Extracto
Antecedentes
El xeroderma pigmentoso grupo de complementación F (
XPF
o
ERCC4
) juega un papel clave en la reparación del ADN que protege contra la inestabilidad genética y la carcinogénesis. Una serie de estudios epidemiológicos han examinado las asociaciones entre los
XPF
polimorfismos y el riesgo de cáncer, pero los resultados no son concluyentes.
Metodología /Principales conclusiones
En este meta-análisis de 47.639 51,915 casos de cáncer y controles, mediante la búsqueda de tres bases de datos electrónicas (es decir, MEDLINE, y en CNKI), que resumen 43 estudios de casos y controles de 29 publicaciones en cuatro polimorfismos estudiados comúnmente de
XPF gratis (es decir, rs1800067, rs1799801 , rs2020955 y rs744154), y no hemos encontrado evidencia estadística de una asociación significativa con el riesgo de cáncer en general. Sin embargo, en los análisis de la estratificación, hemos encontrado una asociación significativa de
XPF
-rs1799801 con un riesgo reducido de cáncer en poblaciones caucásicas (4.845 casos y 5.556 controles, modelo recesivo: OR = 0,87, IC del 95% = 0,76-1,00 ,
P = 0,049
,
P = 0,723
para la prueba de heterogeneidad,
me
2
= 0). Un análisis más detallado de correlación genotipo-fenotipo mostró que los portadores del genotipo variante CC homocigóticos tenían mayores
XPF
niveles de expresión que la de los portadores del genotipo TT (de Student
t
prueba para un modelo recesivo:
P = 0,046
). Sin sesgo de publicación se encuentra utilizando el gráfico de embudo y la prueba de Egger.
Conclusión
Este meta-análisis sugiere una falta de evidencia estadística de la asociación entre los cuatro
XPF
SNP y el riesgo general de cánceres. Sin embargo,
XPF
-rs1799801 puede estar asociada con el riesgo de cáncer en poblaciones caucásicas, que necesita ser validado aún más en los estudios individuales grandes, bien diseñados, prospectivos
Visto:. Shi TY, Él J , Qiu LX, Zhu ML, Wang MY, Zhou XY, et al. (2012) Asociación entre
XPF
polimorfismos y el riesgo de cáncer: Un meta-análisis. PLoS ONE 7 (7): e38606. doi: 10.1371 /journal.pone.0038606
Editor: Julian Little, Universidad de Ottawa, Canada |
Recibido: 12 Enero, 2012; Aceptado: May 7, 2012; Publicado: 2 Julio 2012
Derechos de Autor © 2012 Shi et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio recibió el apoyo de los fondos del Programa de mil talentos de china en la Universidad de Fudan. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
reparación por escisión de nucleótidos (NER) es el, bien estudiado el mecanismo de reparación del ADN más versátil en el ser humano, el principal responsable de la reparación de daños en el ADN voluminosos, tales como aductos de ADN causados por la radiación UV, productos químicos mutagénicos, o fármacos quimioterapéuticos [1 ]. El proceso de reparación incluye la escisión y la eliminación de nucleótidos dañados y sintetizar para llenar el vacío resultante mediante el uso de la cadena de ADN complementario como plantilla [1]. Por lo tanto, la capacidad de reparación del ADN reducida (DRC) puede conducir a la inestabilidad genómica y la carcinogénesis, y genes implicados en la vía NER son genes de susceptibilidad al cáncer candidatos [1] - [3]. NER implica al menos cuatro etapas (Figura 1A): (a) el reconocimiento de daños por un complejo de proteínas unidas incluyendo XPC; (B) de desenrollado del ADN por el complejo TFIIH que incluye XPD; eliminación (c) del fragmento de cadena simple dañado por las moléculas que incluyen una ERCC1 /XPF complejo; . Y (d) la síntesis de ADN polimerasas [4]
(A) NER implica al menos cuatro etapas: (a) de reconocimiento de daños por un complejo de proteínas unidas incluyendo XPC, (b) de desenrollado del ADN por el complejo TFIIH que incluye XPD, (c) la eliminación del fragmento de cadena simple dañado por moléculas incluyendo una síntesis (d) ERCC1 /XPF complejo, y por polimerasas de ADN; (B) La
XPF
mapa gen marcado con 11 exones, y cuatro polimorfismos que se han estudiado comúnmente por sus asociaciones con el riesgo de cáncer (es decir, rs1800067, rs1799801, rs2020955 y rs744154); (C) La proteína XPF consta de 916 aminoácidos, que contiene un dominio de ERCC4. Abreviatura: NER, la reparación por escisión de nucleótidos; KEGG, Kyoto Enciclopedia de genes y genomas.
Uno de los genes NER, xeroderma pigmentoso grupo de complementación F (
XPF
), también llamada la reparación por escisión del grupo transversal de cortesía 4 (
ERCC4
), se encuentra en el cromosoma 16p13.12, contiene 11 exones y se extiende por aproximadamente 28,2 kb (Figura 1B) [5]. Es un componente clave que participan en el 'incisión hecha durante 5 NER [2]. La proteína XPF consta de 916 aminoácidos, que contiene un dominio de ERCC4 (Figura 1C) que es uno de la familia de nucleasa, en el que la endonucleasa meiótica esencial 1 (EME1) actúa como un componente esencial de una resolvasa unión Holliday para interactuar con MUS81 [6 ], [7]. El dominio ERCC4 también es necesario para la formación de un complejo apretado con ERCC1 como una endonucleasa de reparación del ADN específica de estructura responsable de la incisión cebador 5 'durante la escisión de ADN de reparación (Figura 1C) [8], [9]. Además de la TNE, se sugiere este complejo a jugar un papel en la eliminación de ADN entre cadenas enlaces cruzados (ICL) [10] y de ADN de doble filamento se rompe (OSD), así [11].
Hasta la fecha , se han notificado un total de 580 polimorfismos de nucleótido único (SNP) en el gen
XPF
de acuerdo a la base de datos dbSNP (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref. ? cgi choosers = all & amp; go = Go & amp; LocusID = 2.072), algunos de los cuales se han mostrado como loci de susceptibilidad para varios tipos de cáncer, incluyendo los de mama, endometrio, colon y recto [12] - [15]. Por ejemplo, una importante y frecuente
XPF
polimorfismo - rs1800067 (Arg415Gln), lo que resulta en una transición-arginina a glutamina en el codón 415 (Figura 1B), puede afectar a las interacciones de proteínas, disminuir la actividad de la ERCC1 /XPF complejo y alterar la susceptibilidad genética al cáncer [16]. El
XPF
-rs1799801 (Ser835Ser) polimorfismo (Figura 1B), aunque no alterar los aminoácidos, se informó a ser un factor de riesgo para el cáncer [17]. Otra comúnmente estudiado
XPF
SNP, (rs2020955) es una transición de serina a prolina en el codón 662, que es menos frecuente pero potencialmente afectar a la función del gen. Curiosamente, otro comúnmente estudiados
XPF
SNP (rs744154) está situado en el intrón 1, y su funcionalidad es desconocido (Figura 1B). Hasta la fecha, las asociaciones de estos cuatro SNPs con el riesgo de cáncer han sido investigados por una serie de estudios reportados [12] - [15], [17] - [41], pero los resultados no son concluyentes, en parte debido a un posible efecto débil de los polimorfismos en el riesgo de cáncer o el diseño del estudio con una muestra relativamente pequeña para detectar este tipo de asociaciones débiles en cada uno de los estudios publicados. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis que los conjuntos de una muestra de gran tamaño para obtener una estimación más precisa del riesgo de los comúnmente estudiados
XPF
polimorfismos (cada investigados por lo menos por cuatro estudios publicados) con una potencia estadística para detectar mejorado sus asociaciones con el riesgo de cáncer.
Métodos
Literatura estrategia de búsqueda
Se utilizó primera dos bases de datos electrónicas (MEDLINE y EMBASE) para identificar todos los estudios de casos y controles publicados hasta la fecha en una asociación entre el
XPF
polimorfismos y el riesgo de cáncer (la última actualización de la búsqueda el 16 de diciembre de 2011, utilizando los términos de búsqueda "
XPF
" o "
ERCC4
"; " cáncer "," neoplasia "," malignidad "o" carcinoma "," polimorfismo "o" variante "). Ampliar la cobertura de nuestras búsquedas, se realizaron búsquedas más chino Infraestructura Nacional del Conocimiento (CNKI) de base de datos (http://www.cnki.net) (1979), el uso de los términos "
XPF
" o "
ERCC4
"; "Cáncer" en chino. También se revisaron los estudios publicados Mano adicionales sobre este tema en las referencias de cada publicación. Se estableció contacto con los investigadores del estudio adicional para identificar algunos estudios no publicados o presentados. Sólo se incluyeron los estudios con un texto completo del artículo. Los autores de los trabajos publicados También se contactó directamente, si los datos cruciales no se informaron en los documentos originales. Cuando más de una de las mismas poblaciones de pacientes se incluyeron en diferentes publicaciones, sólo el estudio más reciente o completo con el tamaño de la muestra más grande se incluyó en este meta-análisis.
Criterios de selección
Estudios incluidos en el metanálisis actual tuvo que cumplir con los siguientes criterios: evaluación de
XPF
polimorfismos y el riesgo de cáncer; más de tres estudios estaban disponibles para un determinado SNP; escrito en Inglés o chino; el diseño del estudio de casos y controles; la información suficiente y necesaria para estimar la odds ratio (OR) y sus intervalos de confianza del 95% (IC); e independiente de otros estudios para evitar la doble ponderación de las estimaciones derivadas del mismo estudio. Además, las investigaciones en sujetos control con pacientes de cáncer o de salida de equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) también fueron excluidos del análisis final.
Extracción de datos
Dos autores (RET y HJ) de forma independiente extrajeron los datos y llegado a un consenso sobre todos los elementos. La siguiente información se extrajo de cada informe: el primer autor, año de publicación, país de origen, la etnia, el tipo de cáncer, el tipo de estudio (retrospectivo y prospectivo), fuente de control [basado en la población (PB), basado en el hospital (HB) y basada en la familia (FB)], fuente de ADN (por ejemplo, sangre, linfocitos y células bucales), y métodos de genotipado, los números totales de casos y controles, la frecuencia del alelo menor de edad (MAF) y números de casos y controles con el medio silvestre tipo, heterocigotos y homocigotos genotipos. Para los estudios que incluyen sujetos de diferentes descensos raciales y que tienen genotipo datos completos para cada carrera, los datos fueron extraídos por separado para cada grupo étnico (clasificada como caucásicos, afroamericanos, asiático u otros). Cuando un estudio no indicó el resultado detallado de genotipos para cada grupo étnico o si era imposible participantes separados de acuerdo con los datos presentados, la muestra se denomina como "mixto". Si el número de métodos de genotipado en un estudio eran más de tres y no se le dio información detallada método, se definieron los métodos "agrupados". Por otra parte, las referencias que involucran diferentes grupos étnicos, diferentes tipos de cáncer y diversas instituciones fueron divididos en múltiples muestras de los estudios individuales para los análisis de subgrupos.
Datos cuantitativos Síntesis
Los números de casos y controles por parte de la naturaleza de tipo, los genotipos homocigotos y heterocigotos fueron recogidos de cada estudio para evaluar el riesgo de desarrollar cáncer (OR e IC 95%). Además, realizó análisis de la estratificación por tipo de cáncer (si es un tipo de cáncer se ha investigado en menos de tres estudios, que se fusionó con el grupo de "otros tipos de cáncer"), el tipo de estudio (retrospectivo y prospectivo), el origen étnico (caucásicos, afroamericanos, asiáticos u otros), fuente de control (HB, PB y FB) y el tamaño de la muestra (número de casos de CH 500, 500-1000 y & gt;. 1000)
HWE fue evaluada por los sujetos de control de cada estudio, el uso de la χ
2-prueba de bondad de ajuste, y
P Hotel & lt; 0,05 se consideró representativa de salida de HWE. RP brutas con IC del 95% se utilizaron para evaluar la fuerza de las asociaciones entre los
XPF
polimorfismos y el riesgo de cáncer. Los OR agrupados se calcularon utilizando el modelo homocigotos (variante homocigótica
vs.
De tipo salvaje) y el modelo recesivo (homocigotos
vs.
Heterocigóticos + de tipo salvaje). Para cada estudio, se calculó el poder estadístico para detectar un OR de 1,50 (para un efecto de riesgo) o su recíproco 0,67 (para un efecto protector), con un nivel α igual a la
valor de p
observado [42] . La χ
2 a base de prueba Q se realizó para evaluar la heterogeneidad entre los estudios y se considera significativa si
P
. & Lt; 0,05 [43]
La heterogeneidad se cuantificaron también con el
me
2
estadística, un valor que indica qué proporción de la variación total entre los estudios es más allá del azar. En concreto, 0% indica que no hay heterogeneidad observada, y los valores más grandes muestran el aumento de la heterogeneidad [44]. Cuando
P
valor de la prueba de heterogeneidad fue ≥0.05, se utilizó el modelo de efectos fijos, basado en el método de Mantel-Haenszel, que asume la misma homogeneidad del tamaño del efecto en todos los estudios [45]. De lo contrario, el modelo de efectos aleatorios, basado en el método de DerSimonian y Laird, era más apropiado, lo que tiende a proporcionar más amplios IC del 95% ya que los resultados de los estudios constituyentes difieren entre sí [46]. Los análisis de subgrupos también se llevaron a cabo según el tipo de cáncer, la etnia, la fuente de control y el tamaño de la muestra. Para evaluar los efectos de los estudios individuales sobre el riesgo total de cáncer, el análisis de sensibilidad se realizó mediante la exclusión de cada estudio a la vez individual y volver a calcular las RUP y IC del 95%. el sesgo de publicación potencial se estimó mediante el gráfico en embudo invertido, en el que el error estándar de registro (OR) de cada estudio se representó en contra de su registro (O) [47], y una trama asimétrica sugiere un posible sesgo de publicación. asimetría del gráfico en embudo se evaluó por el método de prueba de regresión lineal de Egger, un enfoque de regresión lineal para medir la asimetría del gráfico de embudo en la escala de logaritmo natural de las RUP [47]. La importancia de la intersección se determinó por el
t
prueba según lo sugerido por Egger y
P Hotel & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa representante de sesgo de publicación [47]. Si existía un sesgo de publicación, la Duval y Tweedie método no paramétrico "recortar y llenar" se utilizó para ajustar para ello [48].
genotipo-fenotipo Análisis de correlación
Para evaluar la plausibilidad biológica de nuestros resultados , hemos utilizado los datos de
XPF
genotipos del polimorfismo y
XPF Versión taquigráfica (ARNm) los niveles de expresión tanto disponible para 270 líneas de células linfoblásticas de herramienta en línea SNPexp (http: //app3.titan.uio .no /BIOTOOLS /help.php? app = snpexp), que proporciona una manera conveniente y de plataforma independiente para calcular y visualizar la correlación entre los genotipos HapMap en una región genómica de interés y los niveles de expresión de genes [49]. Los datos de genotipos eran de la versión II#23 conjunto de datos fase internacional HapMap (http://www.hapmap.org) que consiste en 3,96 millones de SNPs que se genotipo utilizando ADN genómico a partir de los 270 individuos de cuatro poblaciones en todo el mundo [CEU: 90 residentes de Utah con ascendencia de Europa del norte y el oeste; CHB: 45 sin relación chinos Han en Beijing; JPT: 45 sin relación japonés en Tokio; Riales: 90 Yoruba en Ibadan, Nigeria] [50], [51]. Los datos de los niveles de expresión génica en los mismos 270 individuos eran de HapMap GENEVAR (Expresión génica variación, http://www.sanger.ac.uk/resources/software/genevar/) y se detectaron mediante el uso de todo el genoma arrays de expresión ( 47294 transcripciones) de líneas de células linfoblastoides transformadas con EBV [52]. Estudiante de
t
prueba y el análisis de varianza se utilizaron para evaluar las diferencias en los niveles relativos de expresión de ARNm entre los diferentes grupos de genotipos. Todos los análisis se realizaron utilizando STATA versión 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX) y SAS versión 9.1 (SAS Institute, Cary, NC). Todos los
P
valores fueron de dos caras con un nivel de significación de
P
. & Lt; 0,05
Resultados
Flujo de estudios incluidos
Como se mostró en la Figura 2, un total de 88 registros publicados y no duplicados de las bases de datos MEDLINE y EMBASE, 17 registros de la base de datos de CNKI y un registro presentadas fueron recuperados mediante el uso de las palabras clave que se mencionan en los métodos, de los cuales 39 estudios examinaron la asociación de la comúnmente estudiada
XPF
polimorfismos [es decir, rs1800067 (Arg415Gln, el exón 8), rs1799801 (Ser835Ser, el exón 11), rs2020955 (Ser662Pro, exon10) y rs744154 (intrón 1); Figura 1B] con riesgo de cáncer. Entre esos 39 publicaciones, de cuatro [53] - [56] fueron excluidos debido a sus poblaciones de pacientes se incluyeron en otros estudios [12], [15], [31], un estudio de casos y controles fue excluido porque los sujetos de control eran de pacientes con cáncer [57], uno se excluyó porque no se observó ningún alelo variante [58], un estudio fue excluido para la salida de la distribución de los genotipos de HWE [33], y tres se excluyó porque los datos no disponibles para extraer RUP y IC del 95%, incluso después de haber hecho contacto con los autores [59] - [61]. Las 29 publicaciones restantes de los estudios de casos y controles contenían 43 estudios de casos y controles, con un total de 47.639 casos de cáncer y 51,915 controles de diferentes etnias para el estudio de los cuatro polimorfismos.
Estudios Características
la tabla 1 recoge la información esencial para todos los estudios, incluyendo el primer autor, año de publicación, el tipo de cáncer, país, grupo étnico, tipo de estudio, fuente de control, número de casos y controles, MAF de los controles, el poder estadístico, fuente de ADN y métodos de genotipado, agrupados por diferentes polimorfismos. Para el
XPF
-rs1800067 SNP, el análisis final incluyó nueve estudios sobre el cáncer de mama [13], [21], [23], [27], [29], [31], [32], cuatro estudios de cáncer colorrectal [14], [22], [24], [28], tres estudios de cáncer de cabeza y cuello [18], [25], [41], dos estudios de cáncer de pulmón [15], [20], y cinco estudios de otros tipos de cáncer [12], [19], [26], [30]. En total, 17 estudios utilizaron los caucásicos, tres utilizaron los afroamericanos, los latinos utilizan uno, y dos usaron poblaciones étnicas mixtas. Había 12, nueve, una hora y los estudios que utilizan PB, HB, PB /MP y PC de diseño, respectivamente. Para los
XPF
-rs1799801 SNP, el análisis final incluyó tres estudios sobre el cáncer de próstata [19], [34], tres estudios de cáncer de vejiga [33], [35], [39], dos estudios de cáncer de mama [ ,,,0],17], [37] y tres estudios de otros tipos de cáncer [12], [36], [38]. Entre ellos, seis estudios utilizaron los caucásicos, dos afroamericanos usados, y tres utilizan los asiáticos. Seis estudios fueron de diseño PB y diseño de cinco HB. Además, hubo cinco y cuatro estudios que tienen rs2020955 investigados [27], [30], [33], [34] y los SNP rs744154 [39], [40], respectivamente.
Casi todos los casos fueron confirmados por histopatología, a excepción de seis estudios [13], [15], [20], [34], [36], [40]. Controles fueron agrupados principalmente de los casos por edad y /u otras variables a excepción de cinco estudios [22], [24], [26] - [28]. Todos los estudios alcanzó el 50% de potencia para detectar las asociaciones entre los
XPF
polimorfismos y el riesgo de cáncer, a excepción de cinco estudios [19], [26], [27], [39]. La sangre y los linfocitos eran la fuente más común de ADN, y otras fuentes incluyen células bucales, capa leucocitaria y muestras de enjuague bucal. métodos basados en la PCR se utilizaron con mayor frecuencia en el genotipado entre estos estudios.
Los resultados del metanálisis
Tabla 2 se enumeran los principales resultados del meta-análisis de los cuatro polimorfismos en el
XPF
gen. Dado que el xeroderma pigmentoso (XP) síndromes causados por mutaciones en la línea germinal XP ajustan a un modelo genético recesivo, en el que los heterocigotos no se ven afectados [62], hemos probado la hipótesis de que el
XPF
polimorfismos se asociaron con cáncer en general riesgo, asumiendo un modelo genético recesivo (es decir, sólo el genotipo homocigoto variante fue considerado como el genotipo de riesgo).
en el
XPF
-rs1800067 SNP, que obtiene datos de genotipos de 20 publicaciones que consta de 14,632 casos de cáncer y 15.545 controles. Como se muestra en la Tabla 2, cuando todos los estudios elegibles se agruparon en el meta-análisis, encontramos que el
XPF
-rs1800067 polimorfismo no se asoció significativamente con el riesgo de cáncer en general, con una potencia estadística del 98% (homocigotos modelo: OR = 1,21, IC del 95% = 0,73 a 1,99,
P = 0,020
para la prueba de heterogeneidad,
me
2
= 45,2%; modelo recesivo: OR = 1,20, 95 CI = 0,73-1,98%,
P = 0,022
para la prueba de heterogeneidad,
me
2
= 44,6%). En la estratificación analiza por tipo de cáncer, la etnia, la fuente de controles o tamaño de la muestra, no hubo una asociación significativa de
XPF
-rs1800067 SNP con el riesgo de cáncer en cualquiera de los subgrupos (Tabla 2, Figura 3A, B).
(a) AA
vs.
GG en un modelo de homocigotos y (B) AA
vs.
(AG + GG) en un modelo recesivo por los efectos aleatorios para cada uno de los 23 estudios publicados. Para cada estudio, los cálculos de OR y su IC del 95% se representaron con una caja y una línea horizontal. El rombo relleno símbolo indica agruparon OR y su IC del 95%. No se encontró asociación significativa entre el
XPF
-rs1800067 se encontró polimorfismo y el riesgo de cáncer.
En el
XPF
-rs1799801 SNP, datos de genotipos de 5.979 casos de cáncer y 6.633 controles se obtuvieron de 10 publicaciones. En general, el
XPF
-rs1799801 polimorfismo no se asoció significativamente con el riesgo de cáncer (modelo homocigotos: OR = 0,91, IC del 95% = 0,79 a 1,04,
P = 0,783
para la prueba de heterogeneidad,
me
2
= 0; modelo recesivo: OR = 0,89; IC del 95% = 0,78 a 1,01,
P = 0,764
para la prueba de heterogeneidad,
me
2
= 0; Tabla 2). Sin embargo, en los análisis de la estratificación, se encontró una asociación significativa de la
XPF
-rs1799801 SNP con un riesgo reducido de cáncer en poblaciones caucásicas, con un poder estadístico del 100% (4.845 casos y 5.556 controles, modelo recesivo: SI = 0,87; IC del 95% = 0,76 a 1,00,
P = 0,049
,
P = 0,723
para la prueba de heterogeneidad,
me
2
= 0; Tabla 2 , la Figura 4A, B). Después estratificada por tipo de cáncer, la fuente de controles o tamaño de la muestra, ninguna asociación significativa adicional de la
XPF
-rs1799801 SNP con el riesgo de cáncer en general se encuentra en ninguno de los subgrupos.
(A) CC
vs.
TT en un modelo de homocigotos y (B) CC
vs.
(CT + TT) en un modelo recesivo por los efectos fijos para cada uno de los 11 estudios publicados. Para cada estudio, los cálculos de OR y su IC del 95% se representaron con una caja y una línea horizontal. El rombo relleno símbolo indica agruparon OR y su IC del 95%. Una asociación significativa de la
XPF
-rs1799801 SNP con un límite de riesgo del cáncer en poblaciones caucásicas se encontró (4845 casos y 5556 controles, modelo recesivo: OR = 0,87, IC del 95% = 0,76 a 1,00,
P = 0,049
,
P = 0,723
para la prueba de heterogeneidad,
me
2
= 0).
en
XPF
-rs2020955 y SNP rs744154, se incluyeron un total de 2.835 casos de cáncer y 2.670 controles y un total de 29,328 casos de cáncer y 31,999 controles, respectivamente. No se encontró asociación significativa de estos dos SNPs con el riesgo de cáncer se encontró en los modelos recesivos (OR = 1,07 IC 95% = 0,72 a 1,60,
P = 0,897
para la prueba de heterogeneidad,
Me
2
= 0%, estadística potencia = 97%; y OR = 0,98, IC del 95% = 0,92 a 1,04,
P = 0,140
para la prueba de heterogeneidad,
me
2 =
45,2%, estadística de potencia = 100%, respectivamente, Tabla 2). Debido a que se incluyeron un número limitado de estudios publicados para estos dos polimorfismos, no se realizó un análisis más detallado de estratificación.
heterogeneidad y sensibilidad Los análisis
se observaron
heterogeneidades sustanciales entre los estudios para la asociación entre el
XPF
-rs1800067 polimorfismo y el riesgo de cáncer (modelo homocigotos: χ
2 = 31,02, df = 17,
P = 0,020
; modelo recesivo: χ
2 = 30,66, df = 17,
P = 0,022
). Por lo tanto, se utilizó el modelo de efectos aleatorios que genera más amplios elementos de configuración. Para los otros tres SNPs de la
XPF
gen (es decir, rs1799801, rs2020955 y rs744154), no se encontró heterogeneidad entre los estudios o en la estratificación de los análisis en modelos recesivos (χ
2 = 6,58, df = 10 ,
P = 0,764
; χ
2 = 0,02, df = 1,
P = 0,897
, y χ
2 = 5,47, df = 3,
P
= 0,140, respectivamente), y el modelo de efectos fijos se llevó a cabo. La licencia de uno de un análisis de sensibilidad indicó que no existe ningún estudio ha cambiado cualitativamente las RUP agrupados (datos no mostrados).
Publicación Bias
Las formas de los gráficos en embudo parecían simétrica, y la prueba de Egger sugirió que no hubo sesgo de publicación para los estudios de
XPF
-rs1800067, rs1799801, rs2020955 y rs744154 SNP asociaciones 'con el riesgo de cáncer en el metanálisis actual [modelo recesivo:
P = 0,445
, 0.205, ningún valor (es decir, se incluyeron sólo dos estudios, cuando asumió un modelo genético recesivo, lo que causó ningún valor para la prueba de Egger) y 0,663, respectivamente]. Estos hallazgos indican que el sesgo de publicaciones, en su caso, podría no tener un efecto significativo en los resultados de nuestro meta-análisis de la asociación entre los cuatro comúnmente estudiada
XPF
polimorfismos y el riesgo de cáncer en general.
Correlación entre la
XPF
-rs1799801 genotipos y
XPF Versión taquigráfica niveles de expresión
Dado que el
XPF
-rs1799801 SNP, que se encuentra en el exón 11, mostraron una asociación significativa con el riesgo de cáncer en poblaciones caucásicas, hemos utilizado la herramienta en línea SNPexp para evaluar más plausibilidad biológica subyacente a la asociación observada mediante la exploración de la correlación entre los conocidos
XPF
-rs1799801 genotipos y los niveles relativos de expresión de
XPF
transcripciones. Para los 270 individuos cuyo genotipo y de expresión de datos estaban disponibles para el análisis, había 172 TT portadores, 77 portadores de TC y 15 portadores de CC (Figura 5A). los portadores del genotipo variante CC homocigóticos tenían significativamente más alta
XPF Versión taquigráfica niveles de expresión que los de las compañías TT de tipo salvaje y portadores TT + CT (
t de Student
,
P =
0,032 y 0,046, respectivamente; Figura 5A, B). A los 90 sujetos de raza blanca, se observaron 53 portadores de TT, 27 portadores de TC y siete portadores de CC, pero la diferencia en
XPF Versión taquigráfica niveles de expresión entre el genotipo variante CC, TT y TT + CT genotipos no alcanzaron estadística importancia. (
t de Student
,
P = 0,063
y 0,127, respectivamente; Figura 5C, D)
portadores del genotipo variante CC homocigóticos mostró una tendencia creciente significativa de
XPF
ARNm niveles de expresión en las poblaciones generales, en comparación con (a) los de tipo salvaje genotipo TT, y (B) de referencia recesiva TT + CT genotipo (los
t de Student
,
P
= 0,032 y 0,046, respectivamente); pero la diferencia en
XPF Versión taquigráfica niveles de expresión entre el genotipo variante CC y (C) el genotipo TT de tipo salvaje, y (D) + TT genotipos CT no alcanzaron significación estadística (de
t
prueba,
P = 0,063
y 0,127, respectivamente).
Discusión
Los mecanismos de la carcinogénesis subyacentes son multifactoriales, y una sola variante genética es por lo general insuficiente para predecir el riesgo de cáncer, un fenotipo de la enfermedad compleja en la naturaleza [63]. Sin embargo, es probable que la reparación del ADN subóptima puede tener un efecto no específico sobre el riesgo de cáncer que se originó a partir de los daños del ADN y la posterior mutación fijación [64]. En este metanálisis, se resumieron los datos publicados disponibles en las asociaciones entre los comúnmente estudiados
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polimorfismos y el riesgo de cáncer en general. Debido a que las mutaciones de la línea germinal en los genes XP causar algunos síndromes hereditarios raros humanos, como XP, síndrome de Cockayne (CS) y tricotiodistrofia (TTD) siguiendo un modelo genético recesivo [65] - [67], en el que los homocigotos mutantes manifiestan la enfermedad, pero los heterocigotos tienen un fenotipo normal [62]. Por lo tanto, se evaluó la asociación entre
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polimorfismos y el riesgo de cáncer de asumir el modelo genético recesivo XP.
En este meta-análisis de las asociaciones entre los cuatro comúnmente estudiada
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polimorfismos y el riesgo de cáncer en el marco del modelo genético recesivo, no hemos podido encontrar evidencia estadística de las asociaciones de la
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-rs1800067, rs2020955 y rs744154 SNPs con el riesgo de cáncer, ni en los análisis de la estratificación. Una posible explicación es que estas variantes, especialmente de rs1800067 y rs744154, es probable que sean SNPs de baja penetrancia con un efecto muy débil que necesita un tamaño de muestra mucho más grande para detectar [63]. Alternativamente, estos SNPs pueden no tener ningún efecto sobre el riesgo de cáncer, dado este meta-análisis de puesta en común de todos los estudios disponibles se habían incluido una muestra de tamaño relativamente grande. Había dos diferencias obvias entre nuestro análisis y otro reciente meta-análisis de la asociación entre el
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-rs1800067 SNP y el riesgo de cáncer de mama en un Ding [68]. En primer lugar, Ding et al. presentado sólo un
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SNP por su asociación con el riesgo de cáncer de mama, mientras que, nuestro análisis incluyó cuatro
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SNPs por sus asociaciones con el riesgo de varios tipos de cáncer con un tamaño de muestra mucho más grande, que proporcionó una evaluación más precisa de las asociaciones con el riesgo de cáncer, incluyendo cáncer de mama, colorrectal y otros tipos de cáncer. En segundo lugar, en el presente meta-análisis, también se incluyó un estudio más cáncer de mama con 1.145 casos y 1.142 controles de los caucásicos para la asociación con el riesgo
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-rs1800067 [13]. Por otra parte, los sujetos de estudio de 1.018 casos de cáncer de mama y 1.065 controles de la tripulación fueron en su mayoría de los caucásicos [21], lo que lleva a un tamaño de muestra de más de 2.000 caucásicos en nuestro nuevo análisis, que aumentó el peso de los caucásicos y el estudio de la energía, aunque no hemos encontrado evidencia de una asociación entre el
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-rs1800067 SNP y el riesgo general de cánceres, incluyendo cáncer de mama.
en el
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-rs1799801 SNP, una se incluyó total de 5.979 casos de cáncer y 6.633 controles de 10 publicaciones independientes. Al parecer, los estudios de estas poblaciones caucásicas eran bastante homogénea, en comparación con los de
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-rs1800067 SNP. Aunque no se encontró ninguna asociación significativa con el riesgo de cáncer, en los análisis de la estratificación, que se encontró una asociación significativa entre el
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-rs1799801 SNP y el riesgo de cáncer en poblaciones caucásicas, pero no en otros grupos étnicos. Un análisis más detallado de correlación genotipo-fenotipo mostró que los portadores del genotipo homocigoto variante CC habían aumentado significativamente
XPF Versión taquigráfica niveles de expresión en todos los 270 sujetos, pero no en los 90 caucásicos. Esta inconsistencia es probablemente debido a la reducción en el tamaño de la muestra para los sujetos de raza blanca (n = 90), en comparación con el efecto general por los genotipos de todos los 270 sujetos. Otra razón podría ser la heterogeneidad de los estudios incluidos en el análisis de riesgo en general, tales como diferentes pesos de los grupos étnicos incluidos en el análisis global, que pueden haber confundido los resultados. Por ejemplo, para los otros dos grupos étnicos, American especialmente de África, a menos de 500 individuos se incluyeron con un insuficiente poder estadístico (44,4%) para detectar una asociación tal, que puede provocar un sesgo en el análisis combinado de la asociación entre el