluar dicha asociación.
Resultados
Hasta el 26 de marzo de 2014, 10 publicado estudios de casos y controles de PubMed y EMBASE estaban disponibles, con un total de 1888 pacientes con cáncer gástrico y 3433 sujetos de control. En el meta-análisis generales, se detectó un aumento significativo del riesgo de cáncer gástrico en TLR4 + 896A /G polimorfismo (modelo heterocigóticos, AG frente a AA: OR = 1,67, IC del 95%, 1,39 a 2,01; modelo aditivo, G vs A : OR = 1,64, IC del 95%, 1,37-1,95) y TLR4 + 1196C /T polimorfismo (modelo heterocigóticos, CT vs CC: OR = 1,42, IC del 95%, 1,11 a 1,81; modelo aditivo, T vs. C: O = 1,36; IC 95%, 1,08-1,72), se obtuvieron resultados similares en el análisis de subgrupos de raza caucásica, mientras que no hay asociaciones se detectaron en ninguno de los modelos genéticos de no caucásica.
Conclusiones
los resultados generales sugieren que los polimorfismos de TLR4 (+ 896A /G y + 1196C /T) puede estar asociada con un aumento significativo del riesgo de cáncer gástrico en
Europeo
Visto:. Zhou Q, C Wang, Wang X, Wu X , Zhu Z, Liu B, et al. (2014) Asociación entre TLR4 (+ 896A /G y + 1196C /T) Los polimorfismos y el cáncer gástrico Riesgo: Un meta-análisis actualizado. PLoS ONE 9 (10): e109605. doi: 10.1371 /journal.pone.0109605
Editor: Jingwu Xie, Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana, Estados Unidos de América
Recibido: 8 de Julio, 2014; Aceptado: 29 Agosto 2014; Publicado: 7 Octubre 2014
Derechos de Autor © 2014 Zhou et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos relevantes se encuentran dentro del papel
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (SNCF) - No. 81272749 [LPS] http://www.nsfc.gov.cn/; Comisión de Ciencia y Tecnología de la municipalidad de Shanghai (núm 11jc1407602). [LPS] http://www.stcsm.gov.cn/; Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (SNCF) - No. 91229106 [BYL] http://www.nsfc.gov.cn/; Doctorado Innovación Proyectos del Fondo de Shanghai Jiao Tong University School of Medicine (BXJ201318). [QZ] http://yjsy.shsmu.edu.cn/; Comisión de Ciencia y Tecnología de la municipalidad de Shanghai (núm 14DZ2272200) [ZGZ] http://www.stcsm.gov.cn/. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer gástrico es una de la neoplasia maligna más común y la tercera causa principal de muerte por cáncer en todo el mundo, con un estimado de 952.000 nuevos casos y 723.000 muertes se produjeron en el año 2012 [1]. Aunque la resección quirúrgica es el tratamiento principal para el cáncer gástrico, las tasas de supervivencia relativa a 5 años en general para los pacientes con cáncer gástrico permanecen totalmente sombrío, con aproximadamente el 60% en los países asiáticos y el 20% en los países occidentales [2]. Es bien conocido que el cáncer gástrico es una enfermedad devastadora y multifactorial, que deriva de las interacciones extremadamente complejas entre factores genéticos y ambientales [3]. Polimorfismos de nucleótido único (SNP) son el tipo más común de las variaciones genéticas y puede contribuir a la susceptibilidad de un individuo al cáncer.
La inflamación crónica es bien conocida por desempeñar un papel crítico en la iniciación y la promoción de varios cánceres humanos incluyendo el cáncer gástrico . activación TLRs contribuye significativamente a la iniciación y mantenimiento de la respuesta inflamatoria, desregulación de la señalización TLRs puede conducir a un estado de desequilibrio entre pro-inflamatorios y citoquinas anti-inflamatorias, y luego a un aumento de la susceptibilidad a las enfermedades inflamatorias crónicas y cáncer [4]. La evidencia acumulada ha sugerido que SNPs situados en repeticiones ricas en leucina (LRR) de TLRs pueden regular positivamente o regular negativamente la capacidad de respuesta del receptor a unirse al ligando de patógenos que normalmente reconocen [5]. gen TLR4 humano está localizado en el cromosoma 9q32-q33 y contiene cuatro exones. Es altamente expresado en monocitos, linfocitos y esplenocitos. Después de la unión con LPS u otros ligandos y conjuntamente con CD14 y diferenciado mieloide proteína-2 (MD-2), TLR4 podría transducir señales pertinentes que promueven la transcripción de los genes relacionados con el sistema inmune, y por lo tanto activar y aumentar la respuesta inmune posterior incluyendo NF-kappa B y vías de señalización MAPK [6], [7]. Muchos estudios recientes han demostrado el papel crítico de TLR4 en la respuesta inmune relacionada con inflamatoria a la infección por H. Pylori en la patogénesis del cáncer gástrico. polimorfismos de TLR4 permiten H. Pylori para eludir el ataque de la célula inmune innato anfitrión, y a la supervivencia en el epitelio gástrico durante mucho tiempo, lo que conduce a la inflamación crónica y causar gastritis severa, hipoclorhidria, atrofia gástrica, metaplasia intestinal y displasia, que son lesiones precancerosas del cáncer gástrico [8] - [12]
Muchos SNPs en TLR4 se han detectado y estudiado, pero dos de los SNPs más típicos en el cuarto exón de la secuencia de codificación, + 896A /G (ID: rs4986790. ) y + 1196C /T (ID: rs4986791), se exploraron e informó ampliamente para la susceptibilidad al cáncer gástrico [8], [13], [14]. Hasta la fecha, varios estudios se centraron en la asociación de TLR4 (+ 896A /G y + 1196C /T) polimorfismos con lesiones precancerosas, cáncer gástrico, a través de diferentes grupos étnicos [13] - [16], sin embargo, debido a las limitaciones de los sujetos, los resultados fueron inconsistentes y controvertido. Por ejemplo, había dos meta-análisis investigar la correlación entre TLR4 + 896A /G polimorfismo y el riesgo de cáncer, pero los resultados se mantuvieron en parte en conflicto [14], [17]. La heterogeneidad clínica derivada de los estudios incluidos en diversos tipos histológicos de cáncer puede afectar a la fiabilidad y estabilidad de los resultados generales. Además, los meta-análisis anteriores no cubren todas las publicaciones elegibles relacionados con el cáncer gástrico y por lo tanto una disminución de la eficacia y la probabilidad de detectar la asociación auténtica entre los polimorfismos del gen TLR4 y el riesgo de cáncer gástrico. Para clarificar y cuantificar el efecto auténtico de TLR4 (+ 896A /G y + 1196C /T) polimorfismos en la susceptibilidad al cáncer gástrico, se realizó un meta-análisis que incluye todos los estudios de casos y controles elegibles. Por lo que sabemos, esta fue la más completa meta-análisis con respecto a este tema. Todos los modelos potenciales genéticos [18] y los métodos de detección de sesgo de publicación se utilizaron en nuestro meta-análisis, lo que hizo que los resultados sean más robustos y fiables.
Materiales y Métodos
Identificación y elegibilidad de los estudios pertinentes
Una búsqueda sistemática se realizó utilizando las bases de datos PubMed y EMBASE (última búsqueda se actualizó el 26 de marzo de 2014), con los siguientes datos de búsqueda: TLR4 [All Fields] AND ( "polimorfismo, genéticos" [MeSH Terms] O ( "polimorfismo" [All Fields] AND "genética" [All Fields]) O "polimorfismo genético" [All Fields] OR "polimorfismo" [All Fields]) Y ( "neoplasias del estómago" [MeSH Terms] o ( "estómago "[All Fields] Y" neoplasmas "[All Fields]) o" neoplasias del estómago "[All Fields] OR (" gástrico "[All Fields] AND" cáncer "[All Fields]) O" cáncer gástrico "[All Fields] ). Con el fin de identificar los estudios elegibles adicionales, las referencias que aparecen en las publicaciones o artículos de revisión en relación con este tema se hicieron búsquedas manuales también. Nuestra búsqueda se limitó a artículos en idioma Inglés. Los estudios identificados en nuestro meta-análisis cumplen los siguientes criterios: (1) los estudios que investigaron la asociación de los polimorfismos de TLR4 (+ 896A /G o + 1196C /T) con el riesgo de cáncer gástrico; (2) los estudios de casos y controles y estudios incluyeron el genotipo frecuencias disponibles; (3) la inclusión de datos completos para el cálculo de odds ratio (OR) y el intervalo de confianza del 95% (IC); (4) publicaciones con texto completo del artículo. Los criterios principales para la exclusión de los estudios fueron: (1) lesiones precancerosas o tumores benignos; (2) sin los sujetos de control; (3) duplicado publicaciones anteriores; (4) los sujetos de control no cumplieron con el equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE). Por fin, el 10 de casos y controles publicado estudios de PubMed y EMBASE estaban disponibles, incluyendo un total de 1888 pacientes con cáncer gástrico y 3433 sujetos de control para los polimorfismos de TLR4 (+ 896A /G y + 1196C /T). La lista de verificación PRISMA estaba disponible como material complementario, como se muestra en la Lista de verificación S1.
Datos de extracción
Dos investigadores (QZ y CCW) realizaron la extracción de datos de forma independiente, y la decisión de consenso y luego llevado a cabo para resolver el desacuerdos. fueron cegados El personal del estudio a lo largo del meta-análisis. Para cada estudio, se recogió la siguiente información: el nombre del primer autor, año de publicación, país, grupo étnico, diseño, método de genotipificación, el número de casos y controles, el genotipo y frecuencias de los alelos de casos y controles, y HWE de controles
metanálisis
el HWE se volvió a calcular en el presente meta-análisis de acuerdo con el principio HWE y la fórmula [19]. Y un
P-valor
más de 0,05 fue considerado para satisfacer HWE. El meta-análisis de polimorfismos de TLR4 se realizó utilizando el software Stata 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EE.UU.). La asociación de los polimorfismos de TLR4 (+ 896A /G y + 1196C /T) con el riesgo de cáncer gástrico se estimó mediante la odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC). La importancia de significación OR agrupado se midió por el Z-test, y estadística se determinó como una 2-sided
P
-valor inferior a 0,05. Se midió la asociación del alelo G y alelo T (modelo aditivo) con el riesgo de cáncer gástrico, e hizo comparaciones con el modelo heterocigóticos (AG frente AA) y (TC vs. CC). La heterogeneidad supuesto se llevó a cabo con un
Q-test χ 2-based. Si el
P-valor
& gt; 0,05 para la prueba Q, lo que demuestra que todos los estudios fueron la falta de heterogeneidad, a continuación, modelo de efectos fijos se adoptó para combinar los estudios (el método de Mantel-Haenszel) [20], o de lo contrario se utilizó el modelo de efectos aleatorios (el método DerSimonian y Laird) [21]. meta-análisis de subgrupos según las diferentes razas (de raza blanca y no caucásica) se han llevado a cabo sobre la base de estos modelos genéticos. Además, el análisis de sensibilidad se realizó para evaluar la estabilidad de los resultados mediante la exclusión de un estudio a la vez, las RUP combinados se volvieron a calcular para evaluar el efecto de la alteración de estudio individual sobre los resultados generales. Por otra parte, el potencial de sesgo de publicación se diagnostica y se mide mediante la prueba de correlación de rangos de Begg y Mazumdar [22] y los gráficos en embudo y pruebas de regresión de Egger [23].
Resultados
Características de los estudios elegibles
Un total de 41 estudios se identificaron mediante el uso de diferentes combinaciones de términos MeSH en PubMed y EMBASE. De acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión, 10 estudios de casos y controles que consistían en un total de 1888 pacientes con cáncer gástrico y 3433 sujetos de control fueron incluidos en este meta-análisis [11], [16], [23] - [30]. estrategia de búsqueda en la literatura y se incluyen o se presentaron los estudios excluidos en la Figura 1. La información detallada, como por ejemplo el nombre del autor, año de publicación, región, etnia, diseño, método de genotipificación, los números sobre los casos y los controles se resumen en la Tabla 1. El año de publicación de elegibles estudios variaron entre 2007 y 2014. los dos estudios adoptados de control basado en el hospital, mientras que los otros ocho estudios adoptaron controles de base poblacional. Todos los casos diagnosticados de cáncer gástrico también fueron validados por el examen patológico. Todos ellos aprobó muestras de sangre para el genotipado. Todas las puntuaciones de calidad de los artículos seleccionados fueron superiores a 25 (moderada-alta calidad) [31]. Los resultados de la prueba de HWE en las frecuencias de la población de control y de los genotipos de TLR4 + 896A /G y + 1196C /T polimorfismos fueron recalculados y extraídos de todas las publicaciones elegibles, y se muestran en la Tabla 2. Todos los estudios elegibles se reunió con el HWE (todo
P Hotel & gt; 0,05)
datos cuantitativos de síntesis
La frecuencia global de alelo G en TLR4 + 896A /G polimorfismo fue de 7. % en los casos y 5% en los controles. La frecuencia del alelo T en TLR4 + 1196C /T polimorfismo fue del 5% en los casos y 4% en los controles. Para TLR4 + 896A /G polimorfismo, los individuos portadores de la variante de genotipo AG tuvieron un aumento significativo del riesgo de cáncer gástrico en comparación con el genotipo AA (modelo heterocigóticos) (AG frente a AA: OR = 1,67, IC del 95% = 1,39 a 2,01,
P
= 0,000) (Figura 2A). La importancia también se han detectado en el modelo aditivo para la comparación de alelo G con el alelo A (G vs A: OR = 1,64, IC del 95% = 1,37 a 1,95,
P
= 0,000) (Figura 2B ). Por otra parte, para TLR4 + 1196C /T polimorfismo, se encontró un aumento del riesgo de cáncer gástrico para la comparación de CT con genotipo CC (modelo heterocigóticos) (CT vs CC: OR = 1,42, IC del 95% = 1,11 a 1,81,
P
= 0,005) (Figura 2C), así como para la comparación de T alelo con el alelo C (aditivo modelo) (T vs. C: OR = 1,36, 95% CI = 1,08 a 1,72,
P
= 0,010) (Figura 2D). Además, los meta-análisis de subgrupos según las diferentes razas (de raza blanca y no caucásica) se han llevado a cabo sobre la base de estos modelos genéticos. Se encontraron correlaciones significativamente positivas entre los dos polimorfismos de TLR4 seleccionados y un mayor riesgo de cáncer gástrico en los caucásicos, pero no en no caucásica. La asociación significativa del modelo dominante (AG + GG vs AA: OR = 1,68, IC del 95% = 1,40 a 2,02,
P = 0,000
y CT + TT vs CC: OR = 1,40, IC del 95% = 1,10 a 1,78,
P
= 0,006) con el riesgo de cáncer gástrico también se observó. En todas las comparaciones genéticas, se utilizó modelo de efectos fijos (método de Mantel-Haenszel) como resultado de la heterogeneidad evidente (Q-test:
P Hotel & gt; 0,05, I
2 & lt; 50%) (tabla 3). Sin embargo, no hubo diferencia significativa en el modelo de homocigotos (GG vs. AA y TT vs.CC) o modelo recesivo (GG AG vs. + AA y TT vs. CT + TT). Hubo dos estudios que investigaron la asociación entre TLR4 + 896A /G polimorfismo y la infección por H. pylori en pacientes con cáncer gástrico [26], [29], y un estudio para TLR4 + 1196C /T polimorfismo [29]. Sin embargo, no se observó una asociación significativa en los resultados generales, TLR4 + 896A /G polimorfismo no aumentó el riesgo de infección por H. pylori en pacientes con cáncer gástrico (Figura 3A: AG frente a AA, la Figura 3B: G vs. A).
A. AG vs. AA; B. G vs. A; C. CT vs CC; D. T vs C.
A. AG frente a AA, B. G vs A.
El análisis de sensibilidad
Hemos llevado a cabo un análisis de sensibilidad para evaluar la raíz de la heterogeneidad. No hubo heterogeneidad en heterocigotos, los modelos dominantes y modelos aditivos en TLR4 + 896A /G y 1196C polimorfismos de TLR4 + /T. Además, no existe ningún estudio cualitativo afectó el OR agrupados, como lo demuestra el análisis de sensibilidad (Figura 4), lo que sugiere que los resultados de este meta-análisis son fiables y estables. Sin embargo, hubo una heterogeneidad significativa en el modelo homocigoto recesivo y debido a que el genotipo GG homocigotos TT y en muchos estudios estaban ausentes.
A. AG vs. AA; B. G vs. A; C. CT vs CC; D. T vs C.
sesgo El sesgo de publicación
Publicación dentro de cada estudio no podría representar a todos los estudios. Se realizó el gráfico en embudo de Begg y prueba de regresión lineal de Egger para evaluar el sesgo de publicación de todos los estudios incluidos. . Como se demuestra en la Figura 5, los gráficos de embudo no mostraron ninguna evidencia de asimetría evidente conforme a los modelos heterocigotos y aditivos (Figura 5A AG vs. AA: z = 0,78,
P
= 0,436; Figura 5B G. vs A:. z = 0,78,
P = 0,436
; Figura 5C CT vs CC: z = 0,52,
P = 0,602
; Figura 5D T vs. C:. z = 0.730,
P = 0,466
). prueba de Egger también sugirió que no hubo sesgo de publicación evidente estadística bajo los modelos heterocigotos y aditivos (Figura 6A AG frente a AA: t = 0,97,
P = 0,358
; Figura 6B G vs A:.. t = 1,05,
P = 0,322
; Figura 6C CT vs CC:. t = 0,71,
P = 0,501
; Figura 6D T vs. C:. t = 0,97,
P = 0,365
).
A. AG vs. AA; B. G vs. A; C. CT vs CC; D. T vs C.
A. AG vs. AA; B. G vs. A; C. CT vs CC; D. T vs C.
Discusión
evidencia genética y epidemiológica extensa indica que la inflamación crónica impone un gran riesgo para el desarrollo y la progresión de muchos tipos de cáncer [32], [ ,,,0],33], especialmente para el cáncer gástrico [34], [35]. TLR4 desempeña un papel fundamental en la inmunidad innata defensa del cuerpo contra los organismos patógenos. El reconocimiento de TLR4 por sus resultados ligando en una reacción en cascada, incluyendo la activación de la familia IL-1R y seguido por la activación de NF-kappa B [36], que es un mediador clave de desarrollo de cáncer gástrico inflamación inducida por [7], [37 ]. Sin embargo, la función de TLR4 a nivel de proteínas se verá afectada por SNPs en el gen TLR4, que posteriormente conducen a una susceptibilidad alterada a enfermedades crónicas inflamatorias y tipos de cáncer [38], [39]. La relación causal entre H. pylori y cáncer gástrico ha sido confirmada. Estudios recientes han revelado que los SNPs dentro de TLR4 se asocia significativamente con la inflamación crónica-gástrico y la infección por HP lesiones de la mucosa relacionados [12], [40] - [42]. Varios SNPs dentro de TLR4 han sido identificados, y los dos más común (+ 896A /G y + 1196C /T) de los que habían sido fundada en el cuarto exón de la secuencia de codificación de afectar a la estabilidad de TLR4 dominio extracelular y el resultado en adenina-guanina (A -G) y citosina-timina (C-T) intercambios, respectivamente, y por lo tanto finalmente causan sustituciones de aminoácidos: glicina para aspártico en la posición 299 e isoleucina para treonina en la posición 399 [43], [44]. De tipo salvaje TLR4 posee un área en particular con carga negativa en la posición 299, que está ausente en + 896A /polimorfismo G, y por lo tanto tal polimorfismo mejora la libertad de rotación y el ángulo del enlace peptídico en el área de unión complejo LPS /MD-2 [ ,,,0],45]. En consecuencia, la interacción de TLR4 con LPS puede ser modulada por la rotación y la carga alterada, lo que resulta en las peculiaridades funcionales de células diana con + 896A /G polimorfismo [46]. A diferencia de + 896A /G polimorfismo, la cadena lateral ramificada se conserva en + 1196C /T polimorfismo, sin embargo, el aumento de la masa en tres dimensiones en esta región, probablemente la prevención de ligandos o cofactores de acoplamiento [45]. Tanto + 896A /G y + 1196C /polimorfismos T TLR4 puede resultar en la pérdida de acoplamiento, que no puede ser excluida por las interacciones funcionales restantes, y es verificada por el hecho de que la molécula TLR4 doblemente mutado objetivo responde de forma permanente más mal a la estimulación de ligando de TLR4 moléculas que poseen o bien el + 896A /G o + 1196C /T mutación [45]. Los individuos con polimorfismos de TLR4 poseen una mayor susceptibilidad a la inflamación severa gástrico, hipoclorhidria, atrofia gástrica y posterior desarrollo de metaplasia intestinal [8], [10], que los dos últimos son considerados como los cambios patológicos precancerosas más críticos asociados con el cáncer gástrico.
a pesar de la importancia del papel de los polimorfismos de TLR4 en el desarrollo de cáncer gástrico se ha informado en los últimos años, los resultados son inconsistentes. Garza-González et al informaron de que no había correlación entre los polimorfismos de TLR4 y cáncer gástrico en la etnia mexicana [27], sin embargo, Trejo de la col insistido en que (+ 896A /G y + 1196C /T) dentro de TLR4 tenían ambos SNPs un aumento de la susceptibilidad a las enfermedades gastro-duodenal incluyendo úlcera duodenal y cáncer gástrico [24]. Otros estudios sugieren que sólo uno de estos dos polimorfismos (ya sea + 1196C /T o + 896A /G) tenían asociación con un mayor riesgo de lesiones precancerosas y cáncer gástrico [4], [16]. Mantenga y col indicó que TLR4 + 896A /G polimorfismo se asocia con una mayor susceptibilidad a la atrofia gástrica y posterior carcinogénesis gástrica [26]. Recientemente, varios estudios han demostrado que tanto + 896A /G y + 1196C /T SNPs se relaciona con un mayor riesgo de cáncer gástrico [11], [29], [30], mientras que de Oliveira et al han demostrado no + 1196C /T, pero + 896A /G que se asocia con un mayor riesgo tal en una población brasileña [25]. En consecuencia, se realizó un meta-análisis exhaustivo sobre la correlación entre los polimorfismos de TLR4 (+ 896A /G y + 1196C /T) y el riesgo de cáncer gástrico. Por lo que sabemos, este fue el meta-análisis más completa y actualizada investigar la asociación entre polimorfismos de TLR4 y el riesgo de cáncer gástrico. Debido a que los estudios que incluyeron en el metanálisis cumplen completamente todos los criterios de selección, los resultados de estos estudios combinados eran más poderosos que los de un solo estudio. Después de buscar en PubMed y Embase, un total de 10 estudios de casos y controles estaban disponibles, incluyendo 1888 pacientes con cáncer gástrico y 3433 sujetos de control a partir de 2007 a 2014. De acuerdo con las conclusiones el resultado de los estudios mencionados, nuestros resultados demuestran que tanto + 896A /G y + 1196C /T polimorfismos de TLR4 se asocian con un aumento significativo del cáncer gástrico, especialmente para el modelo de genotipo (heterocigoto: AG frente a AA, dominante: GG + AG frente a AA, heterocigótico: CT vs CC, dominante: CT + TT vs . CC) y el modelo aditivo (G vs. A y T vs. C). Por lo tanto, estos dos polimorfismos deben ser considerados como los polimorfismos más significativos de TLR4. En el 1196C general + 896A /G y + /T meta-análisis, hemos demostrado que los alelos menores podrían obviamente, aumentar el riesgo de cáncer gástrico en comparación con los principales alelos, lo que demuestra que estas dos variantes genéticas pueden modificar críticamente la susceptibilidad a cáncer gástrico . En el subgrupo de los meta-análisis, hemos encontrado correlaciones significativamente positivas entre los dos polimorfismos de TLR4 seleccionados y un mayor riesgo de cáncer gástrico en los caucásicos, pero no en no caucásica. La discrepancia entre las dos razas se puede atribuir a las diferencias de estilos de vida y diversos factores de exposición ambiental de las diferentes poblaciones étnicas.
Sin embargo, hay varias limitaciones de la actual meta-análisis, que deben ser tomados en consideración. Debido a que los genotipos homocigotos de gen TLR4 (GG y TT) eran casi completamente ausente en la población estudiada, modelos homocigotos recesivos y estaban ausentes en el presente estudio. Para confirmar este resultado, más casos sobre la población completa (los países occidentales y los países asiáticos) deben ser incluidos en el estudio sobre la asociación de TLR4 SNPs con cáncer gástrico. Además, se excluyeron los artículos en otros idiomas (no inglés), que puede desviarse de los resultados. Además, el análisis de subgrupos según el sitio de cáncer gástrico (cardias y noncardia) y el tipo histológico, y el análisis de los factores de riesgo para las lesiones precancerosas diferentes de acuerdo con su tipo, nos puede proporcionar información más valiosa, pero el tamaño de la muestra y limitaciones de los datos originales individuales obstaculizar un estadísticamente análisis significativo. Finalmente, TLRs inducir la expresión de genes pro-inflamatorias en la mucosa gástrica, y las interacciones entre los carcinógenos medioambientales (biológicos, químicos y estimulaciones físicas) y células huésped, que podrían utilizarse para dilucidar el mecanismo por el cual TLR4 + 896A /G y + 1196C /T polimorfismos aumentan el riesgo de desarrollar cáncer gástrico. Más datos originales deben obtenerse para interpretar las interacciones gen-ambiente y la carcinogénesis gástrica posterior.
En conclusión, este meta-análisis demuestra que TLR4 + 896A /G y + 1196C /T polimorfismos probablemente aumentan la susceptibilidad a cáncer gástrico, principalmente en los caucásicos, mientras que la susceptibilidad a cáncer gástrico en chino y otra población asiática necesidad de probarse en futuros estudios a gran escala. A pesar de que los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) son procedimientos importantes para el descubrimiento de variaciones genéticas y la fiabilidad de los meta-análisis, no hay GWAS previa disponible sobre este tema, el análisis de sensibilidad de este modo, hemos llevado a cabo y la prueba de sesgo de publicación para evitar tales potencial discrepancia en este meta-análisis, que sugiere que no hay sesgo de selección obvia y confirma la fiabilidad y la estabilidad de nuestros resultados. Dado que el cáncer gástrico es una enfermedad multifactorial y múltiples pasos, es importante llevar a cabo estudios así de diseño y de gran escala, incluyendo datos completos individuales, los pacientes homogéneos y controles subyacentes basados población de origen, métodos normalizados de genotipificación para revelar a fondo la asociación de polimorfismos de TLR4 con gástrica el riesgo de cáncer.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1.
PRISMA lista metanálisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0109605.s001 gratis (DOCX)
Reconocimientos
Agradecemos a todas las personas que ayudaron en este estudio.