Extracto
Antecedentes
El polimorfismo Arg399Gln en el grupo de rayos X complementación cruzada 1 (XRCC1) había sido implicado en la susceptibilidad al cáncer. Los anteriores datos publicados sobre la asociación entre el polimorfismo XRCC1 Arg399Gln y el riesgo de cáncer sigue siendo controvertido.
Metodología /Principales conclusiones
Para obtener una estimación más precisa de la asociación entre el polimorfismo XRCC1 Arg399Gln y el cáncer en general riesgo, se realizó un metanálisis de 297 estudios de casos y controles, en los que se incluyeron un total de 93,941 casos y controles 121,480. En general, se observó un aumento significativo del riesgo de cáncer en cualquier modelo genético (modelo dominante: Odds Ratio [OR] = 1,04, 95% intervalo de confianza [IC] = 1.1 a 1.7; modelo recesivo: OR = 1,08, IC del 95% = 01/03 a 01/13 ; modelo aditivo: OR = 1,09, 95% IC = 1.4 a 1.14) cuando se combinaron todos los estudios elegibles en el meta-análisis. En más estratificada y análisis de sensibilidad, se observaron significativamente elevados riesgos hepatocelular y cáncer de mama en los asiáticos (modelo dominante: OR = 1,39, IC del 95% = 1,06-1,84) y en los indios (modelo dominante: OR = 1,64, IC del 95% = 1,31 -2,04; modelo recesivo: OR = 1,94, IC del 95% = 1,09 a 3,47; modelo aditivo: OR = 2,06, 95% CI = 1,50-2,84), respectivamente
Conclusiones /Importancia
Este meta-análisis sugiere la participación de XRCC1 Arg399Gln es una susceptibilidad genética para el cáncer hepatocelular en los asiáticos y el cáncer de mama en los indios. Por otra parte, nuestro trabajo también señala la importancia de los nuevos estudios de asociación Arg399Gln en algunos tipos de cáncer, como el glioma, el cáncer gástrico y el cáncer oral, en la que al menos algunas de las covariables responsables de la heterogeneidad podría ser controlado, para obtener una más concluyente la comprensión acerca de la función del polimorfismo XRCC1 Arg399Gln en el desarrollo del cáncer
Visto:. Yi L, Xiao Feng-H, Yun-tao L, L Hao, YE S, Song Tao-Q (2013) Asociación entre la XRCC1 Arg399Gln polimorfismo y el riesgo de cáncer: Evidencia de 297 estudios de casos y controles. PLoS ONE 8 (10): e78071. doi: 10.1371 /journal.pone.0078071
Editor: Balraj Mittal, del Instituto Médico Sanjay Gandhi, India
Recibido: 3 Julio, 2013; Aceptado: September 17, 2013; Publicado: 29 de octubre 2013
Derechos de Autor © 2013 Yi et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
sistemas de reparación del ADN juegan un papel crítico en la protección contra las mutaciones y son esenciales para mantener la integridad del genoma. Ciertos polimorfismos genéticos comunes dentro de los genes implicados en respuestas al daño de ADN pueden contribuir al desarrollo del cáncer y de ser asociado con un mayor riesgo de la enfermedad. Debido a la reducción de la capacidad de reparación del ADN puede conducir a la inestabilidad genética y la carcinogénesis, los genes implicados en la reparación del ADN habían sido propuesto como candidato genes de susceptibilidad al cáncer [1]. Hasta ahora, más de un centenar de proteínas implicadas en la reparación del ADN se han encontrado en las células humanas. Estas proteínas fueron implicados en cuatro principales vías de reparación del ADN, incluyendo la reparación por escisión de nucleótidos (NER), la reparación por escisión de base (BER), de doble filamento romper la reparación (DSBR) y reparación de apareamientos erróneos (MMR) [1], [2].
El XRCC (X-Ray complementación cruzada) los genes se descubrieron inicialmente a través de su papel en la respuesta al daño del ADN causado por la radiación ionizante. Ellos son componentes importantes de las diversas vías de reparación del ADN que contribuyen al procesamiento de daños en el ADN y la estabilidad genética [3]. La reparación del ADN XRCC1 enzimas juegan un papel central en la vía BER [4], [5]. XRCC1 se encuentra en ningún cromosoma. 19q13.2-13.3, y su producto génico está implicado en los mecanismos de reparación de la rotura y reparación por escisión de base de un solo capítulo [6]. Aunque hay más de 300 validadas polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en el gen XRCC1 reportado en la base de datos dbSNP (http:. //www.ncbi Nlm.nih.gov/SNP), tres de los cuales son comunes [7] y el plomo a sustituciones de aminoácidos en XRCC1 en el codón 194 (exón 6, la base de C a T, amino ácido Arg a Trp, dbSNP no. rs1799782), codón 280 (exón 9, la base de G a a, amino ácido Arg a His, dbSNP no. rs25489) y codón 399 (exón 10, la base de G a a, amino Arg ácido para Gln, dbSNP no.rs25487), estos cambios de aminoácidos no conservativas pueden alterar la función XRCC1. Este cambio en la bioquímica de proteínas conduce a la suposición de que los alelos variantes pueden disminuir la cinética de reparación, lo que influye en la susceptibilidad a los efectos adversos para la salud, incluido el cáncer.
En la última década, varios estudios epidemiológicos moleculares se han realizado para evaluar la asociación entre el polimorfismo XRCC1 Arg399Gln y diferentes tipos de riesgo de cáncer en poblaciones diversas. Sin embargo, los resultados fueron inconsistentes o incluso contradictorias. En parte debido a la posible pequeño efecto del polimorfismo en el riesgo de cáncer y el tamaño de muestra relativamente pequeño en cada uno de los estudios publicados. Además, algunos meta-análisis recientes analizaron tal asociación solamente para el cáncer solo como el cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de cuello uterino, cáncer de mama, cáncer de próstata, etc. [8] - [12]. Por lo tanto, se realizó un metanálisis integral mediante la inclusión de los artículos más recientes y relevantes para identificar la evidencia estadística de la asociación entre el polimorfismo XRCC1 Arg399Gln y el riesgo de todos los cánceres que han sido investigados. El meta-análisis es una herramienta poderosa para resumir los diferentes estudios. No sólo se puede superar el problema de pequeño tamaño y potencia estadística inadecuada de los estudios genéticos de rasgos complejos, pero también puede proporcionar resultados más fiables que un único estudio de casos y controles.
Materiales y Métodos
identificación y Elegibilidad de los estudios pertinentes
Una búsqueda exhaustiva de la literatura se realizó usando el PubMed, ISI, y base de datos EMBASE de artículos relevantes publicados (la última actualización de la búsqueda fue el 15 de enero de 2013) con las siguientes palabras clave " XRCC1 "," polimorfismo ", y" cáncer "o" carcinoma ". La búsqueda no se limitó a la lengua. Estudios adicionales se identificaron mediante búsquedas manuales en las referencias de artículos originales y artículos de revisión. Se estableció contacto con los respectivos autores, directamente a los datos cruciales no informados en los artículos originales. Además, los estudios se identificaron mediante una búsqueda manual de las listas de referencias de revisiones y estudios recuperados. Se incluyeron todos los estudios de casos y controles y estudios de cohortes que investigaron la asociación entre el polimorfismo XRCC1 Arg399Gln y el riesgo de cáncer con datos de genotipos. Se recuperaron todos los estudios elegibles, y sus bibliografías se revisaron para otras publicaciones pertinentes. Cuando se utilizó la misma muestra en varias publicaciones, sólo la información más completa se incluyó después de un cuidadoso examen
Criterios de inclusión
Los estudios incluidos necesarios que cumple con los siguientes criterios:. (1) solamente se consideraron los estudios de cohortes o de casos y controles, (2) evaluó el polimorfismo XRCC1 Arg399Gln y el riesgo de cáncer, y (3) la distribución de los genotipos de los polimorfismos en los casos y los controles fueron descritos en los detalles y los resultados se expresaron como odds ratio (OR) y sus correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC del 95%). Las principales razones para la exclusión de los estudios fueron los siguientes:. (1) no para la investigación del cáncer, (2) sólo caso de población, y (3) un duplicado de la publicación anterior
Extracción de datos
La información se cuidadosamente extraído de todos los estudios elegibles de forma independiente por dos investigadores de acuerdo con los criterios de inclusión mencionados anteriormente. Los siguientes datos fueron recogidos de cada estudio: nombre del primer autor, año de publicación, país de origen, la etnia, la fuente de los controles, tamaño de la muestra, y el número de casos y controles en los genotipos XRCC1 Arg399Gln siempre que sea posible. Etnia se clasifica como "caucásicos", "africano" (incluyendo los afroamericanos) y "asiático". Se consideraron las muestras de los estudios de la India y Pakistán como de "indio" etnicidad y muestras procedentes de países de Oriente Medio como "Oriente Medio" etnicidad. Cuando un estudio no indica qué grupos étnicos fue incluido o si era imposible participantes separados de acuerdo con fenotipo, la muestra se denomina como "población mixta". Mientras tanto, los estudios que investigan más de un tipo de cáncer se contaron como datos individuales fijados sólo en los análisis de subgrupos según el tipo de cáncer. No hemos definir cualquier número mínimo de pacientes para incluir en este meta-análisis. Los artículos que informaron diferentes grupos étnicos y diferentes países o lugares, que ellos consideran diferentes muestras de estudio para cada categoría antes citada.
Análisis estadístico
odds ratios (OR) de crudo, junto con su correspondiente 95% IC se utilizaron para evaluar la fuerza de asociación entre el polimorfismo XRCC1 Arg399Gln y el riesgo de cáncer. Siguiendo las recomendaciones publicadas para la evaluación de la calidad en los metanálisis de las asociaciones genéticas, hemos examinado: elección de los modelos genéticos (que adoptó tres modelos genéticos, evitando asumir sólo un modelo genético "malo"). Los OR agrupados se realizaron para el modelo dominante (Arg /Glu + Gln /Gln
frente
Arg /Arg); modelo recesivo (Gln /Gln
frente
Arg /Arg Gln + /Arg); modelo aditivo (Gln /Gln
frente
Arg /Arg), respectivamente. La heterogeneidad entre estudios se evaluó mediante el cálculo de
Q-estadística
(La heterogeneidad se consideró estadísticamente significativo si
P Hotel & lt; 0,10) [13], y se cuantifica mediante el
I
2 valor, un valor que describe el porcentaje de variación entre los estudios debido a la heterogeneidad y no al azar, donde
I
2 = 0% indica que no hay heterogeneidad observada, con un 25% considerada como baja , 50% como moderado, y el 75% tan alta [14]. Si los resultados no fueron heterogéneos, los OR agrupados se calcularon mediante el modelo de efectos fijos (se utilizó el
Q
-estadística, lo que representa la magnitud de la heterogeneidad entre los estudios) [15]. De lo contrario, se utilizó un modelo de efectos aleatorios (cuando la heterogeneidad entre los estudios fueron significativas) [16]. Además de la comparación entre todos los sujetos, también se realizaron los análisis de la estratificación por tipo de cáncer (si es un tipo de cáncer contenía menos de tres estudios individuales, se combinan en el grupo de "otros tipos de cáncer"), fuente de control, y el origen étnico. Por otra parte, el grado en que la estimación del riesgo combinado puede verse afectado por los estudios individuales se evaluó mediante la omisión de forma consecutiva todos los estudios de la meta-análisis (dejar uno fuera análisis de sensibilidad). Este enfoque también capturar el efecto del estudio positivo más antigua o primera (primera efecto estudio). Además, también se clasificó en los estudios de acuerdo con el tamaño de la muestra, y luego repitió este metanálisis. Tamaño de la muestra se clasificó de acuerdo a un mínimo de 200 participantes y los que tienen menos de 200 participantes. Los criterios de citar se describieron anteriormente [17]. Por último, también se realizó un análisis de sensibilidad, excluyendo los estudios cuyo alelo frecuencias en los controles exhibido desviación significativa del equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE), dado que la desviación puede indicar sesgo. La desviación de HWE puede reflejar problemas metodológicos, tales como errores de genotipado, estratificación de la población o el sesgo de selección. HWE se calculó mediante el uso de la prueba de bondad de ajuste, y se consideró la desviación cuando
P Hotel & lt; 0,01. parcelas de Begg embudo [18] y las pruebas de regresión lineal de Egger [19] se utilizaron para evaluar el sesgo de publicación. Un meta-análisis de regresión se llevó a cabo para identificar las principales fuentes de variación entre los estudios en los resultados, mediante el registro de las RUP de cada estudio como variables dependientes, y el tipo de cáncer, el origen étnico, tamaño de la muestra, y la fuente de controles que el posibles fuentes de heterogeneidad. Todos los cálculos se realizaron utilizando Stata versión 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX).
Resultados
Los estudios elegibles y bases de datos Meta-análisis
Fig. 1 ilustra gráficamente el diagrama de flujo de prueba. Se identificaron un total de 895 artículos relacionados con polimorfismos XRCC1 con respecto al cáncer. Después de revisar los títulos y resúmenes, 610 artículos fueron excluidos porque eran artículos de revisión, informes de casos de otros polimorfismos XRCC1, o irrelevantes para el presente estudio. Además, de estos artículos publicados, 18 publicaciones (16, 23, 70, 90, 102, 106, 118, 144, 174, 190, 195, 196, 217, 224, 245, 256, 261, 263 en las referencias S1) fueron excluidos debido a sus poblaciones solapada con otra 18 estudios incluidos (15, 17, 18, 45, 63, 101, 125, 131, 145, 149, 150, 156, 191, 200, 199, 203, 226, 242 en las referencias S1). Como se resume en la Tabla S1, se seleccionaron 267 publicaciones con 297 estudios de casos y controles entre los meta-análisis, incluyendo 93,941 casos y controles 121,480. Entre estos estudios, se incluyó un estudio en el modelo recesivo y nueve estudios se incluyeron en el modelo dominante sólo porque proporcionan los genotipos de Arg /Arg Gln + /Arg
frente
Gln /Gln y Arg /Glu + Gln /Gln
frente
Arg /Arg en su conjunto, respectivamente. Además, hubo 20 estudios de cáncer de vejiga, 54 estudios de cáncer de mama, seis estudios de cáncer de cuello uterino, 27 estudios de cáncer colorrectal, 14 estudios de cáncer de esófago, 15 estudios de cáncer gástrico, siete estudios de glioma, nueve estudios de cáncer hepatocelular, 39 cabeza y estudios sobre el cáncer de cuello , 15 estudios de leucemia, estudios de 41 cáncer de pulmón, linfoma cuatro estudios, seis estudios sobre el cáncer de páncreas, estudios de cáncer de próstata 18, 13 estudios de cáncer de piel, y nueve estudios con los "otros tipos de cáncer". Todos los casos fueron confirmados patológicamente.
Síntesis cuantitativa
Las evaluaciones de la asociación del polimorfismo XRCC1 Arg399Gln con el riesgo de cáncer se muestran en la Tabla 1. En general, aumentó significativamente el riesgo de cáncer se observado en cualquier modelo genético (modelo dominante: OR = 1,04, IC del 95% = 1.1 a 1.7,
P
valor de la prueba de heterogeneidad [
P
h] & lt; 0,001,
I
2 = 52,6%; modelo recesivo: OR = 1,08, IC del 95% = 01.03 a 01.13,
P
h & lt; 0,001,
I
2 = 48,8%; modelo aditivo: OR = 1,09, IC del 95% = 01/04 a 01/14,
P
h & lt; 0,001,
I
2 = 49,4 %). Sin embargo, hubo una heterogeneidad significativa entre los estudios. Por lo tanto, a continuación, realizó el análisis de subgrupos según el tipo de cáncer. Hemos encontrado que los individuos con los genotipos variantes menores tenían un mayor riesgo de cáncer de mama (modelo recesivo: OR = 1,09, IC del 95% = 1,00 a 1,18,
P
h & lt; 0,001,
I
2 = 50,6%; modelo aditivo: OR = 1,10; IC del 95% = 1,01-1,20,
P
h & lt; 0,001,
I
2 = 49,1%), el cáncer de cuello de útero (modelo recesivo: OR = 1,37, IC del 95% = 1,03 a 1,81,
P
h = 0,765,
I
2 = 0.0%; modelo aditivo: OR = 1,37, IC del 95% = 1,02 a 1,84,
P
h = 0,134,
I
2 = 43,1%), el cáncer colorrectal (modelo recesivo: OR = 1,18, IC del 95% = 1,00 a 1,39,
P
h = 0,001,
I
2 = 54,2%; modelo aditivo: O = CI 1,18, 95% = 1,00 a 1,42,
P
h & lt; 0,001,
I
2 = 57,4%), y leucemia (modelo dominante: OR = 1,24; IC del 95% = 1,00 a 1,53,
P
h & lt; 0,001,
I
2 = 66,8%), como se muestra en la Tabla 1. redujo significativamente el riesgo de cáncer de vejiga se que se encuentran asociados con los genotipos variantes menores en modelo recesivo (OR = 0,87, IC del 95% = 0,78-0,97,
P
h = 0,430,
I
2 = 2,1%). Para los estudios de cáncer de mama, también se realizó el análisis de subgrupos según el estado menopáusico, no se observó una asociación significativa en las mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas (datos no mostrados). También se realizó el análisis de subgrupos según los hábitos de fumador para los estudios de cáncer de pulmón, no se encontró asociación significativa entre los fumadores y los no fumadores (datos no mostrados).
Etnicidad y el riesgo de cáncer atribuido a la XRCC1 Arg399Gln el polimorfismo
además, examinó la asociación del polimorfismo y el riesgo de cáncer XRCC1 Arg399Gln según el tipo de cáncer y la etnia (Tabla 2), ya que hubo una heterogeneidad significativa entre los estudios. Para las muestras de los caucásicos, no se observó una asociación significativa en cualquier modelo genético. Para las muestras de los asiáticos, se encontró que los individuos con los genotipos variantes menores tenían un mayor riesgo de cáncer de mama (modelo recesivo: OR = 1,20, IC del 95% = 1,04 a 1,39,
P
h = 0.339,
I
2 = 11,5%; modelo aditivo: OR = 1,18, IC del 95% = 1,02-1,37,
P
h = 0,269,
I
2 = 19,5%), cáncer hepatocelular (modelo dominante: OR = 1,39, IC del 95% = 1,06-1,84,
P
h = 0,040,
2 = 60,0%), y el cáncer de próstata (modelo recesivo: OR = 1,43, IC del 95% = 1,02 a 2,00,
P
h = 0,383,
I
2 = 1,9%; modelo aditivo: OR = 1,55, IC del 95% = 1,02 a 2,33,
P
h = 0,388,
I
2 = 0,8 %). Para las muestras de africanos, asociación significativa se observó sólo entre el cáncer de mama (modelo dominante: OR = 1,28, IC del 95% = 1,07 a 1,54,
P
h = 0,348,
2 = 9,1%; modelo aditivo: OR = 1,81, IC del 95% = 1.8 a 3.2,
P
h = 0,988,
I
2 = 0,0%). Para las muestras de los indios, asociación significativa se observó también entre el cáncer de mama (modelo dominante: OR = 1,39, IC del 95% = 1,06-1,84,
P
h = 0,040,
2 = 60,0%; modelo recesivo: OR = 1,43, IC del 95% = 1,02 a 2,00,
P
h = 0,383,
I
2 = 1,9%; modelo aditivo: OR = 1,55, IC del 95% = 1,02 a 2,33,
P
h = 0,388,
I
2 = 0,8%) y el cáncer de próstata (modelo dominante: OR = 1,26, IC del 95% = 1,00 a 1,58,
P
h = 0,207,
I
2 = 36,5%)
fuente de los controles y el riesgo de cáncer atribuido a la XRCC1 Arg399Gln polimorfismo
también examinaron la asociación del polimorfismo y el riesgo de cáncer XRCC1 Arg399Gln según el tipo de cáncer y la fuente de los controles (Tabla 3). Para los estudios basados en la población, el polimorfismo XRCC1 Arg399Gln se asocia con el cáncer de mama y el riesgo de cáncer de vejiga. Para los estudios basados en el hospital, se observó una asociación significativa entre el cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer colorrectal, la leucemia y el cáncer de próstata.
anatómico del sitio, el tipo histológico, y la Asociación de la XRCC1 Arg399Gln polimorfismo con el riesgo de cáncer
a continuación realizó un análisis de subgrupos según la localización del tumor y el tipo histológico o localización anatómica (Tabla 4). En general, no hubo asociación entre el polimorfismo XRCC1 Arg399Gln y el riesgo de cáncer nasofaríngeo, cáncer oral, cáncer de laringe, cáncer de tiroides, y otros sitios de cáncer de cabeza y cuello. Para los cánceres de pulmón y gástrico, no se observó una asociación significativa entre el adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de células escamosas de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas y el cáncer gástrico cardias.
prueba de heterogeneidad y sensibilidad
Hubo una heterogeneidad significativa entre estos estudios para la comparación modelo dominante (
P
h & lt; 0,001), la comparación modelo recesivo (
P
h & lt; 0,001), y el aditivo modelo comparación (
P
h & lt; 0,001). A continuación, se evaluó la fuente de heterogeneidad por el origen étnico, el tipo de cáncer, fuente de controles y tamaño de la muestra. Los resultados del meta-regresión indicaron que la fuente de los controles (modelo dominante: P = 0,241; modelo recesivo:
P = 0,626
; modelo aditivo:
P = 0,504
), el origen étnico (modelo dominante : P = 0,739; modelo recesivo:
P = 0,305
; modelo aditivo:
P = 0,334
), el tipo de cáncer (modelo dominante:
P = 0,526
; modelo recesivo :
P = 0,507
; modelo aditivo:
P = 0,848
), y el tamaño de la muestra (modelo dominante:
P = 0,366
; modelo recesivo:
P
= 0,944; modelo aditivo:
P = 0,665
) no contribuyó a la heterogeneidad significativa entre los meta-análisis. El examen de las frecuencias de genotipo en los controles, se detectó desviación significativa de HWE en los ocho estudios (7, 24, 69, 86, 93, 100, 169, 172 en las referencias S1). Cuando se excluyeron estos estudios, el resultado de XRCC1 Arg399Gln se cambió entre el cáncer de próstata (modelo recesivo: OR = 1,18, IC del 95% = 1,04 a 1,35,
P
h = 0,209,
I
2 = 21,5%), como se muestra en la Tabla 5. Además, cuando se realizó este meta-análisis con exclusión de estudios con tamaños de muestra pequeños, los resultados de XRCC1 Arg399Gln se cambiaron entre el cáncer colorrectal (modelo recesivo: sI = 1,18; IC del 95% = 0,98 a 1,42,
P
h & lt; modelo aditivo; 0,001,
I
2 = 62,9%: IC O = 1,17, 95% = 0,97 a 1,43,
P
h & lt; 0,001,
I
2 = 63,7%), cáncer hepatocelular (modelo dominante: OR = 1,35, IC del 95% = 1,05 -1.75,
P
h = 0,035,
I
2 = 58,4%; modelo aditivo: OR = 1,39, IC del 95% = 1,03-1,86,
P
h = 0,954,
I
2 = 0,0%), y leucemia (modelo dominante: OR = 1,18, 95% CI = 0,97-1,42,
P
h = 0,012,
I
2 = 55,8%), como se muestra en la Tabla 6. Además, después de que el estudio de Kelsey et al. (230 en las referencias S1) fue excluido, los resultados fueron cambiados entre el cáncer de vejiga (modelo recesivo: OR = 0,90; IC del 95% = 0,80 a 1,01,
P
h = 0,605,
I
2 = 0,0%). Después del estudio de Roszak et al. (22 en las referencias S1) fue excluido, los resultados también fueron cambiados entre el cáncer de cuello de útero (modelo recesivo: OR = 1,21, IC del 95% = 0,86 a 1,70,
P
h = 0,942,
me
2 = 0,0%; modelo aditivo: OR = 1,11, 95% CI = 0,78-1,58,
P
h = 0,517,
I
2 = 0,0%). Para las muestras de los asiáticos, cuando se excluyó un estudio, los resultados se cambiaron entre los cánceres de vejiga, de mama y de próstata. Para las muestras de africanos, cuando se excluyó un estudio, los resultados fueron también cambiaron entre el cáncer de mama. Para las muestras de los indios, cuando se excluyó un estudio, los resultados fueron también cambiaron entre el cáncer de próstata. Para los estudios basados en el hospital, cuando se excluyó un estudio, los resultados fueron cambiados entre el cáncer de vejiga, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, y la leucemia. Para los estudios basados en la población, cuando se excluyó un estudio, los resultados fueron también cambiaron entre el cáncer de vejiga.
Publicación Bias
Se realizó el gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger para evaluar el sesgo de publicación de las literaturas. gráficos de embudo de Begg y la prueba de Egger sugiere que podría haber un sesgo de publicación en el modelo recesivo (
P = 0,032
) y el modelo aditivo (
P = 0,015
) en el cáncer en general. A continuación, se examinó si había pruebas de sesgo de publicación para los estudios en cada grupo de tipos de cáncer (Tabla 1). No hubo asimetrías en los gráficos en embudo (datos no mostrados) y sin significación estadística para las pruebas de Egger para la mayoría de los tipos de cáncer, con la excepción del cáncer de mama (modelo recesivo:
P = 0,008
; modelo aditivo:
P
= 0,005). Sus respectivos gráficos de embudo indicaron que la asimetría se debió principalmente a unos pocos estudios con tamaños de muestra más pequeños y grandes tamaños del efecto, un hecho más evidente en el grupo de cáncer de mama. Ajuste del posible sesgo de publicación mediante el método no paramétrico Tweedie Duval y "recortar y llenar" para el cáncer de mama, los resultados no han cambiado entre Arg399Gln polimorfismo con el riesgo de cáncer de mama. Figura 2 aparece la Duval y Tweedie no paramétrico "recortar y llenar" métodos gráfico en embudo en el modelo recesivo y aditivo modelo.
Discusión
El cáncer es el resultado de una serie de alternancias de ADN en única célula o un clon de dicha célula, que conducen a la pérdida de la función normal, el crecimiento celular aberrante o no controlada y, a menudo metástasis. BER es iniciado por el reconocimiento y la escisión de base dañada por la ADN glicosilasa específica. grupos complementario cruzado de reparación de rayos X 1 (proteína es una proteína de andamiaje directamente asociada a beta polimerasa, ADN ligasa III, y poli (ADP-ribosa) polimerasa en un complejo para facilitar la reparación por escisión de base (BER) y un solo capítulo romper reparación de procesos (SSBR) [6], [20], [21]. Un reciente informe proporcionado datos que muestran que el factor E2F1 transcripción regula XRCC1 y promueve la reparación del ADN [22]. Una mutación XRCC1 eliminación en ratones homocigotos nula es letal embrionaria [ ,,,0],23]. XRCC1 tiene dos dominios BRCA1 carboxilo-terminales (BRCT) (BRCT1 y BRCT2), ubicados en el centro y en el extremo C-terminal, respectivamente. BRCT2 es responsable de la unión y la estabilización de la ADN ligasa III y es necesario para hebras simples y las lagunas de reparación (SSBR), específicamente durante las fases G0 /G1 del ciclo celular [24]. el centro del dominio BRCT1 se une y regula a la baja la descansos y las lagunas de reconocimiento PARP1 proteína de cadena simple y es necesario para SSBR eficiente durante tanto fases G1 y S /G2 del ciclo celular. El Arg399Gln polimorfismo se encuentra cerca de la frontera C-terminal de BRCT1. La mutación en este ámbito va a cambiar la estructura de XRCC1 y puede ser interrumpir la combinación de BRCT1 y PARP1. Muchos estudios han informado de la asociación del polimorfismo XRCC1 Arg399Gln con el riesgo de cáncer, sin embargo, los resultados seguían siendo controvertido, aunque algunos estudios originales pensado que Arg399Gln polimorfismo se asoció con el riesgo de cáncer, otros tenían opiniones diferentes. Con el fin de resolver este conflicto, se realizó el metanálisis de 297 estudios elegibles incluyendo 93,941 casos y 121,480 controles para derivar una estimación más precisa de la asociación entre el polimorfismo XRCC1 Arg399Gln y el riesgo de diferentes tipos de cáncer.
en general, nuestros resultados muestran que XRCC1 Arg399Gln polimorfismo se asocia con un mayor riesgo de cáncer cuando todos los estudios elegibles se combinaron en el metanálisis. En más estratificada y análisis de sensibilidad, se observó una elevación significativa hepatocelular y el riesgo de cáncer de mama en los asiáticos (modelo dominante: OR = 1,39, IC del 95% = 1,06-1,84) y en los indios (modelo dominante: OR = 1,64, IC del 95% = 1,31 -2,04; modelo recesivo: OR = 1,94, IC del 95% = 1,09 a 3,47; modelo aditivo: OR = 2,06, 95% CI = 1,50-2,84), respectivamente. Debe tenerse en cuenta que la incompatibilidad aparente de estos resultados puede ser la base diferencias en el origen étnico, estilo de vida y prevalencia de la enfermedad, así como las posibles limitaciones debido al tamaño relativamente pequeño de la muestra. El conocimiento actual de la carcinogénesis indica un proceso multifactorial y de múltiples etapas que implica varias alteraciones genéticas y varias vías biológicas. Por lo tanto, es poco probable que los factores de riesgo de cáncer funcionan de forma aislada unos de otros. Y los mismos polimorfismos pueden jugar diferentes papeles en la susceptibilidad al cáncer, porque el cáncer es una enfermedad genética multi-complicado, y diferentes orígenes genéticos pueden contribuir a la discrepancia. Y aún más importante, la baja penetrancia efectos genéticos de polimorfismo de un solo pueden depender en gran medida de la interacción con otros polimorfismos y /o una exposición ambiental en particular. Se ha observado una amplia variación de las frecuencias de los alelos Gln de recursos de control en los asiáticos (0,27), indios (0,35), los caucásicos (0,35) y los africanos (0,17), y esto diferente frecuencia del alelo podría explicar la asociación entre el polimorfismo XRCC1 Arg399Gln y susceptibilidad al cáncer entre las diferentes etnias.
en base a las propiedades bioquímicas descritas para el polimorfismo XRCC1, esperaríamos que el alelo Gln se asocia con una mayor susceptibilidad para todos los tipos de cáncer. Sin embargo, nuestros resultados mostraron que no se observó tal asociación acaba de mama y cáncer hepatocelular, lo que sugiere que otros factores pueden modular la funcionalidad polimorfismo XRCC1. Sin embargo, el mecanismo exacto de asociación entre diferentes sitios del tumor y el polimorfismo XRCC1 Arg399Gln no estaba claro, el mecanismo de carcinogénesis puede variar por diferentes sitios del tumor y las variantes genéticas XRCC1 puede ejercer diferentes efectos en diferentes tipos de cáncer. Varios meta-análisis previos evaluaron la asociación de XRCC1 Arg399Gln polimorfismo con el riesgo de cáncer de mama, de pulmón y cáncer hepatocelular, y así sucesivamente. Huang et al. [25] sugiere que el polimorfismo Arg399Gln se asociaron con un mayor riesgo de cáncer de mama entre los asiáticos y africanos y al mismo tiempo aumentó sólo ligeramente el riesgo de cáncer de mama en los caucásicos. Saadat et al. [26] sugiere que Arg399Gln polimorfismo se asoció con un mayor riesgo de cáncer de mama en los asiáticos. Li et al. [27] sugiere que
XRCC1
Arg399Gln polimorfismo puede modificar el riesgo de cáncer de mama en los caucásicos y los asiáticos. Wu et al. [11] llegó a la conclusión de que
XRCC1
Arg399Gln es un factor de riesgo para el cáncer de mama desarrollo, sobre todo entre los asiáticos y africanos. Kiyohara et al. [28] sugiere que la
XRCC1
polimorfismo Arg399Gln se asoció con un mayor riesgo de cáncer de pulmón entre los asiáticos, pero no entre los caucásicos. Wang et al. [29] encontró un efecto protector de la XRCC1 399 Gln /Gln y Arg /Gln o Gln /Gln polimorfismos de cáncer de pulmón sobre la base de control de la población (OR = 0,73, IC del 95%: desde 0,58 hasta 0,92; OR = 0,86, 95 CI%: 0,77 a 0,97, respectivamente). Dai et al. [9] encontró que
XRCC1
Arg399Gln polimorfismo puede ser asociación con el riesgo de cáncer de pulmón. Liu et al. [30], Zhang et al. [31], y Xie et al. [32] sugiere que el polimorfismo XRCC1 Arg399Gln no se asoció con el riesgo de cáncer hepatocelular. Li et al. [33] indicó que los polimorfismos Arg399Gln de XRCC1 pueden ser una susceptibilidad genética para el CHC en los asiáticos del este. Duan et al. [34] indicó que el polimorfismo del gen XRCC1 Arg399Gln se asocia con un mayor riesgo de carcinoma hepatocelular en las poblaciones chinos Han. Nuestra meta-análisis debe ser más rigurosa y completa. En primer lugar, más hasta la fecha los estudios fueron reclutados para proporcionar resultados estadísticamente significativos. En segundo lugar, la asociación de Arg399Gln, con el riesgo de cáncer había sido explorado en detalle. Presente meta-análisis sugiere la participación de XRCC1 Arg399Gln es una susceptibilidad genética para el cáncer hepatocelular en los asiáticos, el cáncer de mama en los indios, y no está asociada con el riesgo de cáncer de pulmón.
En el presente meta-análisis, altamente entre- se observó heterogeneidad en los estudios de los controles basados en el hospital para algunos tipos de cáncer, como el glioma. La razón puede ser que los estudios basados en el hospital tienen algunos sesgos debido a que tales controles pueden contener ciertas enfermedades benignas que son propensos a desarrollar tumores malignos y pueden no ser muy representativa de la población general. Por lo tanto, el uso de un sujetos de control sin cáncer adecuadas y representativas es muy importante en la reducción de los sesgos en tales estudios de asociación genotipo. Las posibles fuentes de heterogeneidad, como la fuente de los controles, el tipo de cáncer y el origen étnico no demostraron la evidencia de cualquier variación significativa por el meta-regresión. Es posible que otras limitaciones de los estudios reclutados pueden contribuir en parte a la heterogeneidad observada. Y esto indica que puede no ser apropiado utilizar una estimación global de la relación entre XRCC1 Arg399Gln polimorfismo y el riesgo de cáncer.
El meta-análisis actual tiene algo de fuerza en comparación con los estudios individuales y meta-análisis previos.